Малярия — опасное для жизни инфекционное заболевание, вызываемое паразитами рода Plasmodium, проникающими в организм человека посредством укусов инфицированных самок комаров рода Anopheles. Риску заражения малярией подвержена почти половина населения в мире. Заболевание распространено в тропических и субтропических регионах Африки, Южной Америки, Азии и Океании. В 2018 г. в мире малярией заболели 228 млн человек, 405 тыс. умерли [1].

Хотя в Российской Федерации (РФ) регистрируются только завозные случаи малярии, недоступность современных противомалярийных препаратов, недостаточное информирование россиян, выезжающих в эндемичные регионы, о риске заражения, зачастую игнорирование химиопрофилактикой малярии, самолечение и позднее обращение за медицинской помощью, ошибки клинической диагностики и терапии, к сожалению, приводят к летальным исходам [2].

Существует 5 видов паразитов, вызывающих малярию у человека. Наиболее опасным является P. falciparum — возбудитель тропической малярии (ТМ, син. Falciparum — малярия) [3, 4].

ТМ — острая лихорадочная болезнь. Заболевание обычно начинается через 10—15 дней после укуса инфицированным комаром. Первые симптомы — лихорадка, головная боль и озноб — могут быть слабовыраженными и являются неспецифическими, т.е. свойственны многим другим заболеваниям, и не только инфекционным. Для разгара заболевания характерна триада проявлений: приступ лихорадки, гемолитическая анемия, гепатоспленомегалия. Задержка начала противопаразитарного лечения больше чем на 24 ч от первых симптомов у не имеющих иммунитета лиц может способствовать тяжелому течению ТМ с развитием одного или нескольких из следующих проявлений: нарушение сознания, судороги, многократная рвота, лихорадка до 40°C и выше, острая дыхательная недостаточность, шок, гиперпаразитемия, выраженная анемия, гипогликемия, желтуха, острая почечная недостаточность, гемоглобинурия. Летальные исходы при ТМ связаны с развитием церебральной комы, малярийного алгида (шок), острой почечной недостаточности, разрывом селезенки и др. [1, 3, 5].

В основе патогенеза тяжелых форм ТМ лежат процессы розеттинга (формирования конгломератов инфицированных эритроцитов с непораженными), адгезии инфицированных эритроцитов к эндотелию капилляров, а также тромбоза мелких сосудов в жизненно важных органах, особенно в головном мозге. Установлены молекулярно-генетические основы патогенеза ТМ, связанные с повышенным сродством главного фактора вирулентности плазмодиев к основным клеточным рецепторам, таким как ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), CD36, CR и др. [6—8]. Это вызывает непроходимость микрососудов и приводит к ухудшению местного транспорта кислорода и глюкозы, способствуя метаболическому ацидозу и тромбоцитопении [3].

В связи с тем, что современные сведения о патологической анатомии ТМ мало известны отечественным специалистам [9], приводим описание наблюдения ТМ с летальным исходом.

Пациент 53 лет поступил в инфекционный стационар в 4 ч 13.06.19. Продуктивному контакту недоступен. Известно, что в течение 45 сут находился в плавании у берегов Западной Африки. Вернулся в РФ 06.06. Данных о химиопрофилактике малярии получить не удалось. С 09.06 появились слабость, фебрильная лихорадка. В последующие дни нарастала слабость, отсутствовал аппетит, появились частый жидкий стул, желтушное окрашивание кожи и склер, потемнела моча. Потерял сознание 12.06. Службой «скорой помощи» был доставлен в многопрофильный стационар. После выявления в мазках крови плазмодиев малярии переведен в инфекционную больницу.

При поступлении состояние тяжелое, сознание спутанное (сопор). Желтушность кожи и склер. Дыхание жесткое, АД 90/60 мм рт.ст., ЧСС 96 в минуту, гепатоспленомегалия. Данные лабораторных исследований от 13.06: Hb 76 г/л, эр. 2,99^.10¹²/л, тр. 6^.10⁹/л, л. 10,74^.10⁹/л, билирубин общий 269,4 мкмоль/л, прямой 217 мкмоль/л, АсАТ 174,1 ед/л, АлАТ 134,3 ед/л, мочевина 111,32 ммоль/л, С-РБ 101,22 мг/л, лактат крови 6,6 ммоль/л, прокальцитонин полуколичественный в диапазоне от 0,5 до 2.

При поступлении сразу помещен в ОРИТ. С учетом высокой паразитемии (P. falciparum, 4+ — более 5 тыс. в 1 мкл крови) назначены доксициклин, кофантрин (arthemeter 20 мг + lumefantrin 120 мг). Несмотря на проводимую интенсивную терапию, состояние пациента прогрессивно ухудшалось, нарастала полиорганная недостаточность, отмечался резистентный к лекарственным воздействиям метаболический ацидоз, усилились анемия, тромбоцитопения. Паразитемия увеличилась до 5+. В 18 ч переведен на ИВЛ в связи с нарастанием отека головного мозга. Остановка сердца произошла в 22 ч 20 мин. Проведенные реанимационные мероприятия эффекта не дали. В 22 ч 50 мин констатирована биологическая смерть. Пациент провел в стационаре 18 ч.

При патологоанатомическом исследовании выявлены гепато- и спленомегалия, выраженный отек и ателектазы легких, отек и набухание головного мозга, темно-серый цвет селезенки и головного мозга.

Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование выполняли с использованием моноклональных антител к CD3 (в разведении 1:300), антител к CD68 (в разведении 1:6000) и универсальной полимерной ИГХ-системы визуализации UltraVision Quanto («Thermo», США).

Наибольшие патологические изменения регистрировались в кровеносных сосудах микроциркуляторного русла. В просветах таких сосудов постоянно выявлялись скопления плазмодиев, расположенных внутри эритроцитов, а также фагоцитированные и внеклеточные скопления гемомеланина. Отмечались полиморфизм и десквамация клеток эндотелиальной выстилки сосудов, свидетельствующих о выраженном эндотелиальном повреждении (рис. 1).

Рис. 1. Тропическая малярия. Малярийные плазмодии и скопления гемомеланина в сосудах микроциркуляторного русла головного мозга (а) и миокарда (б).

Окраска гематоксилином и эозином, длина измерительной шкалы соответствует 20 мкм (а) и 10 мкм (б).

Fig. 1. Tropical malaria. Malaria plasmodia and hemomelanin accumulation in the microvasculature of the brain (a) and myocardium (b).

H&E; the length of a measurement scale corresponds to 20 μm (a) and 10 μm (b).

В значительно увеличенной селезенке, масса которой составила 750 г, отмечалась гистиоцитарная реакция (рис. 2, а2) на фоне резко выраженной лимфоидной опустошенности ткани (рис. 2, а3) и утраты фолликулярного строения органа. В увеличенной печени (масса 2040 г) в просветах синусоидов наряду с обильными скоплениями плазмодиев, фагоцитированных и расположенных свободно скоплений гемомеланина отмечалось резко выраженное увеличение количества CD68-позитивных купферовских клеток и Т-лимфоцитов (рис. 2, б1, б2, б3). Изменения головного мозга, обусловленные скоплениями паразитов и характерного пигмента, макроскопически проявлялись аспидно-серой окраской мозговой ткани и характеризовались выраженной перицитарной макрофагальной (CD68+) реакцией, а также расстройствами микроциркуляции в виде периваскулярного и перицеллюлярного отека (рис. 2, в1, в2, в3), танатогенетически значимым отеком и набуханием головного мозга с его дислокацией, документированных наличием странгуляционной борозды на базальной поверхности миндалин мозжечка. В миокарде определялись выраженная дистрофия кардиомиоцитов и распространенные изменения кровеносных сосудов микроциркуляторного русла. Также наблюдалась неравномерная периваскулярная полиморфно-клеточная инфильтрация, преимущественно представленная CD3+ T-лимфоцитами и CD68+ моноцитами (рис. 2, г1, г2, г3). В почках и легких отмечалась неравномерная макрофагальная (CD68+) реакция стромы при скудной выраженности или отсутствии лимфоцитарной инфильтрации.

Рис. 2. Тропическая малярия. Неравномерная лимфогистиоцитарная реакция паренхиматозных органов и головного мозга (объяснения в тексте): селезенки (а), печени (б), головного мозга (в), сердца (г), почки (д) и легкого (е).

Окраска гематоксилином и эозином (а1, б1, в1, г1, д1, е1); ИГХ, DAB (коричневое окрашивание): экспрессия CD68 (а2, б2, в2, г2, д2, е2) и CD3 (а3, б3, в3, г3, д3, е3), длина измерительной шкалы соответствует 100 мкм (а).

Fig. 2. Tropical malaria. Uneven lymphohistiocytic reaction of parenchymal organs and the brain (explanation in the text): spleen (a), liver (b), brain (c), heart (d), kidney (e) and lung (f).

H&E (a1, b1, c1, d1, e1, f1); IHC, DAB (browning): expression of CD68 (a2, b2, c2, d2, e2, f2) and CD3 (a3, b3, c3, d3, e3, f3), the length of a measurement scale corresponds to 100 μm (a).

При патологоанатомическом исследовании подтверждена церебральная ТМ с поражением кровеносных сосудов микроциркуляторного русла с проявлениями эндотелиального повреждения и десквамацией эндотелиальных клеток, а также с реактивными изменениями системы резидентных макрофагов, наиболее выраженными в головном мозге, печени, селезенке и легких. Наиболее яркие проявления клеточной иммунной реакции, реализованной Т-лимфоцитами и макрофагами, наблюдались в печени в виде паренхиматозного гепатита и в миокарде, как очаговый полиморфно-клеточный миокардит. Тяжесть поражения сосудов микроциркуляторного русла обусловила развитие отека и набухания головного мозга с его дислокацией, повлекших за собой смерть.

На основании клинических проявлений, результатов лабораторного и морфологического исследований сформулирован патологоанатомический диагноз: основное заболевание: B50.0; малярия, вызванная P. Falciparum, с церебральными осложнениями.

При молекулярно-генетическом исследовании выделенного из проб крови пациента плазмодия проанализирована нуклеотидная последовательность предварительно амплифицированного участка паразитарного генома, соответствующего гену PfCRT (P. falciparum chloroquine resistance transporter gene — ген транспортного белка, определяющего устойчивость к хлорохину). Методом секвенирования по Сэнгеру (Sanger, 1977) (Thermo FS 3500, США) в структуре гена выявлена ассоциированная с лекарственной резистентностью паразитов точечная мутация K76T в полипептиде транспортного белка, встроенного в мембрану пищеварительной вакуоли трофозоита P. falciparum. Это дает основание предполагать, что заболевание было вызвано штаммом P. falciparum, обладающим устойчивостью к действию противомалярийных препаратов (производных 4-аминохинолина).

Патологические изменения в органах и тканях умерших от ТМ имеют характерные специфические морфологические проявления, наряду с которыми при оценке летального исхода необходимо учитывать результаты паразитологического исследования и данные эпидемиологического анамнеза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.