По статистическим данным за 2020 г., в структуре злокачественных онкологических заболеваний населения России рак поджелудочной железы (РПЖ) занимает 10-е место с долей 3,4%. Среднегодовой темп прироста заболеваемости РПЖ составляет 2,85%. В 2020 г. абсолютное число новых зарегистрированных случаев РПЖ в России составило 14 102 человека, тогда как по Челябинской области — 315. Средний возраст заболевших мужчин 65 лет, женщин 70,4 года [1]. Прирост показателей заболеваемости РПЖ среди мужчин за предшествующие 10 лет был 9,92%, среди женщин — 23,6% [1]. В структуре смертности от онкологических заболеваний в России в 2020 г. РПЖ составил 6,8%, что занимает 5-е место среди всех локализаций злокачественных новообразований. Средний возраст умерших от данной патологии мужчин 65,7 года, женщин 71,6 года [1]. Прирост показателей смертности среди мужчин за предшествующие 10 лет соответствует 3,14%, среди женщин — 11,15% [1].

РПЖ — заболевание с крайне высоким потенциалом злокачественности и неблагоприятным течением, поэтому показатель, характеризующий отношение числа впервые заболевших к числу умерших за год, практически равен единице [2—4].

Значительная доля карцином поджелудочной железы представлена протоковой карциномой (ПКПЖ) [5]. Одним из редких ее гистологических вариантов является недифференцированная карцинома с остеокластоподобными гигантскими клетками (НК-ОГК) [5, 6].

Происхождение и прогноз НК-ОГК на данный момент являются темой для дискуссий [7—12]. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2019), эту опухоль относят к злокачественным новообразованиям эпителиального гистогенеза с реактивным сопутствующим фоном, представленным остеокластоподобными гигантскими клетками [5]. По мнению других авторов [13—15], предполагаемые источники НК-ОГК могут иметь эпителиальную, гистиоцитарную или мезенхимальную природу. Полагают, что НК-ОГК имеет одинаковый с ПКПЖ генетический фон и происходит из клеток протоков, но молекулярные события, определяющие плеоморфный фенотип опухолевых клеток, образующих НК-ОГК, остаются неизвестными [7, 16].

В литературе [5, 17] описано различное течение НК-ОГК. По данным ВОЗ 2010 г. (4-я редакция), НК-ОГК характеризуется агрессивным течением с плохим прогнозом, однако в 5-й редакции ВОЗ 2019 г. говорится о непредсказуемом и чаще всего благоприятном прогнозе.

Клиническое наблюдение

Пациентка П., 61 года, была направлена в Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины на обследование с подозрением на злокачественную опухоль головки и тела поджелудочной железы по результатам ультразвукового исследования органов брюшной полости после плановой холецистэктомии. На момент обращения в онкоцентр пациентка отмечала жалобы на головокружение, боли в поясничной области и снижение массы тела на 20 кг. За последний календарный год физикальное обследование не выявило патологических изменений. Лабораторные общеклинические и биохимические показатели крови (в том числе хромогранина A, ракового эмбрионального антигена и антигена аденогенных раков CA 19-9) в пределах возрастно-половой нормы. Проведена мультиспиральная компьютерная томография, по результатам которой в головке поджелудочной железы определялось объемное образование округлой формы с неровными, местами нечеткими контурами размерами 20×20 мм, протяженностью 19 мм, неравномерно накапливающее контраст от +48— +53 до +87— +108 ед.Х в артериальную фазу (рис. 1). На его фоне визуализировалась культя расширенного до 8 мм вирсунгова протока. Описанное образование интимно прилежало к стенке двенадцатиперстной кишки, на участке размером 10×10 мм граница между ними нечеткая, неровная.

Рис. 1. Изменения поджелудочной железы по результатам МСКТ.

В головке поджелудочной железы визуализируется образование округлой формы с неровными, местами нечеткими контурами: а — нативная фаза; б — артериальная фаза; в — венозная фаза.

По результатам трепанобиопсии образования верифицирована аденокарцинома поджелудочной железы низкой степени дифференцировки (G3). Пациентке проведена панкреатодуоденальная резекция. Послеоперационное течение без осложнений.

На прижизненное патолого-анатомическое исследование был доставлен органокомплекс, включающий двенадцатиперстную кишку протяженностью 14 см, шириной 2,2 см, фрагмент желудка размером 9,0×4,0×2,5 см. Головка поджелудочной железы размером 5,5×2,5×3,0 см. На разрезе в ткани железы узловое образование темно-красного цвета диаметром 1,5 см. При микроскопическом исследовании новообразования поджелудочной железы обнаружены диффузные скопления гигантских многоядерных клеток с угловатыми уродливыми многодольчатыми ядрами, неправильным контуром ядерной мембраны, а также одноядерные крупные клетки с частыми фигурами митозов, неправильными контурами ядерной мембраны, вакуолизированной цитоплазмой (рис. 2). Обнаружены обширные кровоизлияния, скопления гемосидерина, незначительные очаги некроза. Прижизненное патологоанатомическое заключение: гистологическая картина может соответствовать недифференцированной карциноме поджелудочной железы с остеокластоподобными гигантскими клетками (ICD-O code 8035/3), образование диаметром 1,5 см с минимальным отстоянием от краев резекции на 0,4 см, с очаговым врастанием до мышечной оболочки стенки двенадцатиперстной кишки, стенки желудка. Определяется периваскулярная опухолевая инвазия без опухолевых эмболов в сосудах, без периневральной инвазии. При исследовании края резекции ткани поджелудочной железы роста атипичных клеток не обнаружено.

Рис. 2. Гистологическая картина НК-ОГК.

Среди обширных полей гигантских многоядерных клеток определяются одноядерные крупные атипичные клетки с частыми фигурами митозов, неправильными контурами ядерной мембраны. Окраска гематоксилином и эозином; а, в — ×20; б — ×40.

При ИГХ-исследовании выявлено, что гигантские многоядерные и крупные одноядерные клетки, в том числе с фигурами митозов, экспрессируют виментин, CD 68. Рассеянные атипичные клетки протокового компонента опухоли экспрессируют высокомолекулярный цитокератин, цитокератины 20, 8/18, 19 и MUC5AC так же, как эпителиоциты сохранных протоков поджелудочной железы; экспрессия S-100 отсутствует. Группы рассеянных клеток экспрессируют CD1a, Macrophage, CA125, эпителиально-мезенхимальный антиген. Маркер пролиферативной активности Ki-67 экспрессировался в 35% одноядерных клеток опухоли (рис. 3—5).

Рис. 3. Иммуногистохимический профиль одноядерных рассеянных клеток в НК-ОГК.

Позитивная реакция с антителами к: а — CD1a; б — CA125; в — Ki-67. Иммуногистохимическая реакция, ×20.

Рис. 4. Иммуногистохимический профиль гигантских многоядерных и одноядерных клеток.

Позитивная реакция с антителами к: а — CD 68; б — виментину. Иммуногистохимическая реакция, ×20.

Рис. 5. Иммуногистохимический профиль эпителия предсуществующих протоков поджелудочной железы и единичных атипичных клеток опухоли.

Позитивная реакция с антителами к: а — цитокератину 8/18; б — цитокератину 19; в — высокомолекулярному цитокератину; г — цитокератину 20. Иммуногистохимическая реакция, ×20.

После изучения клинического случая был сделан вывод о первичном поражении поджелудочной железы НК-ОГК. Диагноз был подтвержден при консультации микропрепаратов в референс-центре ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России (Санкт-Петербург).

В последующем пациентка получала адъювантную химиотерапию (гемцитабин+капецитабин). Обследована в мае 2022 г., признаков прогрессирования процесса по клинической картине и по результатам компьютерной томографии не обнаружено.

Обсуждение

Злокачественный процесс в поджелудочной железе длительное время протекает латентно с минимальными клиническими проявлениями, что обусловливает позднюю диагностику и высокие показатели летальности при РПЖ [3, 4].

Макроскопическая картина эпителиальных злокачественных опухолей поджелудочной железы не является специфической. Новообразования выглядят как белесовато-желтые плотноэластические узлы без четких границ, обычно диаметром 2—4 см, иногда с макро- и микрокистами, которые могут стать преобладающими и имитировать постнекротическую кисту или ацинарную кистозную трансформацию ткани поджелудочной железы. Большая часть опухолей локализуется в головке поджелудочной железы [5].

Частота встречаемости НК-ОГК составляет менее 1% всех экзокринных опухолей поджелудочной железы [5, 6]. Подобные опухоли внекостной локализации были описаны в поджелудочной железе, желчных протоках и других органах [5].

В современной гистологической классификации опухолей пищеварительной системы (ВОЗ, 2019) выделяют следующие гистологические варианты ПКПЖ: муцинозная карцинома, плохо когезивная карцинома, перстневидно-клеточная карцинома, крупноклеточная карцинома с рабдоидным фенотипом, гепатоидная карцинома, медуллярная карцинома, аденосквамозная карцинома, недифференцированный рак (анапластический тип, саркоматоидный тип). Одним из редких вариантов ПКПЖ является НК-ОГК. Раннее упоминание НК-ОГК датируется 1968 г. в публикации J. Rosai [18], где использовался термин «остеокластоподобные клетки». По мнению A. Gulati и соавт. [5, 16], НК-ОГК происходит из недифференцированной панкреатической стволовой клетки. По данным ВОЗ (2019), НК-ОГК относят к злокачественным опухолям эпителиального гистогенеза с наличием 3 клеточных компонентов: неопухолевых гигантских многоядерных остеокластоподобных клеток, опухолевых мононуклеарных клеток и мононуклеарных гистиоцитов, которые при обычном микроскопическом исследовании могут быть незаметны [5]. Гистологическая картина НК-ОГК может варьировать с преобладанием многоядерного или одноядерного компонента в опухоли.

Ряд авторов описывают плеоморфные мононуклеарные клетки как истинные опухолевые клетки, а остеокластоподобные гигантские клетки относят к реактивному сопутствующему фону в опухоли. Это мнение было подтверждено в 1998 г. W. Westra на основании оценки ИГХ-экспрессии в неопластических мононуклеарных клетках маркеров виментина, кератина, p53 с экспрессией остеокластоподобными клетками маркера CD 68, виментина без экспрессии кератина [5]. Характерные для НК-ОГК гигантские клетки являются результатом слияния мононуклеарных гистиоцитов/макрофагов, привлеченных ростовыми или хемотаксическими факторами, продуцируемыми в большом количестве опухолевыми клетками [15]. В 2017 г. N. Kubota и соавт. [19] установили, что мезенхимальные/плейоморфные опухолевые клетки рекрутируют многоядерные неопухолевые гигантские остеокластоподобные клетки за счет продукции гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ). По данным некоторых авторов [20], анапластические карциномы поджелудочной железы характеризуются высоким уровнем ГКСФ в сыворотке крови.

Суждения об эпителиальном происхождении НК-ОГК подтверждает публикация C. Luchini и соавт. [7], в которой была показана положительная ИГХ-реакция опухолевых клеток на цитокератин 5/6, p63 и p53. Также авторы отметили, что генетические изменения в НК-ОГК аналогичны ПКПЖ. К ним относятся мутации в онкогене KRAS и инактивирующие мутации в генах-супрессорах опухолей CDKN2A, TP53 и SMAD4 [7].

Некоторые авторы предполагают, что такой плеоморфный, сходный с мезенхимальным, фенотип является результатом эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП). ЭМП характеризуется утратой признаков, характерных для эпителиальных клеток (межклеточной адгезии, полярности и неподвижности), и приобретением мезенхимального фенотипа (веретенообразной формы, подвижности и способности к инвазии) [21, 22]. ЭМП дает опухолевым клеткам ряд характеристик, включая склонность к инвазии, лекарственную устойчивость и способность образовывать метастазы в отдаленных органах [23]. Перечисленные фенотипические изменения сопровождаются потерей маркеров эпителиальных клеток, таких как E-кадгерин, и повышенной экспрессией мезенхимальных маркеров: N-кадгерина, виментина и фибронектина [24].

Процесс, обратный ЭМП, обозначают мезенхимально-эпителиальным переходом и признают важным для колонизации во время метастазирования [25].

H. Yonemasu и соавт. [26] в 2001 г. провели исследование, в котором описали потерю экспрессии E-кадгерина в 7 из 8 случаев недифференцированной карциномы поджелудочной железы с сохранной выраженной экспрессией E-кадгерина в клетках ПКПЖ. В 2021 г. P. Mattiolo и соавт. [27] провели исследование, направленное на выяснение потенциальной роли ЭМП в недифференцированной карциноме и НК-ОГК посредством оценки ИГХ-экспрессии трех хорошо известных маркеров ЭМП (E-кадгерина, Twist1 и Snai2), и выявили, что процесс ЭМП значительно преобладал именно в НК-ОГК. Выраженный ЭМП отмечался в 5 из 10 случаев НК-ОГК, а частота его была выше при НК-ОГК, ассоциированной с ПКПЖ. Также ряд авторов [27, 28] отмечали выраженные проявления ЭМП при карциномах поджелудочной железы после неоадъювантной химиотерапии.

По мнению других авторов [13], предполагаемые источники НК-ОГК включают эпителиальную, гистиоцитарную или мезенхимальную природу. Описанные особенности НК-ОГК, такие как отсутствие ИГХ-реактивности к эпителиальным маркерам, а также экспрессия CD68 и лизоцима, позволили сделать авторам вывод о гистиоцитарном происхождении клеток опухоли [14].

В отношении недифференцированной карциномы поджелудочной железы в литературе [8] описан значительно более худший прогноз, чем у плохо дифференцированной ПКПЖ. Однако предполагается, что преобладание в опухоли остеокластоподобных гигантских клеток с минимальным протоковым компонентом опухоли — показатель более благоприятного течения заболевания [9—11]. Это мнение было отражено в 2017 г. в работе C. Luchini и соавт. [7], которые провели анализ случаев НК-ОГК (n=22) и сформировали 2 группы исследования: 1-ю группу составили 9 случаев «чистой» НК-ОГК (без гистологических компонентов опухолей иной морфологии); 2-ю группу — 13 случаев НК-ОГК в сочетании с эпителиальным гистологическим компонентом, включая 10 случаев ПКПЖ. В результате исследования авторами была отмечена лучшая выживаемость пациентов с «чистой» НК-ОГК (медиана выживаемости составила 36 мес, IQR — 16—72 мес), чем пациентов с НК-ОГК в сочетании с эпителиальным гистологическим компонентом (медиана выживаемости была 15 мес, IQR — 9—32 мес; логарифмический ранговый тест: p =0,04). Также данное исследование было подтверждено в 2020 г. M. Xu и соавт. [12] в ходе большого популяционного анализа НК-ОГК и ПКПЖ, в котором сравнили общую выживаемость в группах пациентов. В анализ были включены 47 случаев НК-ОГК и 73 150 — ПКПЖ. Средний возраст пациентов в группе исследования с НК-ОГК составил 62,8 года, с ПКПЖ — 68 лет. По сравнению с пациентами с ПКПЖ больные НК-ОГК чаще были женского пола (70,2% против 48,7%; p<0,01), имели более раннюю стадию заболевания на момент выявления, более низкие показатели метастазирования в лимфатические узлы (17% против 28,8%; p<0,01), у них реже определяли отдаленные метастазы (17% против 45,1%; p<0,01), а также отмечали более высокие показатели выживаемости после резекции опухоли, чем у мужчин [12].

По данным ВОЗ (2019), сахарный диабет, ожирение, жировая дистрофия ткани поджелудочной железы, отягощенная наследственность по ПКПЖ ассоциированы с высоким риском развития панкреатической интраэпителиальной неоплазии (ПанИН), которая является предраковым состоянием, развивающимся в ходе процессов укорочения теломер, а также KRAS-, Tp53-, CDKN2A- и SMAD4-мутаций [5, 29].

Этапы развития НК-ОГК были представлены P. Demetter и соавт. [29] (рис. 6). Предраковые очаги ПанИН (1) в ходе прогрессирования модифицируются в инвазивные опухолевые клетки протокового происхождения, разрушают базальную мембрану, проникают в окружающие ткани и образуют очаг ПКПЖ (2). Такие опухолевые клетки (3) характеризуются ИГХ-экспрессией цитокератинов без иммунореактивности к виментину и CD68. В ходе ЭМП опухолевые клетки протокового происхождения приобретают мезенхимальный/плеоморфный фенотип (4), происходит потеря E-кадгерина с появлением экспрессии виментина. Из такого клона опухолевых клеток возможно развитие анапластической карциномы поджелудочной железы или карциносаркомы. Плеоморфные опухолевые клетки с многоядерными неопухолевыми (5) формируют «чистую» НК-ОГК, а при выраженном наличии компонента ПКПЖ — «смешанную» НК-ОГК [29].

Рис. 6. Схематическое изображение этапов канцерогенеза поджелудочной железы (по P. Demetter и соавт. [29]).

Предраковые очаги панкреатической интраэпителиальной неоплазии (ПанИН) (1) трансформируются в очаги протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (2). Такие опухолевые клетки (3) приобретают мезенхимальный/плейоморфный фенотип (4) в ходе эпителиально-мезенхимального перехода с развитием анапластической карциномы поджелудочной железы или карциносаркомы. Рисунок сформирован с помощью программы BioRender.

Заключение

На сегодняшний день не существует специфических диагностических ИГХ-маркеров, позволяющих дифференцировать ПКПЖ от экстрапанкреатических муцинпродуцирующих аденокарцином, в частности аденокарцином желчных протоков и желудка [5]. Несмотря на это, подходы к верификации и дифференциальной диагностике злокачественных опухолей поджелудочной железы должны основываться на междисциплинарном сопоставлении клинико-инструментальных, лабораторных данных с гистологической и иммуногистохимической картиной опухоли.

Из-за редкой встречаемости в практике патологоанатомов и онкологов случаев НК-ОГК, недостаточности сведений о клинико-патологических характеристиках и противоречивости данных о гистогенезе и прогнозе этой опухоли описание случаев НК-ОГК в отечественной научной литературе является крайне актуальным.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.