Тропическая малярия с летальным исходом

Малярия — опасное для жизни инфекционное заболевание, вызываемое паразитами рода Plasmodium, проникающими в организм человека посредством укусов инфицированных самок комаров рода Anopheles. Риску заражения малярией подвержена почти половина населения в мире. Заболевание распространено в тропических и субтропических регионах Африки, Южной Америки, Азии и Океании. В 2018 г. в мире малярией заболели 228 млн человек, 405 тыс. умерли [1].

Хотя в Российской Федерации (РФ) регистрируются только завозные случаи малярии, недоступность современных противомалярийных препаратов, недостаточное информирование россиян, выезжающих в эндемичные регионы, о риске заражения, зачастую игнорирование химиопрофилактикой малярии, самолечение и позднее обращение за медицинской помощью, ошибки клинической диагностики и терапии, к сожалению, приводят к летальным исходам [2].

Существует 5 видов паразитов, вызывающих малярию у человека. Наиболее опасным является P. falciparum — возбудитель тропической малярии (ТМ, син. Falciparum — малярия) [3, 4].

ТМ — острая лихорадочная болезнь. Заболевание обычно начинается через 10—15 дней после укуса инфицированным комаром. Первые симптомы — лихорадка, головная боль и озноб — могут быть слабовыраженными и являются неспецифическими, т.е. свойственны многим другим заболеваниям, и не только инфекционным. Для разгара заболевания характерна триада проявлений: приступ лихорадки, гемолитическая анемия, гепатоспленомегалия. Задержка начала противопаразитарного лечения больше чем на 24 ч от первых симптомов у не имеющих иммунитета лиц может способствовать тяжелому течению ТМ с развитием одного или нескольких из следующих проявлений: нарушение сознания, судороги, многократная рвота, лихорадка до 40°C и выше, острая дыхательная недостаточность, шок, гиперпаразитемия, выраженная анемия, гипогликемия, желтуха, острая почечная недостаточность, гемоглобинурия. Летальные исходы при ТМ связаны с развитием церебральной комы, малярийного алгида (шок), острой почечной недостаточности, разрывом селезенки и др. [1, 3, 5].

В основе патогенеза тяжелых форм ТМ лежат процессы розеттинга (формирования конгломератов инфицированных эритроцитов с непораженными), адгезии инфицированных эритроцитов к эндотелию капилляров, а также тромбоза мелких сосудов в жизненно важных органах, особенно в головном мозге. Установлены молекулярно-генетические основы патогенеза ТМ, связанные с повышенным сродством главного фактора вирулентности плазмодиев к основным клеточным рецепторам, таким как ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), CD36, CR и др. [6—8]. Это вызывает непроходимость микрососудов и приводит к ухудшению местного транспорта кислорода и глюкозы, способствуя метаболическому ацидозу и тромбоцитопении [3].

В связи с тем, что современные сведения о патологической анатомии ТМ мало известны отечественным специалистам [9], приводим описание наблюдения ТМ с летальным исходом.

Пациент 53 лет поступил в инфекционный стационар в 4 ч 13.06.19. Продуктивному контакту недоступен. Известно, что в течение 45 сут находился в плавании у берегов Западной Африки. Вернулся в РФ 06.06. Данных о химиопрофилактике малярии получить не удалось. С 09.06 появились слабость, фебрильная лихорадка. В последующие дни нарастала слабость, отсутствовал аппетит, появились частый жидкий стул, желтушное окрашивание кожи и склер, потемнела моча. Потерял сознание 12.06. Службой «скорой помощи» был доставлен в многопрофильный стационар. После выявления в мазках крови плазмодиев малярии переведен в инфекционную больницу.

При поступлении состояние тяжелое, сознание спутанное (сопор). Желтушность кожи и склер. Дыхание жесткое, АД 90/60 мм рт.ст., ЧСС 96 в минуту, гепатоспленомегалия. Данные лабораторных исследований от 13.06: Hb 76 г/л, эр. 2,99^.10¹²/л, тр. 6^.10⁹/л, л. 10,74^.10⁹/л, билирубин общий 269,4 мкмоль/л, прямой 217 мкмоль/л, АсАТ 174,1 ед/л, АлАТ 134,3 ед/л, мочевина 111,32 ммоль/л, С-РБ 101,22 мг/л, лактат крови 6,6 ммоль/л, прокальцитонин полуколичественный в диапазоне от 0,5 до 2.

При поступлении сразу помещен в ОРИТ. С учетом высокой паразитемии (P. falciparum, 4+ — более 5 тыс. в 1 мкл крови) назначены доксициклин, кофантрин (arthemeter 20 мг + lumefantrin 120 мг). Несмотря на проводимую интенсивную терапию, состояние пациента прогрессивно ухудшалось, нарастала полиорганная недостаточность, отмечался резистентный к лекарственным воздействиям метаболический ацидоз, усилились анемия, тромбоцитопения. Паразитемия увеличилась до 5+. В 18 ч переведен на ИВЛ в связи с нарастанием отека головного мозга. Остановка сердца произошла в 22 ч 20 мин. Проведенные реанимационные мероприятия эффекта не дали. В 22 ч 50 мин констатирована биологическая смерть. Пациент провел в стационаре 18 ч.

При патологоанатомическом исследовании выявлены гепато- и спленомегалия, выраженный отек и ателектазы легких, отек и набухание головного мозга, темно-серый цвет селезенки и головного мозга.

Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование выполняли с использованием моноклональных антител к CD3 (в разведении 1:300), антител к CD68 (в разведении 1:6000) и универсальной полимерной ИГХ-системы визуализации UltraVision Quanto («Thermo», США).

Наибольшие патологические изменения регистрировались в кровеносных сосудах микроциркуляторного русла. В просветах таких сосудов постоянно выявлялись скопления плазмодиев, расположенных внутри эритроцитов, а также фагоцитированные и внеклеточные скопления гемомеланина. Отмечались полиморфизм и десквамация клеток эндотелиальной выстилки сосудов, свидетельствующих о выраженном эндотелиальном повреждении (рис. 1).

Рис. 1. Тропическая малярия. Малярийные плазмодии и скопления гемомеланина в сосудах микроциркуляторного русла головного мозга (а) и миокарда (б).

Окраска гематоксилином и эозином, длина измерительной шкалы соответствует 20 мкм (а) и 10 мкм (б).

H&E; the length of a measurement scale corresponds to 20 μm (a) and 10 μm (b).

В значительно увеличенной селезенке, масса которой составила 750 г, отмечалась гистиоцитарная реакция (рис. 2, а2) на фоне резко выраженной лимфоидной опустошенности ткани (рис. 2, а3) и утраты фолликулярного строения органа. В увеличенной печени (масса 2040 г) в просветах синусоидов наряду с обильными скоплениями плазмодиев, фагоцитированных и расположенных свободно скоплений гемомеланина отмечалось резко выраженное увеличение количества CD68-позитивных купферовских клеток и Т-лимфоцитов (рис. 2, б1, б2, б3). Изменения головного мозга, обусловленные скоплениями паразитов и характерного пигмента, макроскопически проявлялись аспидно-серой окраской мозговой ткани и характеризовались выраженной перицитарной макрофагальной (CD68+) реакцией, а также расстройствами микроциркуляции в виде периваскулярного и перицеллюлярного отека (рис. 2, в1, в2, в3), танатогенетически значимым отеком и набуханием головного мозга с его дислокацией, документированных наличием странгуляционной борозды на базальной поверхности миндалин мозжечка. В миокарде определялись выраженная дистрофия кардиомиоцитов и распространенные изменения кровеносных сосудов микроциркуляторного русла. Также наблюдалась неравномерная периваскулярная полиморфно-клеточная инфильтрация, преимущественно представленная CD3+ T-лимфоцитами и CD68+ моноцитами (рис. 2, г1, г2, г3). В почках и легких отмечалась неравномерная макрофагальная (CD68+) реакция стромы при скудной выраженности или отсутствии лимфоцитарной инфильтрации.

Рис. 2. Тропическая малярия. Неравномерная лимфогистиоцитарная реакция паренхиматозных органов и головного мозга (объяснения в тексте): селезенки (а), печени (б), головного мозга (в), сердца (г), почки (д) и легкого (е).

Окраска гематоксилином и эозином (а1, б1, в1, г1, д1, е1); ИГХ, DAB (коричневое окрашивание): экспрессия CD68 (а2, б2, в2, г2, д2, е2) и CD3 (а3, б3, в3, г3, д3, е3), длина измерительной шкалы соответствует 100 мкм (а).

H&E (a1, b1, c1, d1, e1, f1); IHC, DAB (browning): expression of CD68 (a2, b2, c2, d2, e2, f2) and CD3 (a3, b3, c3, d3, e3, f3), the length of a measurement scale corresponds to 100 μm (a).

При патологоанатомическом исследовании подтверждена церебральная ТМ с поражением кровеносных сосудов микроциркуляторного русла с проявлениями эндотелиального повреждения и десквамацией эндотелиальных клеток, а также с реактивными изменениями системы резидентных макрофагов, наиболее выраженными в головном мозге, печени, селезенке и легких. Наиболее яркие проявления клеточной иммунной реакции, реализованной Т-лимфоцитами и макрофагами, наблюдались в печени в виде паренхиматозного гепатита и в миокарде, как очаговый полиморфно-клеточный миокардит. Тяжесть поражения сосудов микроциркуляторного русла обусловила развитие отека и набухания головного мозга с его дислокацией, повлекших за собой смерть.

На основании клинических проявлений, результатов лабораторного и морфологического исследований сформулирован патологоанатомический диагноз: основное заболевание: B50.0; малярия, вызванная P. Falciparum, с церебральными осложнениями.

При молекулярно-генетическом исследовании выделенного из проб крови пациента плазмодия проанализирована нуклеотидная последовательность предварительно амплифицированного участка паразитарного генома, соответствующего гену PfCRT (P. falciparum chloroquine resistance transporter gene — ген транспортного белка, определяющего устойчивость к хлорохину). Методом секвенирования по Сэнгеру (Sanger, 1977) (Thermo FS 3500, США) в структуре гена выявлена ассоциированная с лекарственной резистентностью паразитов точечная мутация K76T в полипептиде транспортного белка, встроенного в мембрану пищеварительной вакуоли трофозоита P. falciparum. Это дает основание предполагать, что заболевание было вызвано штаммом P. falciparum, обладающим устойчивостью к действию противомалярийных препаратов (производных 4-аминохинолина).

Патологические изменения в органах и тканях умерших от ТМ имеют характерные специфические морфологические проявления, наряду с которыми при оценке летального исхода необходимо учитывать результаты паразитологического исследования и данные эпидемиологического анамнеза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.