Рак молочной железы (РМЖ) является лидирующей мировой онкопатологией в структуре как заболеваемости, так и смертности от злокачественных новообразований. Несмотря на активную пропаганду ранней диагностики и участия в скрининговых программах, около 4—10% пациенток в мире обращаются к онкологу уже с наличием диссеминированного опухолевого процесса (IV стадия) [1, 2]. Кроме того, когорту женщин с распространенным РМЖ ежегодно пополняют пациентки с рецидивами заболевания (около 25—30% от числа ранее пролеченных больных с I—III стадией) [3, 4]. При планировании лечебной тактики онкологи опираются на информацию о биологическом подтипе первичной опухоли и клинических факторах, важнейшими из которых являются состояние пациентки, коморбидность, наличие висцерального криза, распространенность опухолевого процесса, длительность безрецидивного интервала, предшествующее лечение и ответ на него [5, 6]. Однако опухоли нередко гетерогенны по строению и могут демонстрировать различный уровень экспрессии рецепторов и пролиферативную активность на разных участках [7, 8] (см. рисунок).

Особенности метастазирования РМЖ хорошо изучены; прогрессирование РМЖ проявляется преимущественно метастазами в костях, легких, печени и головном мозге. Однако различные биологические подтипы значимо различаются по частоте прогрессирования, длительности безрецидивного интервала, множественности поражения и органотропности метастазирования [9—11]. Так, частота развития отдаленных метастазов напрямую зависит от биологических характеристик опухоли: при люминальных HER2-негативных РМЖ доля рецидивов минимальна (6,4% при люминальном, А подтипе, 12,1% при люминальном B), однако доля пациенток с генерализацией опухолевого процесса весьма весома при HER2-позитивном РМЖ (19,2%) и тройном негативном раке (ТНР) (27,4%) [10].

Биологические подтипы РМЖ значимо отличаются и по органотропности метастазирования; по данным крупного анализа базы SEER (Q. Wu и соавт.) [9] с включением 17 445 пациенток с наличием отдаленных метастазов РМЖ, в качестве первого рецидива поражение костей имели 50,7% женщин, поражение легких — 23,9%, поражение печени — 19,7% и метастазы в головном мозге — 5,7% больных. Авторы отмечают, что изолированное поражение костей и легких характерно для люминальных HER2-негативных опухолей, тогда как для тройного негативного и HER2-позитивного РМЖ – мультиорганное метастазирование. Причем при люминальных HER2-негативных опухолях доминировало поражение костей (58,5%), тогда как при других биологических подтипах доля костных метастазов была существенно меньше (36,4% при ТНР, 47,3% при люминальном HER2-позитивном РМЖ и 34,5% при гормононегативном HER2-позитивном подтипе; р<0,05). Поражение легких имели 32% пациенток с ТНР, в то время как при люминальных и HER2-позитивных РМЖ частота поражения легких не превышала 25%. Поражение печени доминировало при HER2-позитивном РМЖ (до 33% случаев), при других биологических подтипах оно отмечено значимо реже (при люминальном РМЖ 15%, при ТНР 22%). Поражение головного мозга выявлялось с максимальной частотой при ТНР (9,1%) и при нелюминальном HER2-позитивном раке (8,3%).

Схожие данные представлены в крупном турецком исследовании М. Kaplan и соавт. [11], в которое включены 1350 больных, получивших лечение в 16 онкологических центрах Турции с 1998 по 2012 г. в связи с прогрессированием РМЖ. В качестве первого рецидива заболевания поражение скелета отмечено наиболее часто, у 54,4% больных РМЖ, поражение легких — у 33,2%, поражение печени — у 30,1% и поражение головного мозга выявлено у 16,3% больных. Причем время до прогрессирования определялось органотропностью метастазирования. Так, медиана до развития костных метастазов составила 33,6 мес, до появления метастазов в легких — 34,3 мес, до появления метастазов в печени — 27,8 мес и была минимальна (всего 24,4 мес) до появления метастазов в головном мозге; p<0,0001. В свою очередь органотропность метастазирования значимо зависела от биологического подтипа РМЖ: частота костного поражения была максимальна при люминальном, А и B HER2-негативном РМЖ (66,2 и 53,9% соответственно) по сравнению с HER2-позитивным и ТНР (38,9 и 45,1% соответственно). Поражение печени преобладало при HER2-позитивных карциномах (40,1%), в то время как при люминальном, А раке, люминальном B и ТНР встречалось значительно реже (24,5, 33,5 и 27,5% соответственно). Поражение легких чаще всего имели пациентки с ТНР (41,4%), в то время как при люминальных карциномах метастазы в легких отмечены не более чем у 30% больных; р=0,008. Поражение головного мозга наиболее характерно для HER2+ и ТНР (25,3 и 23,1% соответственно), в то время как при люминальных HER2-негативных карциномах частота метастазирования в головной мозг не превышала 15%; p<0,001. Биологические характеристики опухоли и особенности метастазирования отразились и на результатах пострецидивной выживаемости: 42,5 мес при люминальном, А раке, 34,1 мес при HER2+ РМЖ, 33,9 мес у пациенток с люминальным B HER2-негативным раком и всего 25,7 мес при ТНР [11].

Клиническая роль биопсии при прогрессировании РМЖ многогранна: 1) качественный морфологический диагноз, позволяющий подтвердить сам факт прогрессирования заболевания; 2) повторное ретестирование биологического подтипа рецидивной опухоли; 3) поиск новых таргетных мишеней в рецидивной опухоли, позволяющий использовать наиболее эффективные режимы лекарственной терапии.

Несмотря на современные методы рентгенологической и радиоизотопной диагностики, диагноз «рецидив РМЖ» должен быть подтвержден данными гистологического исследования биопсийного материала (рекомендации NCCN, 2018; ESMO, 2017; RUSSCO, 2018). Как показывает опыт ряда онкологических учреждений, выполнение биопсии «метастатических» очагов позволяет исключить рецидив РМЖ у 10—30% пациенток [12—14]. Так, по данным Q. Qu и соавт. [12], выполненная биопсия метастатических очагов у больных РМЖ позволила подтвердить прогрессирование заболевания у 76% пациенток, у 14% пациенток выявить другие злокачественные новообразования (рак легкого, метастазы других опухолей), а еще у 10% обнаружить очаги доброкачественной природы. Аналогичные результаты демонстрируют M. Dieci и соавт. [13]: при выполнении биопсии очагов, трактуемых рентгенологами как «метастазы РМЖ», диагноз подтвержден у 86% женщин, тогда как у 14% пациенток были выявлены другие опухоли (рак легкого, лимфома, GIST и метастазы других опухолей). Эти данные подкрепляются результатами крупного мультицентрового проспективного исследования BRITS (The Breast Recurrence in Tissues Study) [14], в котором показана важная роль биопсии рецидивных очагов у 205 пациенток с РМЖ; благодаря качественному морфологическому исследованию диагноз «рецидив РМЖ» исключен у 9% женщин, что позволило им избежать ненужного лечения.

Второй важной задачей произведенной биопсии метастатических очагов является оценка гетерогенности опухоли; в рутинной клинической практике оценка гетерогенности сводится к сравнению биологического подтипа первичной и рецидивной опухоли, рецепторный статус трактуется как «кордантный» при совпадении рецепторного статуса и «дискордантный» при различиях в статусе ER, PR и HER2. Исследования последних лет показали высокий уровень дискордантности между первичной и рецидивной опухолями (25—30%). Причем уровень дискордантности по статусу ER составляет 12—33%, по статусу PR — 24—41%, по статусу HER2 — 9—15% (см. таблицу).

Одно из крупных исследований по оценке гетерогенности представлено в 2017 г. G. Erdem и соавт. [15] проанализировали результаты биопсии рецидивов РМЖ у 549 пациенток. Отмечен высокий уровень дискордантности между первичной и рецидивной опухолями по статусу ER, PR и HER2 (27,2, 38,6, 14,4% соответственно). Крайне важно, что изменения в рецепторном статусе при прогрессировании РМЖ значимо отражались на дальнейшей судьбе пациенток: «потеря» гормонопозитивного статуса приводила к худшим показателям выживаемости. В противоположность этому выявление гормонопозитивного статуса рецидива при первичной гормононегативной карциноме значимо увеличивало не только пострецидивную выживаемость (с 31 до 56 мес), но и общую выживаемость (с 57 до 119 мес; р=0,0001). Аналогичные данные представлены и для статуса HER2: «потеря» HER2-позитивного статуса рецидивной опухолью приводила к существенному сокращению выживаемости после развития рецидива (с 60 до 26 мес) и общей выживаемости (с 111 до 60 мес; р=0,009) [15].

Крайне важно, что биологический подтип опухоли меняется у каждой 4-й пациентки не только при первом рецидиве, но и при последующем прогрессировании заболевания. E. Lower и соавт. [16] показали важные различия между первичной и рецидивной опухолью. Причем при последующем прогрессировании (второй рецидив РМЖ) различия в статусе ER, PR и HER2 только усугублялись. Если различия в рецепторном статусе между первичной опухолью и первым рецидивом РМЖ составили по статусу ER 15,8%, PR 33,7%, HER2 14,3%, то при повторном прогрессировании вторая рецидивная опухоль была дискордантна по отношению к первичной карциноме уже в 28% случаев (по статусу ER), 41% (PR) и 20% (по статусу HER2). Причинами таких биологических изменений могут быть генетическая нестабильность опухоли, приводящая к гетерогенности опухолевого пула, а также опухолевая селекция под действием противоопухолевого лечения и как исход — выживание наиболее агрессивных биологических клонов РМЖ.

Эволюция взгляда на целесообразность выполнения биопсии рецидивной опухоли наглядно отражена в исследовании S. Shachar и соавт. [20] с включением 409 пациенток с метастатическим РМЖ, получивших лечение в Rambam Health Care Campus (Израиль). У 165 больных выполнена биопсия метастатических очагов, причем доля биопсий существенно возросла с течением времени (57% до 2000 г.; 60% в период 2000—2009 гг.; 74% после 2010 г). Авторами [20] отмечен высокий уровень дискордантности между рецепторным статусом первичной и рецидивной опухоли (потеря статуса HR+ в метастазах отмечена у 15% пациенток, появление статуса HR+ — в 8% случаев; потеря статуса HER2+ в метастазах отмечена всего у 4% больных, в то время как приобретение статуса HER2+ — в 9% случаев). Причем сам факт выполненной биопсии при прогрессировании РМЖ оказался прогностически значимым в многофакторном анализе; авторами показано значимое увеличение показателей выживаемости и снижение риска смерти на 36% (HR 0,64; p<0,0001) у пациенток, которым производили биопсию и назначали последующую лекарственную терапию с учетом рецепторного статуса именно рецидивной опухоли.

Таким образом, биопсия метастатических очагов позволяет не только верифицировать диагноз, но и получить крайне важную информацию для выработки индивидуального плана лечения. Выполнение чрескожных биопсий под инструментальным контролем при развитии рецидива РМЖ регламентировано Консенсусом Общества по интервенционной радиологии; по данным Консенсуса, частота осложнений не превышает 2% [21].

Костные метастазы. Оценка гетерогенности костных метастазов считается одной из самых трудноосуществимых в клинической практике ввиду сложности выполнения биопсии костных очагов. Однако в ряде исследований показан высокий уровень расхождения рецепторного статуса первичной опухоли и костных метастазов, что послужило основанием для смены дальнейшего режима лечения у значительной доли пациенток. Так, в итальянском исследовании G. Aurilio и соавт. [22] проанализирована гетерогенность первичной опухоли и костных метастазов (медиана времени до прогрессирования 4,2 года), биопсия костных очагов осуществлялась под КТ-контролем. Уровень дискордантности был высок: по статусу ER 20,5%, по статусу PR 43,9%, по статусу HER2 6,9%. Интересно, что частота дискордантности не зависела от времени развития рецидива и характера костных метастазов (остеолитические или остеопластические). После выполнения биопсии костных метастазов лечебная тактика была пересмотрена у 62% пациенток с дискордантными рецидивами, что подтверждает важность оценки гетерогенности опухоли при поражении костей.

Существует мнение, что из костных метастазов трудно или невозможно получить материал, пригодный для дальнейшего иммуногистохимического или молекулярно-генетического исследования. Это в большей степени обусловлено использованием кислот (азотной и соляной) для декальцинации костных структур, а также определенными трудностями при получении биопсийного материала. В настоящее время успешно применяются методы декальцинации с солями этилендиаминотетрауксусной кислоты. Кроме того, автоматизация процесса декальцинации снижает влияние человеческого фактора на качество микропрепарата, дает возможность проведения иммуногистохимического исследования на декальцинированных образцах, сокращает продолжительность процесса до 72 ч для самых крупных образцов костной ткани. Все это дает возможность онкологам уточнить статус костных метастазов и определить тактику лечения.

Внутригрудные метастазы. Поражение органов грудной клетки (легких и лимфатических узлов средостения) при РМЖ встречается у значительного числа пациенток; это вторая по частоте выявления локализация метастазов после поражения скелета [9, 10]. Несмотря на все современные методы исследования, включая и ПЭТ-КТ, именно внутригрудные метастазы являются лидирующей локализацией по частоте диагностических ошибок, которые приводят к выбору неоптимального алгоритма лечения [23]. В 2018 г. представлены очень неожиданные результаты японских исследователей K. Matsuura и соавт. [23], которые включили данные биопсии очагов в легких у 53 пациенток с РМЖ. Прогрессирование заболевания с поражением легких было заподозрено при рентгенологических методах исследования, причем единичный очаг выявлен у 57% больных, два очага — у 17%, три опухолевых очага в легких и более — у 26% больных. Морфологическая верификация диагноза выполнена путем чрескожной биопсии опухолевых очагов в легких под контролем КТ, при трансбронхиальной биопсии или путем торакоскопических вмешательств. Результат морфологических заключений подтвердил прогрессирование РМЖ только у 25 (47%) из 53 больных, у 21 (40%) пациентки диагностированы первичные злокачественные опухоли легких (аденокарцинома, крупноклеточный и мелкоклеточный рак, а также карциноид легкого), а у 7 (13%) пациенток диагностируемые при томографии «метастазы» оказались неопухолевыми очагами (гамартомами, организовавшимися пневмониями, очагами фиброза и воспаления). Таким образом, после выполнения биопсии очагов в легких прогрессирование РМЖ удалось исключить более чем у половины пациенток (53%). Кроме того, у 25 пациенток с морфологически подтвержденным прогрессированием заболевания авторы сравнили биологический подтип первичной и метастатической опухоли и выявили высокий уровень дискордантности 6 (24%) из 24 случаев, причем в половине случаев в метастазах были найдены «новые» таргетные мишени (гормонопозитивные метастазы в легких при первичном тройном негативном РМЖ), что позволило оптимизировать дальнейший лекарственный алгоритм у данных больных [23] .

Метастатическое поражение печени. Актуальность верификации диагноза и ретестирования биологического подтипа РМЖ при метастазах в печени неоспорима: недооценка дискордантности, а соответственно и выбор неоптимального лекарственного алгоритма неминуемо приведут к тяжелому висцеральному кризу и невозможности дальнейшей терапии [24, 25]. Исследование, проведенное G. Curigliano и соавт. [25] в Европейском институте онкологии (Милан, Италия), показало важность биопсии печени у 225 пациенток при прогрессировании РМЖ. При сравнении рецепторного статуса первичной опухоли и метастазов в печени было выявлено расхождение в статусе ER у 14,5% пациенток, в статусе PR у 48,6% и статусе HER2 в 13,9% случаев. Причем появление гормонопозитивного статуса в метастазах отмечено гораздо чаще, чем его потеря: у 25,9% пациенток с ER-негативной первичной опухолью отмечены метастазы ER+ в печени, в то время как обратная конверсия (статус ER+ в первичной опухоли → ER- негативные метастазы в печени) выявлена всего у 11,2% пациенток (p=0,001). В итоге дальнейшая лечебная стратегия была пересмотрена у 56,8% пациенток с дискордантными метастатическими очагами [25].

Важность оценки биологического подтипа при метастазах в печени отмечена в работе E. Botteri и соавт. [26], у 100 пациенток с метахронными метастазами в печени (первый рецидив РМЖ) выполнена чрескожная биопсия. Авторами доказано, что биопсия метастатических очагов в печени при раннем рецидиве РМЖ (до 3 лет после первичного лечения) достоверно снижает риск смерти на 40% (HR 0,60). Причиной данного феномена авторы считают обнаружение «новых таргетных мишеней» в метастатических очагах у 18% больных, причем у 12% пациенток выявлен HER2-позитивный статус метастазов при первичной HER2-негативной опухоли, а у 6% пациенток — гормонопозитивный рецидив в печени при гормононегативном первичном РМЖ. Таким образом, в 18% случаев дальнейший лечебный план стал основываться на таргетной терапии (анти-HER2-терапии и/или эндокринотерапии), что и повлияло на существенное увеличение выживаемости [26].

Церебральные метастазы. Поражение головного мозга при РМЖ является крайне неблагоприятным фактором, отражающимся на продолжительности жизни и ее качестве; поражение ЦНС наиболее характерно для агрессивных вариантов заболевания (ТНР, HER2-позитивный РМЖ) [9, 10]. Доля пациенток с выявленным поражением головного мозга неуклонно растет вследствие улучшения методов диагностики, а более эффективные режимы лекарственной терапии позволяют больным с диссеминированным заболеванием «дожить» до клинической манифестации церебральных метастазов. Исследования последних лет представили очень важные данные о дискордантности церебральных метастазов и первичных опухолей, которые позволяют по-новому взглянуть на перспективы лечения метастатического поражения головного мозга [27, 28]. Так, в 2017 г. M. Timmer и соавт. [27] показали важность ретестирования биологического подтипа при прогрессировании РМЖ в головной мозг у 24 пациенток; если первичная опухоль имела статус ER+ и PR+ в 41,6% случаев, то церебральные метастазы имели гормонопозитивный статус всего в 12,5 и 16,6% случаев соответственно. В противоположность этому у 23,6% пациенток с HER2-негативным первичным РМЖ выявлены HER2-позитивные метастазы в головном мозге, что позволяет использовать современную анти-HER2-терапию у данных больных. Эти результаты подтверждаются в исследовании J. Jung и соавт. [28]; при сравнении рецепторного статуса первичной опухоли и церебральных метастазов у 37 пациенток, получивших лечение в Eulji University Hospital (Южная Корея) [28], конверсия рецепторного статуса опухоли отмечена в 52,4% случаев (изменения в статусе ER 9,5%, PR 38,1%, HER2 23,8%). Следовательно, верификация диагноза и повторное определение биологического подтипа при поражении головного мозга являются крайне важными: у каждой четвертой пациентки открываются перспективы для современной таргетной терапии, что может существенно изменить прогноз заболевания.

Таким образом, современное лечение РМЖ невозможно представить без оценки ключевых биологических характеристик опухоли (рецепторного статуса) как на этапе первичного лечения, так и при прогрессировании заболевания. Актуальность выполнения биопсии при прогрессировании РМЖ не вызывает сомнений, поскольку позволяет подтвердить сам факт прогрессирования заболевания, выполнить повторное тестирование биологического подтипа рецидивной опухоли и найти новые таргетные мишени в рецидивной опухоли, позволяющие использовать наиболее эффективные режимы лекарственной терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Колядина Ирина Владимировна — д.м.н., проф. кафедры онкологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; e-mail: irinakolyadina@yandex.ru

Андреева Юлия Юрьевна — д.м.н., проф. кафедры патологической анатомии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; e-mail: julandr@list.ru

Франк Георгий Авраамович — д.м.н., проф., акад. РАН, заведующий кафедрой патологической анатомии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва

Поддубная Ирина Владимировна — д.м.н., проф., акад. РАН, заведующая кафедрой онкологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва