Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Самсонова М.В.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт пульмонологии» ФМБА России;
ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы»

Черняев А.Л.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт пульмонологии» ФМБА России;
НИИ морфологии человека им. акад. А.П. Авцына ФГБНУ «Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского»

Морфология гиперчувствительного пневмонита

Авторы:

Самсонова М.В., Черняев А.Л.

Подробнее об авторах

Журнал: Архив патологии. 2024;86(3): 67‑73

Просмотров: 825

Загрузок: 4


Как цитировать:

Самсонова М.В., Черняев А.Л. Морфология гиперчувствительного пневмонита. Архив патологии. 2024;86(3):67‑73.
Samsonova MV, Chernyaev AL. Morphology of hypersensitivity pneumonitis. Russian Journal of Archive of Pathology. 2024;86(3):67‑73. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/patol20248603167

Рекомендуем статьи по данной теме:
Воз­мож­нос­ти ком­пью­тер­ной то­мог­ра­фии лег­ких в ди­аг­нос­ти­ке и диф­фе­рен­ци­аль­ной ди­аг­нос­ти­ке ги­пер­чувстви­тель­но­го пнев­мо­ни­та (об­зор ли­те­ра­ту­ры). Рес­пи­ра­тор­ная ме­ди­ци­на. 2025;(1):23-29

Гиперчувствительный пневмонит — ГП (синонимы: гиперсенситивный пневмонит, экзогенный аллергический альвеолит) относится к иммунологически обусловленным заболеваниям в ответ на ингаляцию антигенов. ГП — воспалительное и/или фиброзирующее заболевание, при котором происходит поражение легочной паренхимы и мелких дыхательных путей, развивающееся у предрасположенных лиц в результате иммуноопосредованной реакции в ответ на ингаляционное воздействие антигена. Ключевую роль в развитии болезни играет процесс сенсибилизации к антигену и появление клинических симптомов после повторного воздействия антигена [1]. Заболеваемость ГП на 100 тыс. населения составляет от 0,3 до 0,9 случая [2], однако, по данным F. Morell и соавт. [3] — 4,9 за 10-летний период или 54,6 случая на 100 тыс. лиц, непосредственно занимающихся птицеводством. Из всех впервые выявленных интерстициальных заболеваний легких ГП был обнаружен у 18—30%. Доля ГП среди других интерстициальных заболеваний легких колеблется от 3 до 15% [4]. Считается, что ГП развивается у 5—15% лиц при большой экспозиции высокой концентрации этиологического агента [4, 5].

Выявлено более 20 видов ГП, которые были разделены на группы по этиологическим факторам органической (грибковые, бактериальные, белковые антигены животного и растительного происхождения, медикаментозные) и реже неорганической природы [4]. Типы ГП варьируют в зависимости от регионов.

Соотношение мужчин и женщин при ГП составляет 1,2:1, болезнь чаще развивается в возрасте от 40 до 60 лет.

Гиперчувствительный пневмонит клинически характеризуется повышением температуры тела, появлением кашля (в 94%), одышки, болей в грудной клетке, кровоизлияниями разной локализации, описывают также острый респираторный дистресс-синдром [6—8]. В 17% наблюдений причиной возникновения ГП является токсическое действие лекарственных препаратов [9]. Симптомы при ГП возникают на 1—3-и сутки и могут нарастать в течение 4—8 суток [10].

Основные патогенетические механизмы ГП до сих пор неясны, однако в патогенезе превалируют особенности реакций III и IV типов гиперчувствительности. Ключевую роль играют процесс сенсибилизации к антигену и развитие клинической картины после повторного воздействия антигена [5, 11].

Вызванный ингаляцией различных антигенов ГП приводит к поражению в первую очередь бронхиального дерева, преимущественно терминальных бронхиол и характеризуется интерстициальной инфильтрацией мононуклеарными клетками, наличием ненекротических гранулем в стенках бронхиол и перибронхиолярно, что присуще нефиброзному варианту ГП [2, 12—14]. У сенсибилизированных субъектов иммунная реакция после воздействия антигена включает как гуморальный ответ (антигенспецифические IgG), так и клеточный (Т-хелперы 1-го типа — Th1) [3]. Некоторые данные свидетельствуют, что существуют относительный переход активности от Th1 к Th2 [15], а также усиленный апоптоз эпителия и аномальная активность фибробластов, что способствует развитию фиброза легких [16].

Однако не у всех субъектов, подвергающихся экспозиции антигена, в дальнейшем развивается заболевание, что указывает на определенную роль генетической предрасположенности [17]. Было показано, что только у 5—15% пациентов с доказанной экспозицией провоцирующего антигена развивается ГП. MHC II типа, по-видимому, является одним из основных локусов чувствительности при ГП и, соответственно, полиморфизм HLA-DR и DQ связан с повышенным риском развития этого заболевания [18]. Полиморфизм промотора MUC5B (муцин 5B) связан с сокращением выживаемости и более распространен среди пациентов с фиброзным ГП, нежели в общей популяции [19].

Исследования M. Hill и соавт. и R. Janssen и соавт. [20, 21], проведенные у пациентов различного этнического происхождения с ГП, показали, что варианты промотора в тканевом ингибиторе металлопротеиназы-3 (TIMP-3) могут снижать риск развития ГП, однако механизмы этого остаются неясными.

Клиническая диагностика ГП затруднена из-за отсутствия четких критериев. Часть признаков неспецифична и может встречаться при других интерстициальных заболеваниях легких [22]. Клинические предикторы при ГП, суммированные Y. Lacasse и соавт. [23], приведены в табл. 1.

Таблица 1. Клинические предикторы ГП

Параметр

ОШ

95% ДИ

Экспозиция к известному виновному антигену

38,8

11,6—129,6

Наличие преципитирующих антител

5,3

2,7—10,4

Рецидивирующие симптомы

3,3

1,5—7,5

Инспираторная крепитация

4,5

1,8—11,7

Появление симптомов через 4—8 ч после экспозиции

7,2

1,8—28,6

Снижение массы тела

2,0

1,8—28,6

Примечание. ОШ — отношение шансов, ДИ — доверительный интервал.

Например, при нефиброзном ГП чаще имеется острое течение, раннее возникновение как легочных, так и системных симптомов, при этом почти всегда удается установить провоцирующий антиген. При компьютерной томографии (КТ) грудной клетки в легких чаще выявляют центрилобулярные узелки, а в клеточном составе бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) — повышение доли лимфоцитов [2, 14]. Напротив, при фиброзном ГП реже выявляют причинный фактор, заболевание имеет стертое начало, преобладают изолированные легочные симптомы. При КТ в легких определяют признаки, свидетельствующие в пользу фиброзных изменений, а лимфоцитоз в цитограмме БАЛ нехарактерен.

Важная роль в диагностике ГП принадлежит КТ высокого разрешения. Типичная картина нефиброзного ГП основана на выявлении признаков легочной инфильтрации — уплотнений по типу «матового стекла», а также хотя бы одного из признаков, указывающих на поражение мелких дыхательных путей — нечетких, мелких (менее 5 мм) центрилобулярных узелков на инспираторных изображениях и воздушные ловушки при исследовании на выдохе. Мозаичная плотность отражает соседствующие дольки с наличием пневмонита и нормальные или гипервоздушные дольки вследствие обструкции мелких дыхательных путей. Описанные изменения обычно двусторонние и симметричные с диффузным распределение как в аксиальном, так и краниокаудальном направлении.

При фиброзном ГП, помимо вышеописанных признаков, могут иметься ретикулярные изменения, а также признаки, напрямую свидетельствующие в пользу фиброза, — тракционные бронхиолоэктазы и сотовая трансформация.

При наличии сомнительной картины КТ, а также при отсутствии выявленного этиологического фактора необходимо проведение гистологической диагностики ГП. Биопсия легких часто играет ключевую роль в установлении диагноза ГП. Разработанные критерии диагностики подходят для любого вида биопсий, но основаны на гистопатологических признаках, описанных при изучении хирургической биопсии легких. Критерии диагностики при ГП применимы к нефиброзному и фиброзному вариантам, разница заключается в отсутствии или наличии фиброзных изменений, при этом имеется определенный перекрест с идиопатическими интерстициальными пневмониями.

Разные варианты биопсий легкого — хирургическая биопсия легкого, трансбронхиальная биопсия и криобиопсия — имеют разную диагностическую ценность и уровень риска. Вред от процедуры должен быть сопоставлен с потенциально полезной информацией, которая может быть получена, особенно при подозрении на нефиброзный ГП или вариант ГП с выраженным фиброзом.

Комбинация различных признаков, которые будут описаны ниже, может присутствовать в одном кусочке ткани легкого. У части пациентов в каждом из кусочков, взятых из различных мест (долей), могут быть обнаружены разные признаки, что диктует необходимость полной оценки всех полученных срезов. Гистологическую диагностику ГП должен проводить врач-патологоанатом, имеющий опыт в диагностике интерстициальных заболеваний легких.

В основе диагностики ГП лежат три ключевых момента: наличие интерстициальной пневмонии, признаков поражения мелких дыхательных путей и гранулем. Эта классическая триада была описана ранее рядом исследователей [24].

При нефиброзном варианте ГП (ранее классифицируемом как острый и подострый варианты) характерна бронхиолоцентричная воспалительная реакция, затрагивающая стенки бронхиол и прилежащих альвеол при отсутствии воспаления в отдалении (рисунок, а). Воспалительный инфильтрат представлен преимущественно лимфоцитами, возможно наличие небольшого числа плазматических клеток и разрозненных гистиоцитов. Нейтрофилы и эозинофилы, как правило, немногочисленны, фиброз отсутствует. Перибронхиолярно могут определяться рыхлые, как правило, плохо очерченные гранулемы, представленные лимфоцитами, гистиоцитами, гигантскими многоядерными клетками. В ряде случаев можно обнаружить разрозненные гигантские многоядерные клетки, зачастую с игольчатыми кристаллами холестерина в цитоплазме, располагающиеся в интерстиции или в просветах альвеол (см. рисунок, б).

Морфология гиперчувствительного пневмонита

Нефиброзный ГП: а — перибронхиолярная лимфоидная инфильтрация, распространяющаяся на прилежащие стенки альвеол; б — перибронхиолярная лимфоидная инфильтрация, гигантские многоядерные клетки, кальцинаты. Фиброзный ГП: в — мостовидный фиброз; г — хроническая интерстициальная пневмония, НСИП-подобная; д — хроническая интерстициальная пневмония, ОИП-подобная; е — кисетный бронхиолит — фибробластические фокусы в стенках бронхиол, суживающие просветы; ж — гипертрофия мышечной оболочки бронхиол, пролиферация гладких мышц в виде пучков в интерстиции; з — перибронхиолярная метаплазия; и — многочисленные гигантские многоядерные клетки с игольчатыми включениями в фиброзной ткани. Окраска гематоксилином и эозином; а, г, е, ж, з — ×100; б, и — ×200; в, д — ×40.

Реже встречаются признаки, которые, однако, не противоречат диагнозу нефиброзного ГП: скопление пенистых макрофагов в альвеолах, небольшие фокусы организующейся пневмонии (наличие фибробластической полиповидной ткани в альвеолах), определяемые, как правило, перибронхиолярно, также в ряде наблюдений выявляются признаки острого альвеолярного повреждения в виде отека. Лимфоидные скопления встречаются редко, лимфоидные фолликулы с центрами размножения нехарактерны.

При фиброзном ГП имеется бронхиолоцентричный фиброз, который отчетливо определяется в наблюдениях с умеренно распространенным процессом. Фиброз локализуется перибронхиолярно, распространяясь на соседние бронхиолы и в подплевральные зоны. Такой фиброз получил название «мостовидный» (см. рисунок, в). Кроме того, хроническая интерстициальная пневмония при фиброзном ГП может быть представлена в виде диффузной фиброзной неспецифической интерстициальной пневмонии (НСИП) (см. рисунок, г) или же мозаичного фиброза с наличием сотовых структур, схожего с обычной интерстициальной пневмонией (ОИП) (см. рисунок, д) [25, 26]. Особое внимание следует уделить повреждению бронхиол. При фиброзном ГП характерным признаком является наличие фибробластических фокусов в стенках бронхиол, имеются гипертрофия мышечной оболочки и фиброз стенок бронхиол (см. рисунок, е, ж). За счет вышеописанных изменений просвет бронхиол суживается, напоминая кисет. Такой вариант бронхиолита мы предложили называть «кисетный». При прогрессировании фиброза зачастую бронхиолы нелегко обнаружить, так как некоторые оказываются полностью облитерированными. Среди участков фиброза в большинстве наблюдений видны хаотично расположенные гладкомышечные пучки. Одним из признаков, характерных для фиброзного ГП, является также перибронхиолярная метаплазия, расположенные вокруг пораженных бронхиол альвеолы приобретают выстилку метаплазированным бронхиолярным эпителием (см. рисунок, з). Что касается гранулем, то при фиброзном ГП они встречаются нечасто. Как правило, удается обнаружить разрозненные гигантские многоядерные клетки, часто с игольчатыми включениями как в интерстиции, так и в просветах бронхиол, альвеол и в «сотовых» структурах (см. рисунок, и). По мнению A. Churg [26], наличие гигантских многоядерных клеток в интерстиции или просветах, а также кальцификатов (телец Шауманна) является признаком, эквивалентным гранулемам. При фиброзном ГП может развиваться вторичная легочная гипертензия с формированием «легочного» сердца, в части наблюдений — эмфизема легких, что приводит к нарастающей дыхательной недостаточности с гипоксией и гипоксемией [27].

Постановка диагноза фиброзного ГП — это задача для опытного патолога, ориентированного в патологии легких. Выявляемые признаки следует оценивать в совокупности с клинической картиной и рентгенологическими изменениями. С этой целью в 2020—2021 гг. были опубликованы два варианта клинических рекомендаций по диагностике ГП, разработанные независимыми экспертами Американского торакального общества, Японского респираторного общества и Латиноамериканской торакальной ассоциации (ATS/JRS/ALAT) [14], а также Американской коллегией торакальных врачей (CHEST) [2]. В рекомендациях помимо клинической картины подробно систематизированы рентгенологические и патогистологические признаки нефиброзного и фиброзного ГП. При оценке патогистологической картины в рекомендациях ATS/JRS/ALAT и CHEST предложены типичные признаки нефиброзного и фиброзного ГП. В той и другой публикации при отсутствии гранулем рекомендуется указывать на «возможный» диагноз ГП (ATS/JRS/ALAT) или картину, «соответствующую» ГП [14]. Также выделена категория «неопределенная картина для ГП», а в рекомендациях CHEST еще и категория «альтернативный диагноз». Мы согласны с мнением A. Churg [26], который предлагает в случае отсутствия гранулем указывать в заключении «гистологическая картина может соответствовать ГП или другому заболеванию» (указать возможный альтернативный диагноз).

В табл. 2 и 3 обобщены диагностические признаки нефиброзного и фиброзного ГП, составленные на основании рекомендаций ATS/JRS/ALAT, CHEST [2, 14] и собственного опыта. В них также приведены малые признаки, которые встречаются нечасто, но не противоречат диагнозу.

Таблица 2. Морфологические критерии нефиброзного гиперчувствительного пневмонита

Типичный НЕФИБРОЗНЫЙ ВАРИАНТ ГП

Вероятный НЕФИБРОЗНЫЙ ВАРИАНТ ГП

Альтернативный диагноз

Большие признаки 1 и/или 2 и 3

хотя бы в одном участке биопсии

Большие признаки

Оба признака 1 и 2

хотя бы в одном участке биопсии

Признаки, характерные для альтернативного диагноза

1. Клеточная интерстициальная пневмония.

Бронхиолоцентричное распределение

Паттерн клеточной НСИП

1. Клеточная интерстициальная пневмония.

Бронхиолоцентричное распределение

Паттерн клеточной НСИП

Болезнь мелких бронхов (хронический бронхиолит, вызванный различными причинами)

Саркоидоз (гистиоцитарные или эпителиоидно-клеточные гранулемы, перилимфатическая локализация)

Гранулематозное воспаление (инфекционное)

Системные заболевания соединительной ткани, лекарственно-индуцированные заболевания, иимунодефицитные состояния

Аспирация (бронхиолоцентричное воспаление, инородный материал, гигантоклеточная или гистиоцитарная реакция)

Пневмокониоз/профессиональные заболевания (лимфоцитарный бронхиолит, или гранулемы, включающие пылевые частицы)

Респираторный бронхиолит, связанный с курениеми (бронхиолоцентричный процесс, пигментированные макрофаги)

Лангергансоклеточный гистиоцитоз (перибронхиолярные гранулемы, распространяющиеся на прилежащие альвеолы, содержащие гистиоциты Лангерганса и пигментированные макрофаги)

2. Клеточный бронхиолит.

Преобладают лимфоциты (лимфоциты>плазмоциты), немного лимфоидных скоплений

2. Клеточный бронхиолит.

Преобладают лимфоциты (лимфоциты>плазмоциты), немного лимфоидных скоплений

3. Плохо очерченные гранулемы.

Перибронхиолярные рыхлые скопления гистиоцитов и/или ГМК (± с внутриклеточными включениями)

Малые признаки

Организующаяся пневмония (небольшие участки)

Скопления пенистых макрофагов

Холестериновые кристаллы, тельца Шауманна, кристаллы солей кальция

Отсутствие признаков, характерных для альтернативного диагноза

Плазмоциты>лимфоциты, выраженная лимфоидная гиперплазия

Четко очерченные/некротические гранулемы

Отсутствие признаков, характерных для альтернативного диагноза хотя бы в одном участке биопсии

Таблица 3. Морфологические критерии фиброзного гиперчувствительного пневмонита

Типичный ФИБРОЗНЫЙ ВАРИАНТ ГП

Вероятный ФИБРОЗНЫЙ ВАРИАНТ ГП

Альтернативный диагноз

Типичные признаки ФГП

(1 или 2 и 3) или (4)

хотя бы в одном участке биопсии

Оба признака 1 и 2 хотя бы в одном участке биопсии или 3

Признаки, характерные для альтернативного диагноза

1. Хроническая интерстициальная пневмония

Паттерн ОИП

Паттерн фиброзной НСИП

Паттерн неклассифицируемого фиброза

Перибронхиолярный фиброз

1. Хроническая интерстициальная пневмония

Паттерн ОИП

Паттерн фиброзной НСИП

Паттерн неклассифицируемого фиброза

Перибронхиолярный фиброз

Фиброзный вариант саркоидоза (четко очерченные эпителиоидно-клеточные гранулемы с перибронхиолярным фиброзом)

Аспирационная интерстициальная пневмония с фиброзом (бронхиолоцентричное воспаление с инородным материалом и гигантоклеточной реакцией)

Хроническая интерстициальная пневмония при системных заболеваниях соединительной ткани

Интерстициальный фиброз, связанный с курением

Пневмокониозы/профессиональные болезни

Лангергансоклеточный гистиоцитоз с выраженным фиброзом

2. Бронхоцентрический фиброз

«Мостовой» фиброз и/или «кисетный» бронхиолит; ±перибронхиолярная метаплазия

2. Бронхоцентрический фиброз

«Мостовой» фиброз и/или «кисетный» бронхиолит

±перибронхиолярная метаплазия

3. Плохо очерченные гранулемы

Рыхлые скопления гистиоцитов и/или ГМК (± с внутриклеточными включениями)

± клеточная интерстициальная пневмония

± клеточный бронхиолит

± организующаяся пневмония

4. Хроническая интерстициальная пневмония

(признак 1) и критерии типичного НЕФИБРОЗНОГО ГП в биопсии из другой доли

3. Хроническая интерстициальная пневмония (признак 1) и критерии типичного НЕФИБРОЗНОГО ГП в биопсии из другой доли

Малые признаки

Организующаяся пневмония (небольшие участки)

Скопления пенистых макрофагов

Холестериновые кристаллы, тельца Шауманна, кристаллы солей кальция

Малые признаки

Организующаяся пневмония (небольшие участки)

Скопления пенистых макрофагов

Холестериновые кристаллы, тельца Шауманна, кристаллы солей кальция

Отсутствие признаков, характерных для альтернативного диагноза

Плазмоциты>лимфоциты

Выраженная лимфоидная гиперплазия

Четко очерченные/некротические гранулемы

Отсутствие Очерченных гранулем

Признаков, характерных для альтернативного диагноза хотя бы в одном участке биопсии

Постановка диагноза фиброзного ГП при патолого-анатомическом исследовании зачастую сложна. Прежде всего это связано с тем, что выявить провоцирующий фактор при фиброзном ГП бывает трудно. Кроме того, хроническая пневмония и фиброзные изменения сходны с таковыми при других заболеваниях — ОИП при идиопатическом легочном фиброзе или поражениями легких, ассоциированными с системными заболеваниями соединительной ткани [12, 25—28].

Картина фиброзного ГП у части пациентов может напоминать ОИП с наличием коллагенового мозаичного фиброза, фибробластических фокусов и с подплеврально расположенными «сотами» [25, 26], в этой связи был предложен термин ОИП-подобный паттерн, что подчеркивает перекрест с ОИП и диктует необходимость дифференциальной диагностики [26, 28, 29]. У других пациентов с интерстициальной пневмонией может происходить диффузное распределение фиброза без формирования «сот», что часто напоминает картину фиброзной НСИП. В этой ситуации следует дифференцировать ГП с поражением легких при системных заболеваниях соединительной ткани. Иногда возникает необходимость дифференцировать ГП с саркоидозом. Это проблема особенно актуальна, если диагностика проводится на малом материале (например, криобиопсия). В отличие от саркоидоза при нефиброзном ГП имеется перибронхиальное воспаление. При нефиброзном ГП рыхлые гранулемы сходны с «ранними» лимфогистиоцитарными гранулемами при саркоидозе. При прогрессировании саркоидоза и формировании у ряда пациентов фиброзных изменений гранулемы могут быть немногочисленны, однако такие наблюдения встречаются редко.

Дифференциально-диагностические признаки, позволяющие отличить фиброзный ГП от других интерстициальных процессов с прогрессирующим фиброзом приведены в табл. 4 [26].

Таблица 4. Дифференциальная диагностика фиброзного гиперчувствительного пневмонита

Признак

Фиброзный ГП

ОИП/ИЛФ

СЗСТ

Саркоидоз

Интерстициальное воспаление

Минимально/умеренно выражено (преобладают лимфоциты)

Минимальное (лимфоциты)

Минимально/умеренно выраженно (лимфоциты, плазмоциты)

Практически отсутствует/минимально выражено

Лимфоидные скопления/фолликулы

Нехарактерны

Встречаются редко, небольшое число

Часто, могут быть многочисленны

Отсутствуют

Гранулемы/гигантские многоядерные клетки

Характерны, могут отсутствовать при выраженном фиброзе

Отсутствуют

Редко, немногочисленны

Характерны, четко очерченные гранулемы

Фибробластические фокусы

Характерны

Характерны

Могут быть

Отсутствуют

Перибронхиолярная метаплазия

»

Встречается редко

Встречается редко

»

Гладкомышечная пролиферация в фиброзе

»

Нехарактерна

Нехарактерна

»

Примечание. ИЛФ — интерстициальный легочный фиброз, СЗСТ — системные заболевания соединительной ткани.

Таким образом, диагностика ГП должна быть основана на принципе персонифицированной медицины и включать мультидисциплинарное обсуждение с оценкой данных о наличии экологических и профессиональных воздействий, анализ КТ-картины с определением достоверности диагноза до принятия решения о необходимости выполнения биопсии легкого. При гистологической оценке биопсии задача патологоанатома — оценить вероятность гиперчувствительного пневмонита и определить фенотип заболевания с учетом наличия или отсутствия признаков фиброза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.