Клинико-морфологическая характеристика рака околощитовидной железы

Рак околощитовидных желез (ОЩЖ) — редкая, малоизученная патология. Рак ОЩЖ, как правило, возникает спорадически, хотя описаны редкие семейные формы [1, 2]. Большинство случаев рака ОЩЖ гормонально активны и сопровождаются значительным повышением уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) и кальция в крови и моче.

Наиболее часто рак ОЩЖ встречается при первичном гиперпаратиреозе (ПГПТ). В структуре ПГПТ на долю рака ОЩЖ приходится 1—5% [3, 4]. Есть сообщения о том, что рак ОЩЖ может наблюдаться и у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом (ВГПТ) [5, 6]. Патогенез злокачественных образований ОЩЖ в настоящее время активно изучается. Чаще всего (до 75%) определяются мутации в гене СDC73 (синоним — HRPT2), кодирующем белок парафибромин [7, 8].

Рак ОЩЖ ассоциируется с крайне тяжелым течением гиперпаратиреоза (ГПТ) и высокой летальностью. Нередко диагноз удается установить лишь ретроспективно, при возникновении рецидивов, локальных и отдаленных метастазов. Повышение уровня ПТГ и кальция в крови и моче свидетельствует о гормональной активности новообразования, однако не позволяет провести дифференциальный диагноз между раком и аденомой ОЩЖ. Методами визуализации новообразований ОЩЖ являются ультразвуковое исследование, компьютерная томография и сцинтиграфия с ^99mTc, которые позволяют получить информацию о локализации и размерах образования, но не о степени его злокачественности. Тонкоигольная аспирационная биопсия не дает однозначного ответа относительно степени агрессивности опухоли ОЩЖ. Рак ОЩЖ ввиду редкости патологии не всегда бывает вовремя верифицирован. Поэтому часть пациентов с этим диагнозом, установленным на основании появления метастазов, имеют первоначальное заключение «доброкачественное новообразование ОЩЖ» [9—11]. Рецидив рака ОЩЖ наблюдается примерно в 50% случаев и в среднем возникает через 3 года после хирургического удаления опухоли [12, 13]. Метастазы распространяются как лимфогенным, так и гематогенным путем и чаще всего поражают легкие [2]. В настоящее время радикальное хирургическое удаление рака ОЩЖ остается единственным эффективным методом лечения. Химио- и лучевая терапия в основном используется в качестве паллиативного вмешательства. При возникновении рецидивов заболевания пациентам показано повторное хирургическое лечение.

Морфологические особенности рака ОЩЖ

Макроскопически рак ОЩЖ, как правило, образование большого размера (средний диаметр 3,4 см, масса 19,15 г) и плотной консистенции [2, 14]. В половине случаев опухоли окружены плотной капсулой, которая тесно сращена с окружающими анатомическими структурами [2]. На разрезе образования серо-розовые или розово-коричневые, дольчатые. Иногда рак ОЩЖ макроскопически неотличим от аденом. Большинство злокачественных новообразований ОЩЖ характеризуется солидным, гнездным или трабекулярным типом роста, реже встречаются опухоли фолликулярного строения и очень редко они имеют признаки карциносаркомы [15]. По данным L. Bondeson и соавт. [16—18], в 50% случаев новообразование состояло из главных клеток, в 11% преобладали онкоциты, в 18% зафиксированы смешанно-клеточные варианты и в нескольких случаях — водянисто-светлоклеточные. Характерен клеточный полиморфизм разной степени выраженности: от слабого с ядрами среднего размера с мелкими ядрышками до выраженного с наличием ядер с грубым, конденсированным хроматином и крупными ядрышками [15]. Впервые морфологические характеристики рака ОЩЖ были проанализированы A. Chantz и B. Castlema [19], которые, изучив 70 опухолей этого типа, выделили 4 основных морфологических критерия: трабекулярное строение, наличие фигур митозов, широкие фиброзные тяжи и инвазия капсулы и кровеносных сосудов (рис. 1—3).

Рис. 1. Рак ОЩЖ. Солидные комплексы опухоли, расположенные в строме с наличием широких фиброзных тяжей. Окраска гематоксилином и эозином. ×40.

Рис. 2. Рак ОЩЖ. Клеточный полиморфизм, ядерная атипия. Высокая митотическая активность: фигуры митоза (выделены красным контуром), атипический митоз (обозначен стрелкой). Окраска гематоксилином и эозином. ×400.

Рис. 3. Рак ОЩЖ. а — инвазия опухолью сосуда окружающей жировой клетчатки, опухолевый эмбол ассоциирован с фибрином и прикреплен к стенке сосуда. Окраска гематоксилином и эозином, ×200; б — инвазия мелких сосудов окружающих мягких тканей; эндотелиальная выстилка сосудов экспрессирует CD31. Иммуногистохимическая реакция, ×100.

При этом авторы отмечают, что все критерии не всегда встречаются в каждом случае, но большинство из них присутствует обязательно. В этом же исследовании показано, что фиброзные трабекулы встречались в 90% случаев, митозы — в 81%, инвазия капсулы — в 67%, в кровеносных сосудах — в 12%. Описанные выше критерии долгое время было принято считать «классическими».

Однако многие авторы сходятся во мнении, что для постановки диагноза рака ОЩЖ необходимы неопровержимые доказательства инвазивного роста опухоли [2, 20]. K. Duan. и Ö. Mete [20] выделили две группы морфологических признаков злокачественности образований ОЩЖ. В 1-ю группу входят диагностические критерии, при обнаружении хотя бы одного из которых можно поставить диагноз рака ОЩЖ: подтвержденная сосудистая инвазия (см. рис. 3), периневральная инвазия, глубокая инвазия в соседние анатомические структуры, наличие метастазов (рис. 4).

Рис. 4. Метастаз рака ОЩЖ в лимфатический узел (стрелкой указаны остатки лимфоидной ткани) с наличием опухолевых клеток в просвете сосуда. Окраска гематоксилином и эозином. х100.

Ко 2-й группе недостаточных для диагностики критериев, но позволяющих заподозрить злокачественное образование ОЩЖ, относятся очаги некроза, высокая митотическая активность клеток опухоли (5/50 РПЗ), крупные ядрышки, атипичные митозы (см. рис. 2), ядерная атипия, солидный рост, широкие фиброзные тяжи (см. рис. 1) [20]. Некроз, высокая митотическая активность и крупные ядрышки — это критерии, составляющие триаду повышенного риска агрессивного роста образований ОЩЖ [10, 15, 26].

Широкие фиброзные тяжи сами по себе не являются признаком рака, они могут быть следствием предыдущей тонкоигольной аспирационной биопсии щитовидной и/или ОЩЖ [21, 22]. Аналогичные изменения встречаются у лиц с ПГПТ, подвергшиеся склерозированию образования ОЩЖ с помощью инъекций этанола [23]. Кроме того, широкие фиброзные тяжи описаны у пациентов с МЭН1 и МЭН4, при вторичном ГПТ и в крупных и «старых» аденомах с дегенеративными изменениями [17, 20, 21]. Митотическая активность при раке ОЩЖ варьируется в широком диапазоне. При этом следует иметь в виду, что высокая митотическая активность может встречаться и при третичном ГПТ, и при синдромах МЭН, и в некоторых аденомах ОЩЖ [2, 12, 17, 20]. Однако атипические митозы обычно указывают на злокачественное новообразование [15, 17]. Некроз часто является последствием предшествующей тонкоигольной аспирационной биопсии, особенно в онкоцитарных новообразованиях ОЩЖ [17, 20].

Согласно критериям экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2017), к раку ОЩЖ следует относить новообразования с достоверными признаками инвазивного роста, включая инвазию в прилежащие анатомические структуры, такие как щитовидная железа и мягкие ткани, сосуды капсулы и/или сосуды окружающих тканей, или периневральных пространств, а также наличие метастазов. Сосудистая инвазия признается достоверной, если сосуд с опухолевыми комплексами расположен в капсуле или в окружающих мягких тканях, а опухолевые комплексы хотя бы частично должны быть прикреплены к стенке сосуда и окружены фибрином (см. рис. 3, а). При этом наличие внутриопухолевой сосудистой инвазии признаком злокачественности образований ОЩЖ не считается [15].

Особенности иммунофенотипа и иммуногистохимическая характеристика рака ОЩЖ

Клетки рака ОЩЖ экспрессируют цитокератины (ЦК) низкой молекулярной массы (CAM 5,2), хромогранин А, синаптофизин, паратиреоидный гормон, а также факторы транскрипции GCM2 и GATA3., Онкоцитарные аденомы ОЩЖ экспрессируют ЦК14, в то время как онкоцитарные раки ЦК14 — негативны [15]. В настоящее время еще не разработана оптимальная иммуногистохимическая (ИГХ) панель для рака ОЩЖ, однако постоянно ведется поиск новых ИГХ-маркеров, которые могут быть использованы в сложных диагностических ситуациях для оценки злокачественного потенциала опухоли ОЩЖ. Самым чувствительным и специфичным для рака ОЩЖ считается утрата ядерной экспрессии парафибромина. Парафибромин — белок, кодируемый геном-супрессором эндокринных опухолей CDC73, также известный как HRPT2. В 25—73% случаев при спорадических раках ОЩЖ выявляется мутация в гене CDC73/HRPT [24—28], а отсутствие экспрессии соответствующего гена отмечается в 33 – 62% случаев [24, 29]. O. Wang и соавт. [30] в 46,2% случаев рака ОЩЖ выявили наличие мутации в гене HRPT2/CDC73, полную утрату экспрессии парафибромина отмечали в 8 (61,5%) из 13, а частичную утрату экспрессии — в 5 (38,5%) из 13 случаев. Метаанализ экспрессии парафибромина при раке ОЩЖ показал большой разброс в отношении чувствительности и специфичности этого маркера — от 29 до 100% (95% ДИ 49—82) и от 61 до 100% (95% ДИ 85—98) соответственно, что обусловлено, вероятнее всего, качеством используемых антител и методом оценки экспрессии маркера [31].

Следует отметить, что в отдельных случаях наблюдалось отсутствие экспрессии парафибромина в аденомах ОЩЖ, в том числе атипичных [24, 28, 29], что может быть ассоциировано с худшим прогнозом и возможностью рецидива подобных опухолей [32]. К другим наиболее часто применяемым ИГХ-маркерам, предложенным для диагностики в спорных случаях новообразований ОЩЖ, относят утрату экспрессии pRb, p27, Bcl-2a, mdm-2, APC и положительную реакцию с антителами к галектину-3, PGP 9,5, гиперэкспрессию р53, а также индекс пролиферации Ki-67 (MIB-1) >5% [20, 30, 33]. Ни один из перечисленных маркеров не обладает 100% чувствительностью и специфичностью для постановки диагноза рака ОЩЖ. Индекс пролиферации Ki-67 в раках ОЩЖ выше (6—8,4%), чем в аденомах (≤4%) [15], однако ценность этого параметра снижается в связи с тем, что его пороговые значения в доброкачественных и злокачественных образованиях ОЩЖ часто перекрываются, что ограничивает его применение в сложных случаях. По данным разных авторов, значения индекса пролиферации Ki-67 в раках ОЩЖ варьируется в широких пределах. Так, в работе F. Farnebo и соавт. показано, что индекс пролиферации в злокачественных новообразованиях ОЩЖ имел медиану 33% (Р10; Р90=5;55) [34], а в исследовании F. Lumachi и соавт. [30] она составила только 11% (P10;P90=4;24). Иммунофенотип без достоверных признаков инвазивного роста не может являться основанием для постановки диагноза «рак ОЩЖ», однако должен насторожить клиницистов и морфологов и склонить их к более тщательному обследованию пациента и активному динамическому наблюдению.

Дифференциальная диагностика рака ОЩЖ

Дифференциальный диагноз рака ОЩЖ следует проводить с атипической аденомой ОЩЖ, паратирeоматозом и эктопической продукцией ПТГ, опухолями иной локализации, чаще всего нейроэндокринными опухолями (НЭО).

Опухоли ОЩЖ, в которых отсутствуют достоверные признаки инвазивного роста, но есть морфологические критерии, подозрительные в отношении их злокачественного потенциала, могут быть классифицированы как атипичные аденомы ОЩЖ [35]. К таким критериям относятся широкие фиброзные тяжи, митозы, сращение с соседними структурами (но не прорастание в них), наличие опухолевых комплексов в окружающей аденому капсуле, солидный или трабекулярный тип строения, ядерная атипия, четкие ядрышки. По данным ряда авторов [33, 36], иммунофенотип атипичных аденом ОЩЖ неоднозначен и характеризуется большим разнообразием экспрессии маркеров.

Паратиреоматоз — редкая причина рецидива или персистенции ГПТ [34]. В основе развития паратирeоматоза лежит наличие эктопированной ткани ОЩЖ в мягких тканях шеи и средостения, часто в непосредственной близости от нормальной ОЩЖ. Существуют два основных пути развития паратирeоматоза. У пациентов с ПГПТ или ВГПТ остатки эмбриональной ткани (эктопии) также могут подвергаться гиперплазии. Второй механизм — обсеменение операционного поля или неполное удаление ткани новообразования ОЩЖ во время хирургического лечения [17]. Паратирeоматоз у пациентов после хирургического лечения характеризуется разрастаниями паратиреоматоидной ткани в скелетных мышцах и жировой клетчатке, высокой митотической активностью, фиброзом, как при аутотрансплантатах ОЩЖ. Однако в отличие от рака ОЩЖ в этих случаях отсутствуют сосудистая инвазия и метастазы [34].

Иммунофенотип клеток при паратиреоматозе схож с доброкачественными новообразованиями ОЩЖ [33].

Описано также около 40 случаев эктопической продукции ПТГ опухолями непаратиреоидного происхождения (мелко- и плоскоклеточным раком легкого, тимомой, НЭО поджелудочной железы и яичника, гепатоцеллюлярным раком и некоторыми другими) [37]. Поэтому в подобных случаях необходима дифференциальная диагностика между новообразованием с эктопической продукцией ПТГ и метастазами рака ОЩЖ. С этой целью используют тканеспецифические ядерные маркеры ОЩЖ: GCM-2 и GATA-3. Данные маркеры также могут быть полезны в случаях дифференциальной диагностики нефункционирующего рака и метастатического поражения ОЩЖ. Так, в 4% случаев рак щитовидной железы метастазирует в ОЩЖ [20]. Возможна и обратная ситуация: интратиреоидно расположенный рак ОЩЖ может имитировать медуллярный рак, параганглиому, метастаз НЭО и низкодифференцированный рак щитовидной железы.

Стадирование

Впервые TNM-классификация рака ОЩЖ была опубликована в 2017 г. в 8-м издании классификации Американского объединенного комитета по раку (American Joint Committee on Cancer — AJCC) (табл. 1)

Таблица 1. TNM-классификация карцином ОЩЖ [38] Примечание. * — опухоли, которые гистологически или клинически подозрительны в отношении злокачественности, но не имеют достоверных (инвазия и/или метастазы) признаков карциномы.

[38]. При этом авторы отмечают, что пока не существует общепризнанной системы стадирования этих опухолей и создание официальной промежуточной системы в настоящее время пока преждевременно. Это обусловлено тем, что относительно факторов прогноза пока нет полной ясности, а предложенный спектр таких критериев отличается большим разнообразием имеющихся в настоящее время данных. Авторы опубликовали рабочую TNM-классификацию рака ОЩЖ с рекомендациями протоколировать специфичные различия опухолей с целью их обобщения и создания в будущем официальной системы стадирования, которая будет отражена в следующем издании AJCC [15, 38]. Также авторами TNM-классификации предложена стратификация раков ОЩЖ по степени злокачественности в зависимости от выраженности ядерного полиморфизма (low grade — LG и high grade — HG) (табл. 2, рис.

Таблица 2. Гистологическая система стратификации рака ОЩЖ по степени злокачественности [38]

5).

Рис. 5. Гистологические особенности рака ОЩЖ в зависимости от степени злокачественности (Grade). а — рак ОЩЖ низкой степени злокачественности (LG), клетки опухоли с мономорфными круглыми ядрами среднего размера; б — рак ОЩЖ высокой степени злокачественности (HG), клетки опухоли с полиморфными крупными ядрами, варьирующимися по величине и форме. Окраска гематоксилином и эозином, ×400.

Однако данная система не была включена в 4-е издание классификации ВОЗ опухолей эндокринных органов (2017 г.) и, следовательно, не может широко использоваться в клинической практике, но может быть полезной при попытке разграничить варианты рака ОЩЖ по степени злокачественности в научных исследованиях для сбора и анализа наиболее репрезентативного материала.

Заключение

Рак околощитовидной железы — редкая злокачественная опухоль с клинической манифестацией гиперпаратиреоза, достоверными морфологическими признаками инвазивного роста и неблагоприятным клиническим прогнозом. Дифференциальная диагностика рака околощитовидной железы ввиду редкости этой патологии, не всегда явных морфологических критериев, отсутствия определенной иммуногистохимической панели сложна и требует дальнейшего уточнения на достаточно репрезентативных выборках и на основе многолетних наблюдений пациентов с подобной патологией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Воронкова Ия Александровна — канд. мед. наук, https://orcid.org/0000-0001-6687; e-mail: iya-v@yandex.ru

Мокрышева Н.Г. https://orcid.org/0000-0002-9717-9742

Казанцева И.А. https://orcid.org/0000-0002-3091-1513

Гуревич Л.Е. https://orcid.org/0000-0002-9731-3649