Значение анализа метилирования ДНК в исследовании и лечении пациентов с менингиомами области краниовертебрального перехода

Менингиомы — доброкачественные, медленно растущие опухоли, образующиеся из клеток паутинной оболочки головного и спинного мозга. Существует два способа лечения этих новообразований: хирургическое удаление и облучение. Развитие нейровизуализации дало возможность контроля за прогрессией опухоли, поэтому динамическое наблюдение за менингиомами играет важную роль в тактике лечения особенно при отсутствии симптомов. В настоящее время вопрос выбора метода лечения менингиом остается актуальным. Особое место в выборе стратегии лечения занимают менингиомы области краниовертебрального перехода (МОКВП). МОКВП составляют 1,5—3,2% среди всех внутричерепных менингиом и 6—8% среди менингиом задней черепной ямки. Средний возраст пациентов с выявленными МОКВП равен 50,1 года, женщины болеют чаще мужчин в соотношении от 2:1 до 3,6:1 [1, 2]. Эти новообразования расположены рядом с продолговатым и спинным мозгом, позвоночной артерией и каудальной группой черепных нервов (IX—XII), чем и обусловлена сложность их лечении. Хирургическое лечение этих опухолей нередко не устраняет, а наоборот, приводит к стойкому неврологическому дефициту. Лучевое лечение связано с риском отека вещества головного или спинного мозга в результате ранних или отсроченных лучевых реакций, а также развитием гидроцефалии и псевдопрогрессии опухоли.

Применение и внедрение в практику новых методов исследования позволяют определить верную стратегию лечения и спрогнозировать течение заболевания. Одним из современных направлений молекулярного исследования, которое также определяет выбор тактики, является изучение структуры метилирования ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота). Процесс построен на механизме эпигенетической регуляции и способности клетки сохранять шаблоны генетических модификаций, в результате которого метильная группа (CH₃) добавляется к цитозиновым основаниям ДНК [3]. Согласно последним данным литературы [4, 5], при исследовании опухолей ЦНС возможно создание индивидуальных паспортов генотипического набора каждой опухоли, что, в свою очередь, поможет прогнозировать выживаемость и снизить процент летальности пациентов.

Первые сообщения об изучении метилирования ДНК при интракраниальных опухолях относятся к 1977 г., когда K. Zülch и соавт. [6] провели обзор литературы по известным на тот момент способам диагностики и лечения опухолей головного мозга.

В работе F. Sahm и соавт. [5] было изучено 497 менингиом и 309 образцов других опухолей ЦНС. Созданы профили метилирования ДНК по всему геному из всех 497 образцов менингиом. Профилирование метилирования ДНК выделяет 6 различных клинически значимых классов метилирования, связанных с мутационными, цитогенетическими и генными паттернами экспрессии. Авторы предполагают, что классификация по индивидуальным и комбинированным классам метилирования позволяет идентифицировать пациентов с высоким риском развития рецидива или продолженным ростом при менингиомах Grade I и с низким риском рецидива при менингиомах Grade II.

F. Nassiri и соавт. [7] в ходе ретроспективного мультицентрового изучения 486 пациентов с интракраниальными менингиомами пришли к выводу, что сочетание метиляционного класса ДНК с клиническими факторами приводит к надежной индивидуальной оценке риска редицива или продолженного роста опухоли. По мнению авторов, полученные материалы исследования представляют важную прогностическую информацию, которая может быть использована при определении тактики лечения в послеоперационном периоде.

В ходе исследования L. Shen и соавт. показано, что результаты метиляционного анализа ДНК менингиом подтверждают участие большого количества генов в процессах канцерогенеза. В то же время роль каждого конкретного гена, например TIMP3 (тканевой ингибитор металлопротеиназы 3) и THBS1 (тромбоспондин 1), остается спорной и нуждается в дополнительных исследованиях, но в любом случае новая система классификации, основанной на метилировании ДНК, позволяет точнее идентифицировать и систематизировать менингиомы [8].

Важную прогностическую информацию несет в себе изучение промотора гена MGMT (фермент О⁶-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза). Так, метилирование промотора гена MGMT регулирует транскрипцию и является предиктором ответа на ДНК-алкилирующий агент темозоломид у пациентов с глиобластомами. Однако данные о метиляционном статусе гена MGMT при менингиомах ограничены. В работе I. Panagopoulos и соавт. была проведена оценка метилирования ДНК промотора гена MGMT у 61 пациента с интракраниальными менингиомами, в результате только 2 (3%) опухоли имели частоту метилирования, превышающую пороговое значение [9].

В ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» за 2021 г. было проведено 2 анализа метилирования ДНК менингиом области краниовертебрального перехода.

Пациентка Н., 70 лет, поступила в клинику для планового хирургического лечения с жалобами на пульсирующую головную боль, боль в шейном отделе позвоночника, шаткость походки, онемение левой половины лица, затруднение при глотании. Пациентка также страдает гипертонической болезнью III степени, сахарным диабетом 2-го типа. В неврологическом статусе определялись общемозговые симптомы, головная боль и боль в шее, атаксия, бульбарный синдром и чувствительные нарушения. По данным МРТ головного мозга, выявлена опухоль области краниовертебрального перехода с компрессией ствола головного мозга и вовлечением в строму опухоли левой позвоночной артерии (рис. 1).

Рис. 1. МРТ головного мозга в аксиальной, фронтальной и сагиттальной проекциях.

Отмечаются выраженная компрессия ствола головного мозга (3-я степень), вовлечение в строму опухоли левой позвоночной артерии.

В плановом порядке выполнено оперативное вмешательство — удаление опухоли под нейрофизиологическим мониторингом, пластика твердой мозговой оболочки аутоапоневрозом. В связи с топографическим расположением опухоли и ее широким матриксом, вовлечением в строму обеих позвоночных артерий, а также возрастом пациентки и наличием сопутствующих заболеваний принято решение ограничиться частичным удалением опухоли. Не был удален фрагмент опухоли вдоль вертебральной артерии в связи с интимным ее сращением с поверхностью менингиомы.

Пациентка вертикализирована на первые сутки после операции, в неврологическом статусе отмечается положительная симптоматика в виде регресса болевого синдрома, выписана из стационара на 6-е сутки.

Морфологическое заключение: менинготелиоматозная менингиома, WHO Grade I. Поскольку у 70-летней пациентки произведено частичное удаление менингиомы краниовертебрального перехода, встал вопрос о проведении лучевой терапии. Однако, учитывая отягощенный соматический статус и возраст, было решено дополнительно оценить метиляционный класс метилирования ДНК опухоли. На основании полученного профиля метилирования опухоль классифицирована как менингиома. Метилирование промотора MGMT не выявлено (рис. 2, 3).

Рис. 2. Сбалансированный профиль метилирования ДНК удаленной части менингиомы области краниовертебрального перехода.

Количественных изменений генов и локусов не выявлено.

Рис. 3. Метилирование промотора MGMT не выявлено.

Уровень отсечки красной линии равен 0,3582.

Согласно данным и профилю метилирования ДНК менингиомы, а также промотора MGMT, можно предположить абсолютно доброкачественный характер патологического процесса. Учитывая остаточный объем опухоли, неврологический и соматический статус пациентки, данные морфологического и генетического исследования, принято решение о проведении адъювантного лечения — отсроченной стереотаксической лучевой терапии для послеоперационного полного восстановления пациентки с отягощенным соматическим статусом.

Через 8 мес после проведенного хирургического лечения данных, подтверждающих прогрессию опухоли, при контрольной МРТ не выявлено. Пациентке был проведен курс стереотаксической конформной радиотерапии в режиме гипофракционирования на МОКВП (объем 7,915 см³), подведено 5 фракций в РОД 5,5 Гр до средней СОД 27,58 Гр. Характер лучевой терапии (общая лучевая нагрузка, тип лучевого лечения) также определялся с учетом результатов метилирования ДНК опухоли. Лечение пациентка перенесла удовлетворительно, без усугубления неврологической симптоматики.

Рис. 4. МРТ головного мозга через 8 мес после хирургического лечения.

В ходе катамнестического исследования через 13 мес после хирургического лечения и через 5 мес после окончания лучевого лечения выяснено, что состояние пациентки удовлетворительное, прогрессии неврологических симптомов нет, индекс Карновского 90 баллов, признаков прогрессии опухоли нет.

Основная цель исследования — описание опыта применения результатов анализа при лечении пациентки с достаточно редкой патологией — МОКВП. Исходя только из гистологического типа опухоли, далеко не всегда можно корректно спрогнозировать течение заболевания. Известно, что менингиомы имеют разные варианты биологического поведения, которые не всегда зависят от гистологической структуры: некоторые опухоли характеризуются медленным ростом, в то время как другие склонны к малигнизации и частому рецидивированию. Благодаря изучению профилей метилирования ДНК в современной нейрохирургии появляется возможность получить дополнительные сведения о вероятной прогрессии менингиомы особенно при наличии оставшейся части опухоли после нейрохирургического вмешательства. Несмотря на то что в мировой литературе вопрос оценки метилирования ДНК при менингиомах различных гистологических типов и локализаций освещен достаточно широко, работы по исследованию МОКВП практически не встречаются. Тем не менее изучение профилей метилирования ДНК менингиом основания черепа и, в частности, МОКВП, несомненно, является крайне актуальной проблемой, так как во многих случаях эти новообразования радикально не операбельны. Это может быть обусловлено как тесной связью с жизненно важными нейроваскулярными структурами, такими как ствол головного мозга, спинной мозг и магистральные кровеносные сосуды, так и со значительной плотностью опухоли, вследствие чего радикальное удаление менингиомы указанной локализации становится невозможным.

Лечение менингиом основания черепа остается необычайно актуальной проблемой. Среди предложенных в современной литературе алгоритмов лечения роль метилирования ДНК до конца не определена. Метиляционный анализ ДНК при МОКВП в будущем может позволить определить оптимальную тактику лечения этих опухолей, спрогнозировать течение заболевания и вероятность развития рецидива, что, в свою очередь, улучшит показатели выживаемости и качества жизни пациентов с этой тяжелой патологией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.