За последние десятилетия произошли значительные изменения в показателях заболеваемости аденокарциномой и плоскоклеточным раком пищевода. Теперь в странах Западной Европы и США в большинстве случаев при раке пищевода выявляется именно аденокарцинома. В США за последние 30 лет частота встречаемости аденокарциномы пищевода увеличилась почти на 300% (рис. 1) [1, 2].

В России такая тенденция (увеличение заболеваемости аденокарциномой и уменьшение заболеваемости плоскоклеточным раком) прослеживается не столь отчетливо: в 7-20% случаев диагностированного рака пищевода имеются гистологические признаки аденокарциномы. Однако оценить достоверность и точность таких данных сложно: заболевание выявляется на поздних стадиях распространенного рака, когда невозможно определить, где образовалась опухоль - в дистальном отделе пищевода (ДОП) или в проксимальном отделе желудка. Среди всей онкологической патологии органов пищеварительной системы рак пищевода и рак желудка имеют наибольшие показатели смертности. Прогноз после постановки диагноза аденокарциномы неблагоприятный: 5-летняя выживаемость не превышает 10-20%, а совершенствование методик лечения вносит не столь значительный вклад в улучшение этих показателей [4, 5].

В последнее время значительно расширились наше понимание причин возникновения аденокарциномы пищевода, путей распространения и прогрессирования процесса и возможности раннего выявления опухоли. Это позволяет с оптимизмом рассматривать вопросы организации скрининга, выявления и своевременного лечения предопухолевой патологии. По мнению авторитетных экспертов, аденокарцинома пищеварительного тракта (ПВТ) наиболее часто развивается в патологически измененной слизистой оболочке. Хронический воспалительный процесс рассматривается как одно из важных звеньев в цепи процессов, приводящих к аденокарциноме пищевода [6, 7]. Определены и основные заболевания, на фоне которых рак развивается достоверно чаще. Для аденокарциномы пищевода фоновым заболеванием в большинстве случаев является пищевод Баррета (ПБ).

По мнению М.И. Давыдова, начиная с первого описания, сделанного в 1950 г. английским хирургом N. Barrett, заболевание, известное в гастроэнтерологии и онкологии как ПБ, остается наиболее противоречивой и малоизученной патологией ПВТ [8].

N. Barrett был убежден, что заболевание, описание которого он публикует, является сочетанием грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ПОД) с транслокацией проксимального отдела желудка в средостение в виде трубки («тубулированный желудок») с укорочением и изъязвлением дистальной трети пищевода [9]. Лишь через 3 года P. Allison и А. Johnstone показали, что то, что N. Barrett описывал как «тубулированный желудок», было пищеводом с цилиндроклеточной метаплазией эпителия и образованием пептических язв («язвы Баррета» - «Barrett ulcers»)[10]. С того времени на протяжении многих десятилетий патологический процесс, характеризующийся цилиндроклеточной метаплазией слизистой оболочки пищевода и нередко сопровождающийся изъязвлением или стриктурой, назывался ПБ. Однако наиболее значимым признаком «истинного» ПБ считалось выявление при морфологическом исследовании бокаловидных клеток, содержащих кислый муцин и окрашивающихся красителем алциановым синим (Alcian blue) при pH 2,5. Такая эволюция в понимании этой патологии определялась, с одной стороны, совершенствованием методов диагностики, а с другой - отсутствием четких критериев эффективного определения этой патологии и надежных методик выявления кишечной метаплазии, дисплазии и раннего рака. В результате многочисленных исследований, проведенных в течение последних 20 лет, произошла трансформация некоторых критериев ПБ. Было показано, что наличие очагов специализированного кишечного эпителия с бокаловидными клетками в сегменте цилиндроклеточной метаплазии повышает риск развития аденокарциномы ДОП, а именно это обстоятельство и определяет предраковый потенциал ПБ. Исходя из этого кишечная метаплазия стала важным критерием диагностики, проводимой у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) [9]. Длительное время общепринятым в клинической практике было следующее определение ПБ: патологическое состояние, при котором часть плоского эпителия слизистой оболочки ДОП замещена метапластическим цилиндрическим эпителием. Сегмент цилиндрической метаплазии должен определяться при эндоскопическом исследовании, находиться выше зоны пищеводно-желудочного перехода или соединения (Z-линии) и подтверждаться морфологически путем обнаружения специализированной кишечной метаплазии (рис. 2) [11].

Из этого определения следует, что два исследования - эндоскопическое и морфологическое - лежат в основе правильной диагностики этого патологического состояния. От врача-эндоскописта, его знаний, методических навыков, правильности интерпретации выявленных изменений слизистой оболочки, опыта и, наконец, технического оснащения зависит своевременная и отвечающая современным критериям диагностика ПБ, диспластических изменений слизистой оболочки и ранних форм аденокарциномы пищевода.

ПБ является одним из наиболее серьезных осложнений ГЭРБ - хронического рецидивирующего заболевания, обусловленного спонтанным, регулярно повторяющимся ретроградным поступлением в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого, приводящего к повреждению ДОП и/или появлению характерных симптомов (изжоги, ретростернальных болей, дисфагии). Как самостоятельная нозологическая единица ГЭРБ официально получила признание в материалах по диагностике и лечению этого заболевания, принятых в октябре 1997 г. на междисциплинарном конгрессе гастроэнтерологов и эндоскопистов в г. Генвале (Бельгия) [13]. Исследования, проведенные в мире и охватывающие большие группы населения, показывают, что симптомы рефлюксной болезни испытывает более 1/3 населения, а ежедневную изжогу - 7-10%. Осложнения рефлюксной болезни и изжога (основной симптом ГЭРБ) чаще наблюдаются у представителей белой (12,3 и 34,6% соответственно) и черной (2,8 и 46,1% соответственно) расы по сравнению с жителями Восточной Азии (до 2,6%) [14]. Оценить распространенность цилиндроклеточной метаплазии в ДОП достаточно сложно, так как более 80% пациентов остаются недиагностированными, что отражают данные американского исследования материала аутопсий [15]. В исследовании, проведенном в США этой же группой специалистов (A. Cameron и соавт.), установлено 28-кратное увеличение числа клинически диагностированных случаев метапластических изменений в ДОП за 1965-1995 гг. Данные эндоскопического обследования верхних отделов ПВТ у пациентов, поступивших в клиники с симптомами диспепсии или по поводу проведения колоноскопии, свидетельствуют о различиях в преобладании цилиндроклеточной метаплазии пищевода в зависимости от этнических и географических факторов (таблица).

Распространенность ГЭРБ в России среди взрослого населения составляет около 40%, и у 45-80% из них обнаруживается эзофагит. В 10-35% случаев это тяжелый эзофагит с множественными эрозивными поражениями слизистой оболочки ДОП. ПБ разной степени протяженности диагностируется в среднем у 8-15% пациентов с эзофагитом. Аденокарцинома пищевода развивается у 0,5% пациентов с ПБ в год при низкой степени дисплазии, у 6% в год - при дисплазии эпителия высокой степени [22]. К факторам риска развития ПБ относятся средний и пожилой возраст, мужской пол: у большинства пациентов эта патология была диагностирована в 50-60 лет и у мужчин - в 3-4 раза чаще, чем у женщин.

Одной из основных причин развития ГЭРБ и ПБ является гастроэзофагеальный рефлюкс - заброс (попадание) желудочного содержимого, и в первую очередь соляной кислоты, в пищевод. При развитии такого рефлюкса рН в ДОП значительно смещается в сторону низких значений за счет попадания кислого содержимого желудка. Продолжительный контакт слизистой оболочки пищевода с кислым рефлюксатом, кроме того содержащим пепсин, способствует развитию ее воспаления. Желчные кислоты и ферменты, которые также могут входить в состав рефлюксата, при нарушении моторики верхних отделов ПВТ способны оказывать сильное повреждающее воздействие на слизистую оболочку пищевода. Эзофагит в ряде случаев сопровождается структурной перестройкой эпителия слизистой оболочки пищевода с формированием желудочной или кишечной метаплазии, которая и является фоном для развития аденокарциномы. Анализ результатов многочисленных исследований показывает, что риск развития рака в сегменте цилиндроклеточной метаплазии связан прежде всего с наличием кишечной метаплазии (неполной кишечной метаплазии, тип II и III) [23, 24].

В пищеводе метапластические изменения начинаются с появления сначала цилиндрического эпителия желудочного типа, а затем - эпителия толстокишечного типа. Экспозиция кислоты в пищеводе увеличивает, с одной стороны, активность протеинкиназ, инициирующих митогенную активность клеток и, соответственно, их пролиферацию, и с другой - угнетает апоптоз в пораженных участках слизистой оболочки. В 50-80% случаев дисплазия на фоне ПБ и аденокарциномы пищевода характеризуется мутациями генов, участвующих в регуляции клеточного цикла, репарации ДНК и апоптозе [21]. Результаты исследований в этой области свидетельствуют о важной роли генов (белков) Р53 и Р63, участвующих в развитии клеток плоского эпителия. В пищеводе экспрессия белка Р63 определяется только в клетках плоского эпителия и отсутствует в цилиндроклеточной метаплазии. При отсутствии Р63 стволовые клетки слизистой оболочки не могут начать дифференцировку по пути клеток плоского эпителия, в результате такого нарушения образуются клетки цилиндрического эпителия [25, 26]. Основой для происхождения клеток эпителия кишечного типа могут служить как многослойный плоский эпителий и кубический эпителий протоков желез подслизистого слоя пищевода [27], так и эпителий кардиального типа в ДОП, подверженные воздействию рефлюксата [28]. Среди факторов, влияющих на процессы канцерогенеза

в области пищеводно-желудочного соединения (ПЖС), необходимо учитывать также курение, алкоголь, повышенную массу тела и рефлюкс желчи.

Результаты динамических наблюдений за пациентами с ПБ свидетельствуют о том, что развитие аденокарциномы происходит через многоступенчатый патологический процесс, который характеризуется нарастанием степени дисплазии - патологии, предшествующей аденокарциноме. Важным промотором этого процесса является оксид нитрита, который может накапливаться в патологически измененных тканях ДОП и вызывать генетические изменения, которые происходят параллельно переходу метаплазии в дисплазию и затем в аденокарциному [29].

Эндоскопическое исследование является ключевым при постановке диагноза ПБ. В то время как остальные методы (рентгенография, сцинтиграфия) предоставляют данные лишь для того, чтобы предположить этот диагноз, эндоскопический метод позволяет с высокой степенью вероятности установить его. При эндоскопическом исследовании определяются протяженность изменения слизистой оболочки, отношение зоны изменений слизистой оболочки по протяжению к ПЖС, а также проксимальная граница по отношению к резцам. При этом распространение зоны метаплазии хорошо визуализируется в виде очагов гиперемии («языки пламени») на фоне «жемчужно-белого» эпителия пищевода. Одной из важных задач эндоскопического исследования является получение биопсийного материала. Цель морфологического исследования заключается в подтверждении наличия метаплазии слизистой оболочки пищевода, а также в выявлении участков дисплазии и фокусов аденокарциномы.

C позиции эндоскопии точная диагностика ПБ связана с несколькими проблемами. Одна из них заключается в определении ключевых ориентиров - зоны ПЖС, Z-линии и границ сегмента цилиндроклеточной метаплазии. Другая проблема - это точность выполнения биопсии при очаговом распределении участков кишечной метаплазии и дисплазии в сегменте цилиндроклеточной метаплазии пищевода и трудности эндоскопической диагностики этих очагов [30].

Зона ПЖС - это область соединения мышечных слоев пищевода и кардиального отдела желудка. Она соответствует границе между трубчатой структурой пищевода и проксимальной частью желудка с продольными складками. Эта анатомическая граница определяется в области проксимального края продольных складок слизистой оболочки желудка (рис. 3).

В слизистом слое пищевода они проходят в проксимальном направлении около 2 см параллельно друг другу в виде «частокола» и затем вновь погружаются в подслизистый слой, образуя более крупные вены. Японское общество изучения болезней пищевода рекомендует определять ПЖС именно по дистальному краю этих продольных сосудов [31] (рис. 4).

Зубчатая линия, или Z-линия, - граница между многослойным плоским эпителием пищевода бледно-розового цвета и более ярким и темным цилиндрическим эпителием желудка (рис. 4). Буква «Z» обозначает zero (ноль) - нулевую отметку зоны, где заканчивается плоский эпителий пищевода [32].

В норме эта неровная линия совпадает с анатомической границей пищевода и желудка. При наличии цилиндроклеточной метаплазии в ДОП Z-линия не совпадает с зоной ПЖС.

В том случае, когда Z-линия находится выше анатомической границы пищевода и желудка (ПЖС), определяется сегмент цилиндроклеточной метаплазии, расположенный между этими двумя ориентирами. Современная диагностика границ и протяженности сегмента цилиндроклеточной метаплазии ДОП основывается на Пражских критериях (The Barrett’s Prague C&M Criteria), разработанных Международной рабочей группой экспертов по классификации эзофагитов (The International Working Group for the Classification of Oesophagitis) на 12-й Европейской гастроэнтерологической неделе (Прага, 2004 г.). Эти критерии предполагают определение проксимальной границы циркулярного сегмента метаплазии, а также максимальной протяженности и самой верхней границы наиболее длинного «языка» метаплазии, идущего от циркулярного сегмента до его верхнего края (значение «М»). Измерение протяженности циркулярного сегмента цилиндроклеточной метаплазии происходит от края желудочных складок (ПЖС) до его проксимального уровня (значение «C»; рис. 5).

Наличие у пациента аксиальной пищеводно-желудочной грыжи ПОД существенно изменяет положение ключевых ориентиров диагностики ПБ. Именно поэтому диагностика данного патологического состояния также является важным элементом эндоскопического исследования и предполагает определение сужения, соответствующего ПОД, расположенному дистальнее зоны ПЖС [34].

При гистологическом исследовании в зоне ПБ определяются три типа железистого эпителия: эпителий фундального отдела желудка (покровно-ямочный), кардиального отдела (или переходного типа) и специализированный (особый) кишечный эпителий с бокаловидными клетками. Диагноз ПБ предполагает морфологическое подтверждение наличия специализированного, перестроенного по кишечному типу эпителия в дистальном сегменте пищевода. Если при гистологическом исследовании выявляются только клетки фундального или кардиального типа, следует говорить не о ПБ, а лишь о цилиндроклеточной метаплазии пищевода, не связанной с высоким риском возникновения аденокарциномы пищевода. Эндоскопическое исследование метаплазированного сегмента ДОП с выполнением так называемых слепых биопсий в четырех точках по окружности пищевода и на протяжении каждого сантиметра по длине сегмента являлось «золотым стандартом» диагностики ПБ. Однако показано, что точность такой диагностики очагов кишечной метаплазии составляет 48,2% [35].

Возможно ли повысить эффективность диагностики и динамического наблюдения за пациентами с ПБ с целью своевременного обнаружения не только специализированного кишечного эпителия, но и диспластических изменений эпителия, а также раннего рака?

В настоящее время актуальной является разработка новых и определение эффективности существующих методик окрашивания слизистой оболочки ДОП, позволяющих эффективно диагностировать метапластические, диспластические изменения, а также ранние формы рака. Кроме того, существует ряд новых оптических эндоскопических методик, позволяющих отказаться от выполнения «слепых» биопсий. Среди таких методик наиболее эффективными являются хромоэндоскопия, увеличительная и узкоспектральная эндоскопия.

Методика окрашивания с метиленовым синим, основанная на поглощении красителя метаплазированным кишечным эпителием, эффективна при диагностике очагов кишечной метаплазии в сегменте цилиндроклеточной метаплазии ДОП. Именно эта методика позволяет объективно оценить локализацию, размеры и распространенность очагов кишечной метаплазии (рис. 6, а).

Увеличительная эндоскопия позволяет детально исследовать микроархитектонику слизистой оболочки сегмента цилиндроклеточной метаплазии пищевода с помощью оптического 115-кратного увеличения ее поверхности, определить типы рисунка, соответствующего метапластическим и диспластическим изменениям эпителия. Эта методика в сочетании с хромоскопией 0,5% метиленовым синим показала высокую специфичность и чувствительность не только в диагностике очагов кишечной метаплазии, но и диспластических изменений эпителия у пациентов с ПБ, и позволила определить типы микроструктуры поверхности слизистой оболочки (рис. 7),

Узкоспектральная эндоскопия является одной из наиболее современных эндоскопических методик, зарегистрированных Министерством здравоохранения РФ и разрешенных к применению в России. Эндоскопическое исследование с функцией узкоспектрального изображения (narrow band imaging) основано на использовании специальных узкоспектральных оптических фильтров, изменяющих спектр светового потока. Глубина проникновения светового потока зависит от длины волны: световые волны более длинного спектра (например, красный) глубже проникают в ткани, в то время как видимый синий спектр (более короткие волны) способен проникать только в поверхностные слои тканей, что позволяет более детально исследовать их микроструктуру. Таким образом, использование специальных узкоспектральных фильтров в этой системе, пропускающих световые потоки с длиной волны 415 и 445 нм и задерживающих световые волны, глубже проникающие в ткани, позволяет улучшить визуализацию поверхности слизистой оболочки. Кроме того, световые волны узкого спектра хорошо поглощаются гемоглобином тканей, что позволяет исследовать микрососудистый рисунок капилляров слизистой оболочки и подслизистого слоя пищевода. С помощью этой методики можно не только повысить эффективность определения ключевых ориентиров диагностики ПБ (продольных сосудов), но и выявить мельчайшие нарушения архитектоники эпителия, характерные для метапластических и диспластических изменений, а также начальных форм рака (рис. 8).

Риск развития аденокарциномы на фоне ПБ является значимым у пациентов с дисплазией эпителия высокой степени в зоне сегмента цилиндроклеточной метаплазии (рис. 9).

Однако появлению аденокарциномы предшествует постепенное прогрессивное развитие диспластических изменений с потерей клетками признаков дифференцировки. Прогрессирование от легкой (низкой степени) к тяжелой (высокой степени) дисплазии в среднем может протекать в течение

29 мес, тогда как последующее развитие аденокарциномы занимает в 2 раза меньше времени - 14 мес [7]. Широкое распространение ГЭРБ и определение каскада предраковых событий являются потенциально привлекательной целью для проведения скрининга ПБ и аденокарциномы пищевода. Одни из последних американских рекомендаций (American College of Gastroenterology) предполагают, что проводить эндоскопическое исследование верхних отделов ПВТ необходимо всем пациентам, имеющим симптомы хронической ГЭРБ, в связи с высоким риском развития у них ПБ [39].

Эндоскопическое исследование является «золотым стандартом» в диагностике патологических процессов слизистой оболочки пищевода, так как позволяет не только визуально определить наличие цилиндрического эпителия в пищеводе, но и выполнить биопсию для морфологического подтверждения диагноза, диагностики дисплазии и раннего рака. Это позволяет считать эндоскопический метод наиболее реальным инструментом скрининга ПБ и аденокарциномы пищевода. С помощью увеличительной и узкоспектральной эндоскопии нами проведено исследование рисунка разных участков слизистой оболочки в сегменте цилиндроклеточной метаплазии ДОП, позволившее определить 5 типов рисунка эпителия, не имеющего признаков дисплазии, а также структурных изменений, соответствующих дисплазии и раннему раку пищевода (рис. 10).

Большинство пациентов с ПБ имеют симптомы, обусловленные рефлюксом желудочного содержимого в пищевод и характерные для ГЭРБ, - изжогу, регургитацию, загрудинные боли, а иногда и экстапищеводные проявления (ларингит, хронический кашель, бронхиальную астму). Лечение пациентов с ПБ имеет два основных направления: 1) терапию симптомов и проявлений ГЭРБ; 2) снижение риска развития аденокарциномы пищевода. Современные принципы эффективной терапии любой формы ГЭРБ, и в частности эрозивного эзофагита, отражены в рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации и состоят из двух основных этапов: индукции ремиссии и поддержания ремиссии эрозивного эзофагита. Первый этап лечения предполагает назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП) в стандартных дозировках в течение 4 нед при единичных эрозиях и в течение 8 нед при множественных эрозивных поражениях слизистой оболочки. Поддерживающая терапия предполагает прием ИПП в половинной дозировке в течение 26-52 нед. ИПП создают оптимальные условия рН для заживления эрозий и снижения гиперпролиферации в метаплазированном эпителии. Такая тактика позволяет добиться быстрого улучшения клинических проявлений, положительной динамики воспалительных изменений, определяемых при эндоскопии, сократить время и затраты на лечебный курс. ИПП являются основой как курсовой, так и поддерживающей терапии всех форм ГЭРБ, и по суммарной клинической эффективности превосходят блокаторы H2-рецепторов гистамина в 2 раза, а прокинетики - в 3 раза [42]. После длительного применения препаратов этой группы у пациентов с ПБ отмечается снижение маркеров пролиферации. И хотя считается, что ПБ, как правило, не подвергается обратному развитию, в ряде случаев удается добиться частичной регрессии ограниченного участка кишечной метаплазии [43]. В одном из немногих рандомизированных исследований, в котором 68 пациентов с ПБ в течение 24 мес получали 40 мг омепразола (1-я группа) и 150 мг ранитидина (2-я группа) 2 раза в сутки, установлена небольшая, но статистически достоверная регрессия сегмента метаплазии. Уменьшение длины сегмента и его площади на 8% зарегистрировано только в 1-й группе пациентов (у получавших омепразол). При приеме ранитидина никаких изменений не отмечено [44].

Предотвращение прогрессирования метапластических изменений и неоплазии у пациентов с ПБ остается сложной и недостаточно изученной проблемой. В двух исследованиях показано, что у 230 и 80 пациентов с ГЭРБ, получавших длительную терапию омепразолом в разных суточных дозах (от 20 до 80 мг), в процессе динамического наблюдения (в среднем в течение 6,9 года) в 12,0 и 14,5% случаев соответственно обнаружены метапластические изменения в ДОП, характерные для ПБ [45, 46]. В другом исследовании у 350 пациентов с ПБ риск развития диспластических изменений был в 5,6 раза выше (на протяжении не менее 2 лет), чем у не получавших регулярную терапию ИПП в течение всего периода наблюдения, продолжавшегося в среднем 4,7 года [47]. Результаты работ в этой области в целом свидетельствуют о том, что терапия ИПП не может во всех случаях предотвратить развитие метапластических и диспластических изменений в ДОП у пациентов с ГЭРБ. Необходимы дальнейшие исследования в этой области, совершенствование механизмов регистрации мельчайших структурных изменений в слизистой оболочке, которое возможно при использовании новых оптических эндоскопических методик.

При неэффективности медикаментозной терапии, а также выявлении диспластических изменений слизистой оболочки возможно применение хирургических и эндоскопических методов лечения. Ретроспективный анализ результатов хирургических операций (фундопликаций) не выявил значимых преимуществ этой методики по сравнению с лекарственной терапией ИПП. Фундопликация не предотвращает ни появлений ПБ у пациентов с ГЭРБ, ни его прогрессирования в аденокарциному пищевода [48]. Эндоскопические методики радиочастотной абляции и резекции метапластических и диспластических изменений у пациентов с ПБ являются альтернативой хирургической резекции, имеющей высокий риск развития осложнений (рис. 11) [49, 50].

Эндоскопическое лечение должно сопровождаться адекватной антисекреторной терапией ИПП для обеспечения эффективного заживления дефектов слизистой оболочки в области удаленных очагов метаплазии или дисплазии и создания условий для появления в этих зонах многослойного плоского эпителия пищевода. Несмотря на высокую эффективность и относительную безопасность аргоноплазменной и электрокоагуляции, а также лазерной деструкции, эти методики абляции не всегда приводят к гистологической эрадикации кишечной метаплазии и не могут в 100% случаев предупредить развитие диспластических изменений [51]. Современные стратегия и алгоритм ведения пациентов с ПБ представлены на рис. 12.