Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) — системный васкулит с преимущественным поражением сосудов мелкого и среднего калибра (капилляров, венул, артериол, артерий, вен) и некротизирующим гранулематозным воспалением с вовлечением верхних и нижних дыхательных путей [1]. Вместе с микроскопическим полиангиитом и синдромом Черджа—Стросса принадлежит к группе васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами [1, 2]. Данное заболевание можно также отнести к гранулематозным болезням неизвестной этиологии, поскольку деструктивные процессы в артериях мелкого калибра сочетаются с гранулематозным воспалением [3]. Гранулемы, склонные к некрозу, в начале болезни образуются в полости рта и носа, гортани, трахеи, легких, глотки, а затем в фазе генерализации в других органах и тканях [4]. Для ГПА характерен полиморфизм клинических проявлений, что связано с вовлечением в патологический процесс различных сосудистых бассейнов. Поражение микроциркуляторного русла жизненно важных органов, в первую очередь легких и почек, приводит к развитию легочно-сердечной и почечной недостаточности, обусловливая высокий показатель летальности [4—6]. Другие клинические проявления ГПА, вызванные поражением сосудов микроциркуляторного русла сердца, пищеварительной и нервной систем, дополняют легочно-почечный синдром [2, 5].

В Украине наибольшее количество собственных наблюдений принадлежит С.А. Ямпольской, описавшей 16 случаев аутопсий умерших от ГПА и исследованных в Институте клинической патологии во Львове [7].

До сих пор отсутствует анализ всех вариантов преобразований сосудов различных органов и систем при ГПА с детальным описанием их патоморфологических особенностей и клинических проявлений.

Цель работы — исследовать частоту поражения различных сосудистых бассейнов, патоморфологические изменения в сосудах при ГПА.

Исследованы патоморфологические особенности поражения сосудов у 11 умерших от ГПА в возрасте от 16 до 74 лет. Среди больных преобладали мужчины (8 случаев). Профессиональный состав был следующий: рабочие — 2, студенты — 2, зоотехник — 1, машинист — 1, фармацевт  — 1, служащий — 1, домохозяйка — 1, пенсионер — 1, ученик — 1. Длительность заболевания составляла от 1 мес до 4 лет, течение болезни было острым в четырех случаях, подострым в двух и хроническим (с периодами обострения и ремиссии) в пяти наблюдениях.

Анализ 11 случаев ГПА позволил выделить общие патоморфологические особенности этого системного васкулита. В основе его клинических проявлений лежит пролиферативно-деструктивный ангиит с преимущественным поражением сосудов микроциркуляторного русла, а также развитием в их стенках и периваскулярно гранулем, склонных к некрозу.

Частота вовлечения различных сосудистых бассейнов при ГПА не одинакова. Наиболее типичная локализация васкулита — сосуды верхних дыхательных путей, легких и почек. При патоморфологическом исследовании диагностированы значительные изменения в системе бронхиальных и легочных артерий и вен. В патологический процесс были вовлечены капилляры, артериолы, артерии мышечного типа и в меньшей степени венулы, вены.

Развивался и прогрессировал генерализованный деструктивно-продуктивный панангиит, тромбоваскулит с поражением всех слоев стенок сосудов. Процесс начинался в сосудах малого калибра, разной степени интенсивности — от мукоидного отека до фибриноидных изменений. В большинстве случаев отмечался сегментарный (см. рисунок, а) или циркулярный фибриноидный некроз сосудистой стенки. Пролиферативные изменения проявлялись развитием интра- и периваскулярно гранулем полиморфного клеточного состава. Гранулематозный процесс не имел какого-либо закономерного порядка размещения клеточных элементов. Клетки расположены хаотично и представлены типичными для этого системного васкулита гигантскими многоядерными формами двух типов: клетки Пирогова—Лангханса и клетки «инородных» тел, местами образующие симпласты. Также присутствуют эпителиоидные клетки, лимфоциты, плазмоциты, нейтрофильные и эозинофильные лейкоциты, фибробласты. Внутри- и экстравазальное образование гранулем сопровождалось их некрозом, что является характерным признаком ГПА (см. рисунок, б). В части сосудов просвет полностью или частично перекрыт фибриновыми тромбами, в других наблюдался незавершенный процесс тромбогенеза в виде агрегации, сладж-синдрома форменных элементов крови. Обтурация артериального русла фибриновыми тромбами, агрегатами эритроцитов и тромбоцитов приводила к резкому нарушению гемомикроциркуляции в верхних дыхательных путях и легких. Сосуды с признаками атонии, дистонии. Это приводило к аневризматическому выпячиванию стенок артерий, дилатации просвета капилляров. Наблюдались отек и десквамация эндотелия. Степень выраженности патоморфологических проявлений преобразований в сосудах зависела от длительности заболевания. При остром и подостром течении болезни наблюдались деструктивно-продуктивные изменения. Их эволюция в случаях хронического течения или регрессии гранулематозного процесса под влиянием лечения приводила к более или менее резкому утолщению стенок сосудов за счет склероза и гиалиноза (см. рисунок, в). Наблюдалась пролиферация эндотелиоцитов и гладких миоцитов, приводящая к разрастанию интимы и перекалибровке сосудов с уменьшением их просвета, местами к полной его обтурации (см. рисунок, б, в). Появлялись также артериовенозные анастомозы по типу замыкающих артерий. Указанные изменения приводят к редукции микроциркуляторного русла легких, уменьшению общей площади функционирующих легочных капилляров. Структурная перестройка в сосудах малого круга кровообращения и бронхиальных артериях играет особую роль в возникновении легочной гипертензии, недостаточности правого желудочка сердца. Итак, патоморфологическая картина поражения сосудов в случаях длительного течения заболевания характеризуется сочетанием деструктивно-пролиферативных изменений с репаративными и адаптативными процессами.

Патоморфологические изменения в сосудах верхних дыхательных путей. Поражение дыхательной системы при ГПА отличается полиморфизмом клинических проявлений. Диффузный деструктивно-пролиферативный панангиит в системе бронхиальных, легочных мелких артерий и вен является причиной тяжелых циркуляторных нарушений и смертельных осложнений. У всех умерших в начале болезни преобладала патология верхних дыхательных путей — рецидивирующий некротический ринит и синусит с гнойно-кровянистыми выделениями из носа. По мере прогрессирования заболевания в процесс вовлекались гортань, трахея, бронхи.

Патоморфологические изменения в сосудах легких. В стадии развернутой клинической картины поражались легкие. Характерным вариантом патологии легких было наличие внутри- и внесосудистых гранулем с последующим их некрозом, секвестрацией и образованием каверн. Деструкция сосудистой стенки приводила к арозивным легочным кровотечениям, асфиксии, гиповолемическому шоку и становилась причиной летального исхода. Обтурация сосудистого просвета тромбами обусловливала возникновение геморрагических инфарктов легких. Выраженные нарушения микро- и макроциркуляции создавали благоприятные условия для присоединения инфекции и развития пневмонии, абсцессов легких. Как следствие прогрессирующих изменений в верхних дыхательных путях и легких развивались острое легочное сердце, легочно-сердечная недостаточность. Эта вторичная патология и занимала ведущее место в причине летальности при ГПА.

Патоморфологические изменения в сосудах почек. Патогистологические изменения различной степени выраженности выявлены в сосудах почек всех умерших от ГПА. Типичным вариантом поражения почечных сосудов является васкулит микроциркуляторного русла, а именно капилляров клубочка — гломерулит. Структурные изменения в почечных клубочках были разнообразны и зависели от характера протекания и продолжительности заболевания. В случаях острого течения преобладали деструктивно-пролиферативные процессы. Их начальным проявлением был мембранозный гломерулонефрит в виде утолщения и расщепления базальной мембраны гломерулярных капилляров. При прогрессировании развивался сегментарный или тотальный фибриноидный некроз капиллярных петель (см. рисунок, г). В интра- и экстракапиллярном пространстве клубочков находили фибринозно-геморрагический экссудат. Указанные изменения сочетались с образованием «полулуний» из клеток, расположенных в капсуле Боумена. Основа их — пролиферирующие нефроэпителиальные клетки. Тяжесть гломерулита при ГПА находилась в прямой зависимости от количества клубочков, в которых формируются «полулуния». В просвете капилляров наблюдали тромбы. При хроническом течении деструктивно-пролиферативные изменения сочетались с сегментарным или диффузным гломерулосклерозом, атрофией и гиалинозом клубочков. Патология гломерулярного аппарата является неспецифической и наблюдается также при других васкулитах, протекающих с гломерулонефритом. В артериолах, внутриорганных артериях почек мелкого и среднего калибра наблюдали все виды альтеративных изменений от мукоидного отека, плазматического пропитывания до тотального фибриноидного некроза. Просвет части сосудов сужен в связи с формированием тромбов, иногда до полного прекращения кровотока. Кроме глубоких деструктивных изменений в сосудах, наблюдались пролиферативные процессы. Типичный патоморфологический признак ГПА — внутрисосудистые некротизирующие гранулемы. В их клеточный состав входят гигантские многоядерные клетки типа Пирогова—Лангханса и клетки типа «инородных» тел. Кроме сосудистой стенки, «любимое» место локализации гранулематозного воспаления в почках — интерстициальное пространство вокруг почечных клубочков. Некроз гранулем приводил к деструкции интактных до этого сосудов. В случаях длительного течения болезни (на фоне интенсивной терапии) развивался внутрисосудистый и периваскулярный склероз. При этом сосуды, в частности приносящие артериолы, были с резко утолщенными стенками, иногда до полного закрытия просвета за счет продуктивных изменений. Во внутренней и внешней эластичной мембране обнаружена мультипликация волокон и их фрагментация. Вены и венулы почек дилатированны. Деструктивно-пролиферативные изменения в них выражены в меньшей степени, чем в артериях. Воспалительный процесс в гемомикроциркуляторном русле, артериях мелкого и среднего калибра приводил к недостаточности кровоснабжения почек и обусловливал развитие ишемии, а затем и нефросклероза. В двух случаях (больные в возрасте 16 и 23 лет) расстройства гемомикроциркуляции настолько выражены, что привели к множественным ишемическим инфарктам. Гемодинамические изменения в почечной паренхиме создавали благоприятный фон для возникновения микроабсцессов, чаще они формировались в зонах некротизирующего гранулематозного воспаления. В зависимости от степени выраженности патоморфологических изменений в клубочках и внутриорганных почечных артериях непременным клиническим проявлением патологии почек были разные нефрологические синдромы — от бессимптомной протеинурии, гематурии до быстропрогрессирующей почечной недостаточности. У большей части пациентов наблюдался мочевой синдром с микрогематурией, протеинурией (она не превышала 2—3 г/сут). У некоторых больных поражение почек приводило к быстропрогрессирующей почечной недостаточности. Своеобразной особенностью почечной патологии была редкость артериальной гипертензии и выраженного отечного синдрома. Во всех случаях финалом гломерулита становилась почечная недостаточность — одна из частых непосредственных причин смерти при ГПА.

Патоморфологические изменения в сосудах сердца. Поражение сердца и его коронарного русла наблюдали у всех умерших от ГПА. Наиболее выраженные нарушения выявлены в микроциркуляторном русле — в артериолах, капиллярах и в меньшей степени — в венулах. Коронарные сосуды отличались «мозаичной» патогистологической картиной, среди них были как острые, так и хронические преобразования. Острые представлены широким спектром изменений от мукоидного отека до фибриноидного некроза, с циркулярным поражением всех слоев сосудистой стенки (см. рисунок, а, д). Деструктивные процессы сопровождались пролиферативной реакцией в стенке сосудов и периваскулярном пространстве. Просвет части сосудов заполнен агрегатами тромбоцитов, эритроцитов и тромбами, местами до полной обтурации и прекращения кровотока. Наряду с этим у умерших с длительным течением заболевания, диагностировали хронические изменения в виде гиперплазии интимы, склероза, гиалиноза стенки сосудов, что в части наблюдений сопровождалось резким сужением и перекалибровкой сосудов. В некоторых зонах выявлена полная организация обтурирующих тромбов с их реканализацией и образованием «многоствольных» сосудов. Отмечено также появление мелких артерий «замыкающего» типа, артериовенозных анастомозов, что, с одной стороны, является компенсаторными механизмами, направленными на улучшение кровообращения, а с другой — еще более ухудшает микроциркуляцию в миокарде, поскольку обусловливает регрессию капиллярного кровотока. У трех умерших выявлено сочетание патоморфологических изменений сосудов, характерных для ГПА, с атеросклеротическим поражением интимы коронарных артерий и аорты. В двух наблюдениях указанные проявления наблюдали у мужчины и женщины, возраст которых (74 и 63 года) позволяет предположить наличие атеросклероза, ни этиологически, ни патогенетически не связанного с васкулитом. В другом случае артериосклероз коронарных артерий выявлен у больной ГПА в возрасте 35 лет (профессиональная принадлежность — машинист). Молодой возраст, женский пол, а также длительное течение заболевания (17 мес) свидетельствуют в пользу артериосклероза, пусковым механизмом которого мог стать васкулит коронарных артерий.

Генерализованный деструктивно-пролиферативный ангиит микроциркуляторного русла сердца вызывал патологические изменения в миокарде. Нарушение кровоснабжения сердечной мышцы в связи с обтурацией просвета сосудов тромбом или его сужение за счет склеротических и гиперпластических процессов приводило в свою очередь к некрозу кардиомиоцитов, очаговому и диффузному миокардиосклерозу. В интерстициальном пространстве миокарда выявлено гранулематозное воспаление, которое несколько отличалось от такового в легких и почках. Клеточный состав гранулем представлен лимфоцитами, гистиоцитами, плазматическими и эпителиоидными клетками, сегментоядерными лейкоцитами. Гигантские многоядерные клетки встречались редко. В соединительной ткани миокарда наблюдали резко выраженный мукоидный отек, очаговую деструкцию соединительной ткани. Сердце умерших в большей части наблюдений напоминало «дряблый мешок» с резко дилатированными камерами. В части случаев при патологоанатомическом исследовании выявляли на секции экссудативный или фибринозный перикардит, а также множественные точечные геморрагии в эпикарде. Следствием описанных изменений было развитие сердечной недостаточности, которая при ГПА имеет сложный генез и возникает как за счет патологии легких, так и непосредственного поражения сердца.

Патоморфологические изменения в сосудах печени. Патогистологические исследования сосудов печени позволили выявить характерные для ГПА изменения у всех умерших. Наблюдалось поражение междольковых артерий, вен и внутридольковых синусоидальных сосудов. Стенки их отечные, разрыхленные с явлениями плазморрагий и фибриноидного некроза. В ряде препаратов выявлены тромбы. Экссудативно-деструктивные изменения сопровождались пролиферативной реакцией. Интраваскулярно и вне сосудов по ходу портальных трактов определяли гранулемы с зонами некроза. Их клеточный состав представлен лимфоцитами, гистиоцитами, плазмоцитами, нейтрофильными и эозинофильными лейкоцитами. Особенностью гранулематозного воспаления в печени было отсутствие типичных для ГПА гигантских многоядерных клеток. Кроме острых нарушений, в случаях длительного течения заболевания выявляли хронические сосудистые изменения. Пролиферация эндотелия с циркулярной гиперплазией интимы, склероз, гиалиноз в мелких артериях и артериолах приводили к значительному сужению просвета сосудов вплоть до их полной облитерации. Наблюдали значительный периваскулярный склероз. Указанные сосудистые изменения приводили к последующей патологии паренхимы печени. Наиболее тяжелое поражение наблюдалось в одном случае и проявлялось жировой дистрофией с множественными некрозами печени и печеночной недостаточностью. Гепатаргия возникла в финале длительного четырехлетнего течения ГПА у 30-летнего мужчины на фоне развернутой клинической картины с поражением легких и почек, легочно-сердечной и почечной недостаточности. Данный случай не является типичным для ГПА, что побудило к поиску дополнительных причин тяжелого поражения печени. Из катамнеза стало известно, что в течение четырех лет болезни умерший принимал большое количество медикаментов, среди которых антибиотики (стрептомицин, левомицетин, эритромицин, мономицин), глюкокортикоиды (преднизолон) и нестероидные противовоспалительные препараты (аспирин). Каждый из них в отдельности или в сочетании (полипрагмазия) мог вызвать токсическое поражение печени с возникновением некроза паренхимы органа.

Патоморфологические изменения в сосудах пищеварительной системы. Наиболее распространенным вариантом патологических изменений был деструктивно-продуктивный ангиит сосудов полости рта с формированием типичных гранулем, их последующим некрозом, образованием язв в области языка, мягкого и твердого неба, небных дужек, миндалин, слизистой оболочки щек. У части пациентов как следствие этих изменений развивалась деструкция костной ткани и перфорация твердого неба. Васкулит сосудов желудочно-кишечного тракта стал причиной летального исхода больной ГПА 63 лет. Вследствие поражения микроциркуляторного русла двенадцатиперстной кишки возникли четыре язвенных дефекта. Они проникли через всю толщу стенки до серозной оболочки, вызвали аррозию сосудов и смертельное кровотечение. Кроме процесса в двенадцатиперстной кишке, некротические изменения слизистой оболочки были на протяжении всего тонкого кишечника. При гистологическом исследовании выявлен генерализованный деструктивно-продуктивный ангиит, тромбоваскулит с поражением сосудов верхних дыхательных путей, легких и тонкого кишечника. У других умерших наблюдались кровоизлияния в слизистую оболочку пищевода, желудка, кишечника.

Наиболее характерным местом локализации патологических изменений при ГПА является микроциркуляторное русло верхних дыхательных путей, легких и почек. Сочетанное поражение легких и почек с развитием легочно-сердечной и почечной недостаточности — наиболее частая причина смерти при ГПА. Следует обратить внимание на частое вовлечение в патологический процесс сосудов сердца, печени и желудочно-кишечного тракта. Сосудистые изменения этих органов при ГПА менее известны, но представляют большой интерес как для клиницистов, так и для патологоанатомов, так как обусловливают особенности клинической картины заболевания и приводят к развитию ряда смертельных осложнений.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Д.Д.З., Е.А.З.

Сбор и обработка материала: Д.Д.З., Е.А.З.

Статистическая обработка: Е.А.З.

Написание текста: Е.А.З.

Редактирование: Д.Д.З.

Конфликт интересов отсутствует.