Халиков Д.Д.

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Казань, Россия; ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Татарстан, Казань, Россия

Ахметзянов Ф.Ш.

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Казань, Россия; ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Татарстан, Казань, Россия; Приволжский филиал РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава РФ, Казань, Россия

Петров С.В.

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова», Санкт-Петербург, Россия, ГБУЗ «Елизаветинская больница», Санкт-Петербург, Россия.

Клинико-морфологическая характеристика гастроинтестинальных стромальных опухолей

Журнал: Архив патологии. 2017;79(4): 48-55

Просмотров : 83

Загрузок : 4

Как цитировать

Халиков Д. Д., Ахметзянов Ф. Ш., Петров С. В. Клинико-морфологическая характеристика гастроинтестинальных стромальных опухолей. Архив патологии. 2017;79(4):48-55. https://doi.org/10.17116/patol201779448-55

Авторы:

Халиков Д.Д.

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Казань, Россия; ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Татарстан, Казань, Россия

Все авторы (3)

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) — это потенциально злокачественные мезенхимальные новообразования, преимущественно локализующиеся в органах пищеварительного тракта, характеризующиеся неоднородностью клинической, патоморфологической и молекулярно-генетической картины [1, 2]. В структуре онкологических заболеваний пищеварительного тракта ГИСО занимают 1—2%, однако они являются самыми распространенными мезенхимальными опухолями этой локализации (80%) [3].

Исторически стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) относили к гладкомышечным новообразованиям: лейомиомам, лейомиобластомам или саркомам [4, 5]. Однако в ходе дальнейших исследований с применением электронной микроскопии показано, что ультраструктура этих опухолей не соответствует гладкомышечному происхождению и потому их следует рассматривать отдельно [6]. Активное внедрение иммуногистохимии в практику способствовало еще большему укреплению этой точки зрения: ученые обнаружили, что значительная часть опухолей экспрессирует нейрональные антигены, а не гладкомышечные маркеры [7, 8]. M. Mazur, H. Clark [7] впервые использовали термин «гастроинтестинальные стромальные опухоли». В 1994 г. было установлено, что многие ГИСО иммуноположительны по CD34 [9], а CD34 является типичным маркером интерстициальных клеток Кахаля (пейсмекеров ауэрбахова сплетения), что натолкнуло научную мысль на их общее происхождение. Справедливость этой гипотезы подтверждена в дальнейших исследованиях, в ходе которых были описаны другие гомологичные маркеры (CD117) и высокое фенотипическое сходство опухолевых клеток ГИСО и интерстициальных клеток Кахаля [10, 11].

K. Søreidea и соавт. [12] провели обзор 29 популяционных исследований, выполненных в 19 странах мира в промежутке с января 2000 по декабрь 2014 г., так или иначе затрагивающих ГИСО. Они выделяют следующие эпидемиологические особенности ГИСО: медиана возраста на момент постановки диагноза около 65 лет, гендерное распределение равнозначное, в 18% случаев болезнь выявляется инцидентально, ежегодная заболеваемость характеризуется значительной вариабельностью в зависимости от географического положения и в среднем составляет 10—15 случаев на 1 млн человек в год. В РФ подобные исследования не проводились. Некоторые эксперты называют приблизительную цифру 2000 случаев в год [13].

Этиология, патогенез и генетика. В 1998 г. S. Hirota и соавт. [10] впервые обнаружили мутации гена c-kit и гиперэкспрессию тирозинкиназы KIT в клетках ГИСО, что стало огромным шагом в понимании патофизиологии этого заболевания. В 2003 г. М. Heinrich и соавт. [14] описали мутации в другом важнейшем гене — PDGFRA (Platelet-derived growth factor receptor alpha). Продукты экспрессии этих генов относятся к семейству рецепторных тирозинкиназ типа III. В нормальных условиях для активации тирозинкиназы требуется ее взаимодействие с лигандом — фактором роста стволовых клеток [15]. Мутации приобретения функции (gain-of-function mutation) приводят к лиганднезависимой постоянной активации рецептора и его гиперэкспрессии, что усиливает клеточную пролиферацию и запускает опухолевый рост. Идентичный механизм составляет патофизиологическую основу не только ГИСО, но и таких злокачественных новообразований, как хронический миелолейкоз, семинома и др. [16].

Н. Yamamoto и соавт. [17] отмечают, что мутации преимущественно локализуются в экстрацеллюлярном (экзоны 8 и 9 гена c-kit), юкстамембранном (экзон 11 гена c-kit, экзон 12 гена PDGFRA) или каталитическом (экзоны 13 и 17 гена c-kit, экзоны 14 и 18 гена PDGFRA) доменах. В работе отмечено, что наиболее частыми являются мутации в экзонах 11 и 9 гена c-kit (60—70 и 5—10% случаев ГИСО соответственно), а также в экзонах 12 и 18 гена PDGFRA (2 и 8% соответственно). На долю мутаций в остальных экзонах приходится не более 1% случаев ГИСО.

Примерно в 10—15% случаев мутации в генах c-kit и PDGFRA не выявляются (дикий тип). Предполагается, что в этом случае активация тирозинкиназного каскада связана с дисфункцией генов BRAF, HRAS, NRAS или PIK3CA [18].

Совсем недавно установлено, что в патогенезе ГИСО значительную роль играет дизрегуляция так называемого Hedgehog (HH) сигнального пути. В норме этот путь участвует в клеточной дифференциации и пролиферации, в том числе в ходе эмбриогенеза [19]. P. Pelczar и соавт. [20] продемонстрировали, что постоянная активация HH-сигналинга у мышей, достигнутая посредством инактивации рецептора гена PTCH1, приводит к развитию опухолей, подобных ГИСО с точки зрения локализации, гистологического строения и уязвимости к иматинибу. Проведенное иммуногистохимическое исследование выявило гиперэкспрессию PDGFRA, но не KIT. В работе C.-M. Tang и соавт. [21] установлена вариабельная экспрессия некоторых HH-ассоциированных генов в изолированных интерстициальных клетках Кахаля и клетках ГИСО человека и грызунов независимо от мутационного статуса. Кроме того, авторы зафиксировали потенциально значимые геномные альтерации в ключевых генах HH-пути (PTCH1, PTCH2, SMO, SUFU, GLI1) в 10% исследуемых образцов ГИСО. При этом фармакологическая или генетическая блокада определенных звеньев сигналинга (например, GLI½) приводила к снижению экспрессии KIT и жизнеспособности опухолевых клеток, в том числе резистентных к иматинибу. По мнению авторов, полученные результаты свидетельствуют, что HH-путь является перспективной фармакологической мишенью для лечения ГИСО [21].

Клиническая картина. Характерной чертой ГИСО является бессимптомное течение на ранней стадии заболевания [22]. Вслед за увеличением размера опухоли появляются неспецифические симптомы, такие как боль в животе, утомляемость, диспепсия, тошнота, анорексия, потеря массы тела и др. Изъязвление слизистой оболочки может привести к хроническому желудочно-кишечному кровотечению, а в случае распада опухоли возможно развитие массивной кровопотери вплоть до геморрагического шока [23]. Клиническая картина также зависит от локализации опухоли: описаны случаи билиарной обструкции на фоне ГИСО ампулы фатерова соска [24], дисфагии при поражении пищевода [25], констипации, вызванной ГИСО прямой кишки [26], и другие симптомокомплексы. Т. Ueyama и соавт. [27] отмечают, что ГИСО крупного размера могут выявляться при пальпации живота.

В работе R. DeMatteo и соавт. [28] отмечено, что ГИСО метастазируют гематогенным путем преимущественно в печень и/или брюшину, однако в литературе также упоминаются редкие случаи метастазирования в легкие и кости [29].

Результаты зарубежных популяционных исследований свидетельствуют, что наиболее частой локализацией ГИСО является желудок (60% случаев). Распределение по другим отделам ЖКТ выглядит следующим образом: 20—30% в тощей и подвздошной кишке, 5% в двенадцатиперстной, 4% в толстой и прямой кишке. Значительно реже выявляются ГИСО пищевода и аппендикса, а также экстрагастроинтестинальные новообразования [16]. В отечественной литературе приводятся аналогичные цифры [30].

M. Miettinen и соавт. [31], проанализировав 1765 случаев ГИСО, обратили внимание на широчайший диапазон размера опухолей: от 0,5 до 44 см, медиана 6 см. Размер опухоли является важнейшим фактором, обусловливающим характер клинической картины. Так, в ходе крупного популяционного исследования, проведенного в Швеции, установлено, что средний размер опухоли у пациентов с бессимптомным течением ГИСО составляет 2 см, а при наличии симптомов — 6 см [32].

J. Hechtman и соавт. [33] указывают на высокую распространенность сопутствующих неоплазий у пациентов с ГИСО. Они провели ретроспективный анализ данных 260 пациентов с ГИСО и обнаружили, что у 19% ранее выявлялось как минимум одно сопутствующее онкологическое заболевание. Среди факторов, предрасполагающих к развитию сопутствующих новообразований, авторы выделяют мутации в гене KIT в экзоне 11 и высокую митотическую активность в опухолевых клетках.

Существуют различные подходы к стратификации риска ГИСО. Классификация Национального института здоровья США (National Institute of Health, NIH) опирается на два критерия: число митозов в 50 полях зрениях (далее 50 HPF) и размер опухоли. Эта классификация предусматривает четыре группы риска: очень низкий, низкий, промежуточный и высокий. По мнению C. Fletcher и соавт. [34], термин «доброкачественный» неприменим по отношению к ГИСО. Вместо этого они рекомендуют использовать термин «опухоль с низким потенциалом злокачественности». Другая, широко применяемая классификация разработана в Институте патологии вооруженных сил США (Armed Forces Institute of Pathology — AFIP). Ее отличие от системы NIH заключается в том, что она дополнительно учитывает анатомическую локализацию, поскольку, например, ГИСО желудка при прочих равных характеристиках имеют более благоприятный прогноз. М. Miettinen и J. Lasota [35] считают, что принципиальной особенностью системы AFIP является то, что опухоли размером 2 см и менее и числом митозов 5/50 HPF и менее независимо от локализации являются относительно доброкачественными, так как в этой группе авторы не зафиксировали ни одного случая метастазирования или инвазивного роста.

Еще одна распространенная прогностическая система по сути является комбинацией двух предыдущих: в ней ГИСО распределяются на группы риска на основании следующих критериев: размера опухоли, числа митозов в 50 HPF, локализации и разрыва опухолевой капсулы. Наличие последнего сразу переводит ГИСО в группу высокого риска, потому что в этом случае значительно повышается вероятность метастазирования в брюшину [36].

Все три классификации сведены в таблице.

Ключевые прогностические системы ГИСО

Гистология и патология ГИСO

Общие закономерности

Ключевыми гистологическими вариантами ГИСО являются веретеновидно-клеточный (наиболее распространенный, примерно 70% случаев), эпителиоидно-клеточный (20—25%) и смешанно-клеточный. В отечественной литературе описаны следующие варианты гистологических структур ГИСО: пучковые, палисадообразные, в виде клеточных гнезд, альвеолярные, диффузные, миксоидные, трабекулярные и ряд других [37]. A. Dei Tos [38] отмечает, что явная клеточная атипия нехарактерна для ГИСО, равно как и наличие дедифференцировки: обнаружение любого из этих признаков указывает на необходимость поиска альтернативного диагноза.

Двумя наиболее важными иммуногистохимическими маркерами ГИСО являются белки гена c-kit и аноктамин 1 [39]. Экспрессия KIT весьма специфична для ГИСО по сравнению с другими мезенхимальными опухолями ЖКТ, однако эта тирозинкиназа также обнаруживается в интерстициальных клетках Кахаля, тучных клетках, меланоцитах, а также в клетках некоторых злокачественных новообразований (мастоцитома, семинома, саркома Юинга и др.) [40]. F. Medeiros и соавт. [41] обращают внимание на то, что в редких случаях ГИСО (3—5%) экспрессия KIT выявляется фокально или отсутствует вовсе.

Аноктамин 1, также известный под названием DOG1 (англ.: discovered on GIST — обнаруженный в ГИСО), впервые описан относительно недавно [42]. С точки зрения структуры это трансмембранный белок, выполняющий функцию кальцийзависимого хлоридного канала. Аноктамин 1 выявляется в подавляющем большинстве ГИСО, в том числе при отрицательной экспрессии KIT [43]. Вместе с тем этот маркер также не обладает абсолютной специфичностью, на пример его обнаруживают и в клетках плоскоклеточных карцином ЖКТ.

CD34 — антиген гемопоэтических клеток-предшественников также часто присутствует в клетках ГИСО (60% случаев) [44], однако этот маркер менее специфичен по сравнению с KIT и DOG1. Среди других маркеров, играющих вспомогательную роль в иммуногистохимической диагностике ГИСО, можно отметить виментин, белок S100, гладкомышечный актин, h-кальдесмон и некоторые другие.

В литературе упоминаются случаи ГИСО с неоднородным фенотипом, состоящие из нескольких клеточных популяций, каждая из которых может иметь уникальную иммуногистохимическую картину [45].

ГИСО желудка. Как уже упоминалось ранее, ГИСО наиболее часто локализуется в желудке. В работе M. Miettinen и соавт. [31] подробно описано клиническое и гистопатологическое разнообразие ГИСО этой локализации. Размер опухоли варьирует от микроскопического до гигантского — диаметр более 20 см и массой несколько килограмм [46—48]. Крупные опухоли часто представляют комплексную структуру с внутрипросветным, интрамуральным и внешним компонентами. В некоторых случаях ГИСО желудка имеют полипоидное или кистозное строение. На разрезе эти новообразования в типичных случаях розоватого цвета, напоминающего мясо рыбы, с геморрагическими участками.

Большинство ГИСО желудка имеет веретеновидно-клеточную морфологию. Как правило, эти опухоли характеризуются низкой клеточностью с высоким содержанием коллагенового матрикса, иногда с кальцификатами. Типичными находками являются выраженная перинуклеарная вакуолизация и ядерные палисады.

Меньшая часть опухолей (20—25%) относится к эпителиоидно-клеточному варианту. Гистологически они варьируют в диапазоне от митотически неактивных склерозированных опухолей с низкой клеточностью до новообразований саркоматозного вида с крайне высокой митотической активностью.

Веретеновидно-клеточные ГИСО желудка экспрессируют KIT, аноктамин 1 (DOG1) и CD34; значительно реже определяется и гладкомышечный актин. Похожая иммуногистохимическая картина характерна и для ГИСО эпителиоидно-клеточного строения. В этом случае возможна лишь фокальная экспрессия KIT, а в редких случаях опухоль может быть KIT-отрицательной [49]. Кроме того, лишь 50% эпителиоидно-клеточных ГИСО желудка положительны по CD34.

В большинстве желудочных ГИСО выявляются мутации гена c-kit, из которых наиболее частыми являются делеции на 5’-конце экзона 11 (кодоны 550—560), однонуклеотидные замены (кодоны 557, 559, 560, 576) и тандемные дупликации на 3’-конце экзона 11. Вместе с тем в 20—25% случаев выявляются мутации гена PDGFRA; чаще всего однонуклеотидная замена Asp842Val [24]. J. Lasota и соавт. [50] отмечают, что желудочные ГИСО с мутациями в гене PDGFRA, как правило, характеризуются эпителиоидной морфологией и низким потенциалом злокачественности.

ГИСО тонкой кишки. Интестинальные ГИСО характеризуются более гомогенной гистологической структурой: в подавляющем большинстве случаев они относятся к веретеновидно-клеточному варианту. Опухоли крупного размера обычно имеют внутренний кистозный компонент, сообщающийся с просветом кишки. В литературе описаны так называемые скейноидные волокна (skeinoid fibers): экстрацеллюлярные коллагеновые эозинофильные глобулы, особенно характерные для интестинальных ГИСО с низкой митотической активностью [51]. Другой характерной особенностью ГИСО тонкокишечной локализации являются крупные безъядерные пространства, состоящие из сложных спутанных клеточных отростков. M. Miettinen и соавт. [52] отмечают, что визуально эти образования напоминают тельца Верокаи в шванноме или нейропиль нейробластомы.

Практически все интестинальные ГИСО экспрессируют KIT и аноктамин 1 (DOG1). Примерно 60% опухолей положительны на белок CD34, 30—35% — на гладкомышечный актин. Белок S100 выявляется в 10—20% случаев, что может привести к ошибочному диагнозу опухоли оболочки периферических нервов [39]. В ГИСО тонкой кишки обычно выявляются мутации гена c-kit в экзоне 11, в том числе вышеописанные делеции и однонуклеотидные замены, типичные для желудочных ГИСО. Кроме того, в 5—10% обнаруживаются дупликации двух кодонов в экзоне 9, которые ассоциируются с агрессивным течением [53]. Мутации гена PDGFRA не характерны для тонкокишечных ГИСО.

ГИСО толстой и прямой кишки. Гистологическая и иммуногистохимическая картина почти не отличается от ГИСО тонкой кишки. На момент диагноза большинство опухолей имеет большой размер, прогноз в этом случае неблагоприятный [54]. Макроскопическая картина ГИСО прямой кишки варьирует в диапазоне от интрамуральных узлов малого размера до крупных комплексных новообразований с глубоким распространением в полость малого таза. Ряд авторов описывают случаи тесного прилегания к задним участкам предстательной железы, что клинически и радиологически может напоминать рак простаты [55].

ГИСО пищевода. S. Lott и соавт. [56] приводят следующие ключевые клинико-патологические особенности этого новообразования: типичная локализация в нижних отделах пищевода, наличие симптомов (дисфагия, потеря массы тела, кровотечение) на момент постановки диагноза, веретеновидно-клеточный гистологический вариант, экспрессия KIT и CD34. Кроме того, авторы отмечают крупный размер, высокую митотическую активность и склонность к экзофитному росту в средостение, что обусловливает в целом неблагоприятный прогноз.

Экстрагастроинтестинальные ГИСО. В ранних работах упоминалось, что распространенность ГИСО с локализацией за пределами ЖКТ может достигать 10% [57]. Однако результаты работы A. Agaimy и P. Wunsch [58] свидетельствуют, что значительная часть этих экстрагастроинтестинальных ГИСО (ЭГИСО) на самом деле являются диссеминированными метастазами либо вторичными новообразованиями, которые, вероятно, отделились от первичного очага в ЖКТ в ходе опухолевого роста. Таким образом, истинно экстрагастроинтестинальными может считаться не более 1,5% ГИСО. В литературе [59] описаны случаи ЭГИСО самой различной локализации: поджелудочная железа, селезенка, ретроперитонеальное пространство, плевра, органы малого таза и др. К. Kim и соавт. [60] обращают внимание на то, что, помимо KIT и DOG1, важным иммуногистохимическим маркером ЭГИСО является PKC-θ.

Прочие ГИСО. У пациентов с нейрофиброматозом 1-го типа (далее НФ1) отмечен повышенный (примерно в 200 раз) риск развития ГИСО по сравнению с общей популяцией [39]. Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что на аутопсии ГИСО обнаруживают у каждого третьего пациента с НФ1 [61]. В типичных случаях они локализуются в тонкой кишке, характеризуются многочисленностью и малым размером, обнаруживаются случайно в ходе скрининговых обследований или хирургических вмешательств. ГИСО при НФ1 обладают типичными гистологическими признаками тонкокишечных ГИСО: низкой митотической активностью, веретеновидно-клеточной морфологией и высоким содержанием скейноидных волокон. Для иммуногистохимической картины характерны экспрессия KIT, аноктамина 1 и субъединицы-B сукцинатдегидрогеназы. При этом эксперты подчеркивают, что в отличие от спорадических ГИСО для НФ1-ассоциированных опухолей нехарактерны мутации в генах с-kit и PDGFRA (дикий тип) [62].

В педиатрической популяции ГИСО встречаются крайне редко, обладают уникальными клинико-патологическими особенностями [39]. Они значительно чаще выявляются у лиц женского пола. Типичной локализаций является антральный отдел желудка. Большинство педиатрических ГИСО характеризуются индолентным течением, несмотря на тенденцию к метастазированию.

Педиатрические ГИСО могут быть спорадическими или манифестировать в рамках двух тесно связанных синдромов. Желудочная ГИСО в сочетании с хондроматозной гамартомой легкого и вненадпочечниковой параганглиомой образуют так называемую триаду Карнея [63]. Это ненаследуемый синдром, характеризующийся индолентным течением и благоприятным прогнозом. Для синдрома Карнея—Стратакиса характерно сочетание ГИСО желудка и параганглиомы, которые могут развиваться синхронно или метахронно, иногда с интервалом в десятки лет. В отличие от триады Карнея этот синдром характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования [64].

Типичными гистологическими признаками педиатрических ГИСО (в том числе в рамках вышеописанных синдромов) является многоочаговость, эпителиоидно-клеточная морфология с высокой клеточностью и вариабельной митотической активностью. Уникальной особенностью, описываемой в литературе, является метастазирование в лимфатические узлы. Кроме того, для этих ГИСО характерно отсутствие типичных мутаций (c-kit и PDGFRA) и экспрессии субъединицы-B сукцинатдегидрогеназы [65].

Диагностика и лечение. В работе А. Серякова [66] отмечено, что рациональный алгоритм диагностики при подозрении на ГИСО включает ряд инструментальных обследований: 1) УЗИ (в том числе эндосонография, которая используется в качестве контроля тонкоигольной биопсии); 2) КТ с контрастированием или МРТ. Они применяются для уточнения локализации опухоли, определения характера метастазирования, планирования объема оперативного вмешательства и контроля эффективности лечения; 3) эндоскопические методы: ФГС, ФКС; 4) ПЭТ КТ является вспомогательным методом для оценки эффективности лечения и выявления отдаленных метастазов.

Современные клинические рекомендации допускают динамическое эндосонографическое наблюдение опухолевых узлов размером менее 2 см в отсутствие явных признаков высокого риска. Однако это не относится к прямокишечным ГИСО, которые рекомендуется лечить безотлагательно [67].

Основным методом лечения локализованных ГИСО является полная хирургическая резекция [1]. По данным R. DeMatteo и соавт. [68], безрецидивная 5-летняя выживаемость в этом случае составляет 63%. Поскольку лимфогенная диссеминация нехарактерна для этих новообразований у взрослых пациентов, лимфаденэктомия в типичных случаях не показана. Результаты серии ретроспективных исследований свидетельствуют, что при размере опухоли менее 5 см допустимо использование лапароскопических методик [69].

Лечение распространенных и рецидивирующих ГИСО ранее представляло собой фактически неразрешимую проблему, поскольку оперативное вмешательство в этом случае не имеет радикального характера, а лучевая терапия и стандартные схемы химиотерапии обладают крайне низкой эффективностью [70]. Ситуация изменилась после внедрения в клиническую практику таргетных препаратов, в частности иматиниба. Он оказывает прямое патогенетическое действие в отношении ГИСО: его ключевой фармакодинамический эффект заключается в избирательном ингибировании активности широкого спектра тирозинкиназ в опухолевых клетках. C. Blanke и соавт. [71] в ходе крупного проспективного исследования показали, что применение иматиниба у пациентов с нерезектабельными или метастатическими ГИСО позволяет добиться почти троекратного увеличения медианы общей выживаемости. Впечатляющие результаты получены также в других клинических исследованиях [72]. Возможно назначение препарата в качестве адъювантной терапии после хирургического лечения ГИСО высокого риска [73]. Вместе с тем в литературе отмечено, что эффективность иматиниба зависит от генотипа опухолевых клеток: наибольшей чувствительностью к препарату обладают ГИСО с мутациями в экзонах 11 и 9 гена c-kit, тогда как, например, опухоли с мутациями в каталитическом домене (экзоны 13 и 17 гена c-kit и экзон 18 гена PDGFRA) демонстрируют резистентность по отношению к иматинибу, потому что в этом случае молекулы препарата не способны связываться с тирозинкиназой [17].

Таргетными препаратами второй и третьей линии, которые назначают при резистентности к иматинибу или его непереносимости, являются сунитиниб и регорафениб, также относящиеся к классу мультикиназных ингибиторов [1].

Заключение

ГИСО — это самые распространенные мезенхимальные опухоли пищеварительного тракта. В настоящий момент считается, что эти новообразования происходят из интерстициальных клеток Кахаля или их предшественников, в пользу чего свидетельствует общность иммуногистохимических и молекулярно-генетических маркеров, а также высокая степень ультраструктурного сходства.

Ключевым механизмом, лежащим в основе патофизиологии ГИСО, является гиперэкспрессия и конститутивная активность рецепторной тирозинкиназы KIT, что приводит к гиперпролиферации и опухолевому росту. Описанная дисфункция фермента преимущественно возникает вследствие активирующих мутаций в генах c-kit или PDGFRA. Мутации чаще всего развиваются спорадически. Однако описаны семейные и наследственные формы ГИСО (например, в рамках НФ1 или синдрома Карнея—Стратакиса).

Клиническая картина отличается значительным разнообразием в зависимости от локализации и размера опухоли. Эти два фактора также являются важнейшими прогностическими критериями наряду с числом митозов в 50 HPF. Согласно одной из имеющихся прогностических систем, опухоли размером 2 см и менее и числом митозом 5/50 HPF и менее можно расценивать как доброкачественные. Однако другие эксперты убеждены, что термин неприменим по отношению к данному заболеванию и все ГИСО следует расценивать как потенциально злокачественные. Точка в этом вопросе еще не поставлена.

Ключевыми гистологическими вариантами ГИСО являются веретеновидно-клеточный, эпителиоидно-клеточный и смешанно-клеточный. Для иммуногистохимической картины характерна экспрессия CD117 (KIT), аноктамина 1 (DOG1), CD34 и ряда других маркеров.

Основным методом лечения локализованных ГИСО является радикальная хирургическая резекция. Стандартная химиотерапия и лучевая терапия обладают крайне низкой эффективностью в отношении ГИСО; нерезектабельные или метастазирующие новообразования требуют назначения таргетных препаратов из группы ингибиторов тирозинкиназ (иматиниб, сунитиниб, регорафениб).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail