Введение

Бактериальные инфекции центральной нервной системы (ЦНС) представляют собой важную нейрохирургическую проблему и включают среди прочего бактериальный менингит, абсцессы головного мозга, краниальные и спинальные эпидуральные абсцессы, а также субдуральную эмпиему и вентрикулит [1—5]. В недавнем исследовании бактериального менингита у взрослых внутрибольничная летальность пациентов с внебольничным или нозокомиальным менингитом составила 10,6%, а через 3 мес после выписки увеличилась до 14,8% [6]. Вентрикулит, также относящийся к инфекциям ЦНС, является тяжелым осложнением менингита и абсцесса головного мозга, частота возникновения которого после нейрохирургических вмешательств колеблется в диапазоне 3—18%, что объясняется отсутствием стандартизированных диагностических критериев [7, 8]. Вентрикулит является причиной внутрибольничной летальности в 30% случаев и приводит к тяжелому неврологическому дефициту у 60% выживших, что подчеркивает тяжесть этого типа инфекции [9]. Летальность выше у больных с грамотрицательными бактериальными внутричерепными инфекциями, особенно со множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Возбудители Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa являются наиболее распространенными грамотрицательными возбудителями, для которых характерна МЛУ [1]. Частой причиной вентрикулита является инфекция наружного вентрикулярного дренажа [8]. Риск инфицирования дренажных систем у пациентов отделений интенсивной терапии, даже после применения специальных профилактических мер, составляет около 10% [9]. По данным отечественных исследователей, общая заболеваемость нозокомиальным менингитом у пациентов нейрохирургического профиля составляет 9,45%, а дренаж-ассоциированный менингит развивается у 19,8% больных [10, 11].

Антибиотики, используемые для лечения инфекций ЦНС, обычно вводят внутривенно. Однако успешное лечение в данном случае зависит не от концентрации антибиотика в сыворотке крови, а от достигнутой его концентрации в спинномозговой жидкости (СМЖ). Проникновение антибиотика в СМЖ зависит от типа и структуры самого антибактериального препарата (АБП). Кроме того, некоторые специфические для заболевания факторы влияют на фармакокинетику антибиотиков при инфекциях ЦНС. Важными факторами, которые следует учитывать при выборе дозы АБП, являются воспаление мозговых оболочек, увеличение почечного клиренса и объем дренируемого ликвора. Так, например, многие исследования показывают, что воспаление мозговых оболочек повышает скорость проникновения антибиотиков в СМЖ [12]. Бактериальный менингит, вызывающий воспаление мозговых оболочек, связан с более высокой скоростью проникновения возбудителя, чем вирусный или грибковый [13]. Таким образом, тип инфекции также влияет на проникновение препаратов в СМЖ. Повышенный почечный клиренс оказывает влияние на концентрацию антибиотика в сыворотке крови, что приводит к изменению соотношений между дозой и концентрацией в СМЖ [14, 15]. Инфекции ЦНС также приводят к увеличению продукции СМЖ, которую необходимо дренировать. В совокупности фармакокинетика антибиотиков при внутривенном введении зависит от множества факторов, и режим дозирования АБП должен быть подобран индивидуально для разных групп пациентов.

Среди различных путей введения лекарственных препаратов наименее изученным и спорным является интратекальное введение (ИТВ). Доказано, что ИТВ с успехом может использоваться для обеспечения терапевтических концентраций лекарственных средств, с трудом преодолевающих гематоэнцефалический/гематоликворный барьер (ГЭБ/ГЛБ), при лечении пациентов с инфекционными и неопластическими заболеваниями ЦНС [1]. Преимущество этого пути введения заключается также в минимизации системной токсичности лекарственных препаратов. В этом обзоре «интратекальный» используется в качестве общего термина, тогда как термины «внутрижелудочковый» и «интралюмбальный» уточняют место введения препарата.

Терапия поражений ЦНС осложняется тем, что многие препараты либо не проникают через ГЭБ/ГЛБ, либо, подобно пенициллинам, активно транспортируются из спинномозговой жидкости сосудистыми сплетениями. В связи с этим большое количество антибактериальных, противоопухолевых, обезболивающих и антиспастических препаратов целесообразно вводить непосредственно в СМЖ. Рациональное ИТВ должно быть основано на понимании базовой физиологии СМЖ, патофизиологии ургентного состояния и фармакологических свойств применяемого препарата.

Основы анатомии и физиологии

ГЭБ и ГЛБ можно рассматривать как липидный слой, окружающий ЦНС, с негерметичными областями, составляющими примерно 1:5000 всей площади поверхности капилляров. Ликворное пространство состоит из четырех желудочков, водопровода, базальных цистерн и субарахноидального пространства. Объем СМЖ у взрослых составляет в среднем 150 мл [16]. По различным оценкам, до 80% СМЖ вырабатывается сосудистыми сплетениями боковых, III и IV желудочков. Общая продукция ликвора колеблется в пределах 400—600 мл/сут. СМЖ возвращается в венозную систему через паутинные грануляции, которые обеспечивают дренирование ликвора, когда уровень давления СМЖ превышает уровень давления во внутренних яремных венах. Циркуляция жидкости в ликворном пространстве в значительной степени зависит от артериального давления, а также от позы, частоты дыхания и давления в яремных венах. Существуют значительные межиндивидуальные различия в зависимости от возраста, ширины желудочков и объема субарахноидального пространства головного мозга, длины и ширины позвоночного канала и основного заболевания. Объем желудочков, выведенный из посмертных слепков, колебался от 7,4 мл до 56,6 мл (в среднем 22,4 мл), а объем спинномозгового субарахноидального пространства составлял примерно 30 мл [17].

In vivo оценка объема СМЖ с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) у здоровых добровольцев показала, что ее черепной объем составляет примерно 96 мл у детей раннего возраста, примерно 250 мл у взрослых среднего возраста (40—55 лет) и примерно 300 мл у пожилых людей (71—80 лет) [3, 18]. По данным трехмерной МРТ всего тела, средние объемы СМЖ составляют 326 мл у здоровых взрослых, 488 мл у пациентов с сообщающейся гидроцефалией и 593 мл у пациентов с несообщающейся гидроцефалией [19]. Сгустки крови в желудочках или базальных цистернах, а также новообразования в спинном мозге могут существенно уменьшить объем СМЖ (рис. 1).

Рис. 1. Сильное варьирование объема спинномозговой жидкости в норме и при патологии.

Показаны схематические рисунки (а—д, обычный шрифт) и компьютерные томографические изображения черепа, иллюстрирующие реальные условия (а—д, курсив). а — нормальные условия; б — сообщающаяся гидроцефалия с расширением желудочков и субарахноидального пространства, объем спинномозговой жидкости увеличен; в — окклюзионная гидроцефалия с увеличением I и II желудочков, в зависимости от места обструкции объем спинномозговой жидкости может быть увеличен или уменьшен; г — внутримозговое и внутрижелудочковое кровотечение, объем спинномозговой жидкости уменьшается вследствие образования тромбов в желудочках, базальных цистернах и/или субарахноидальном пространстве; д — щелевидные желудочки, например, как следствие отека головного мозга или избыточного оттока спинномозговой жидкости [17].

Поскольку компартмент довольно извилистый, распределение в нем нельзя считать однородным. Около двух третей СМЖ вырабатывается сосудистыми сплетениями, а одна треть поступает из внеклеточного пространства головного и спинного мозга. Поток ликвора колеблется в зависимости от сердечных сокращений и дыхания. Эти колебания облегчают уравновешивание концентраций лекарственных средств в пространстве СМЖ по направлению от желудочков мозга к большой цистерне, а оттуда в спинномозговой канал.

Интерстициальное пространство головного мозга представляет собой второй отдел, который сообщается с СМЖ. Он занимает примерно 15—20% общего объема мозга и состоит из интерстициальной жидкости и внеклеточного матрикса [20—23]. Поскольку интерстициальное пространство очень узкое и извилистое, диффузия интерстициальной жидкости может быть затруднена. Астроцитарные водные каналы, содержащие аквапорин-4 (AQP-4), обеспечивают путь с низким сопротивлением для движения жидкости вдоль этой системы и помогают поддерживать конвективный поток между параваскулярными пространствами и интерстициальной жидкостью. Даже крупные молекулы могут проникать во внеклеточное пространство головного и спинного мозга. Внеклеточное пространство головного мозга составляет около 15% его объема. Лекарственные препараты могут диффундировать из СМЖ во внеклеточную жидкость с проникновением или без проникновения во внутриклеточное пространство различных клеток головного и спинного мозга, с внутриклеточным метаболизмом или без него. Диффузия во внеклеточное пространство мозга происходит против градиента объемного потока, направленного из нервной ткани в СМЖ. Препараты, способные проникать через липидные слои ГЭБ и ГЛБ, после внутрижелудочкового или интралюмбального введения при отсутствии адекватных концентраций в плазме быстро исчезают из внеклеточной жидкости нервной ткани и из внутричерепных отделов. Лекарства, которые почти полностью элиминируются объемным потоком и не обнаруживаются внутри клеток (либо их следы минимальны), могут достигать высоких и длительных терапевтических концентраций в СМЖ [3].

Сосудистое сплетение желудочков мозга состоит из монослоя кубовидных эпителиальных клеток, которые окружают сердцевину из соединительной ткани и фенестрированных капилляров. Клетки имеют плотные апикальные соединения, которые образуют ГЛБ. Процесс образования СМЖ происходит в основном за счет активной секреции ионов натрия натрий-калиевой аденозинтрифосфатазой (Na⁺/K⁺-АТФазой) и продукции бикарбонатов карбоангидразой. Действие этих ферментов создает осмотический градиент, который направляет воду в СМЖ. Эпителий сосудистого сплетения экспрессирует ряд транспортеров, расположенных как в апикальной, так и в базолатеральной областях клеток, которые имеют фармакологическое значение [19]. К переносчикам оттока апикальной области относится транспортер органических анионов 3, играющий ключевую роль в выведении β-лактамных антибиотиков из СМЖ. Р-гликопротеин также экспрессируется на апикальной поверхности, но он переносит вещества обратно в СМЖ. Белки множественной лекарственной устойчивости (MRP), MRP-1 и MRP-4, а также белок устойчивости к раку молочной железы (BCRP) экспрессируются на мембране базолатеральных эпителиальных клеток и могут снижать доступность антиретровирусных препаратов в СМЖ. Транспортер облегченной диффузии глюкозы (GLUT-1) расположен в базолатеральной области эпителиальных клеток сосудистого сплетения, которое содержит самые высокие уровни ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты в ЦНС [21]. ГЛБ завершается слоем клеток паутинной оболочки, которые имеют плотные соединения и опираются на непрерывную базальную мембрану, обращенную к СМЖ. Они также содержат многие транспортеры и ферменты CYP-450, присутствующие в эпителиальных клетках сосудистого сплетения. Эти транспортеры поддерживают соотношение глюкозы в СМЖ и в крови в пределах нормы (45—65% натощак) [19]. Транспорт глюкозы между кровью и СМЖ является двунаправленным, а разница в концентрации представляет собой результат объемного потока ликвора. Соотношение содержания глюкозы в СМЖ и крови снижено у пациентов с криптококковым менингитом из-за нарушения транспортной функции, и скорость его возвращения к норме использовалась в качестве биомаркера для мониторинга реакции пациента на антибактериальную терапию.

Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных препаратов при интратекальном введении

Несмотря на большое разнообразие лекарственных средств, предназначенных для внутривенного введения, на данный момент опыт их интратекального применения весьма невелик и их фармакокинетика в СМЖ до конца не изучена. В рекомендациях Американского общества инфекционистов (IDSA) по лечению пациентов с менингитом указано, что минимальная концентрация антибиотиков при ИТВ должна быть в 10—20 раз выше, чем их минимальная подавляющая (ингибирующая) концентрация (МПК) для изолированного патогенного микроорганизма [24].

До появления в 1958 г. амфотерицина B криптококковый менингит всегда приводил к летальному исходу [25]. В 1963 г. Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний при Национальном институте здравоохранения (NIH) запустил общенациональную программу, в рамках которой всем пациентам с этим заболеванием амфотерицин вводили внутривенно. Кроме того, у наиболее тяжелых больных использовалось ИТВ амфотерицина B в поясничное субарахноидальное пространство в дозах 0,25—1,0 мг [26].

Учитывая недостатки интралюмбального введения (необходимость многократных пункций, риск повреждения сосудов, недостаточная концентрация препарата в краниальном компартменте СМЖ и т.д.), A.K. Ommaya, нейрохирург Национального института здравоохранения, изобрел устройство (рис. 2), которое позволяет повторно вводить лекарственное средство и брать пробы ликвора [27]. Это устройство облегчило последующее изучение фармакокинетики амфотерицина B. Выяснилось, что препарат имеет двухфазный характер распределения в СМЖ. Амфотерицин B выводится из СМЖ со скоростью клиренса 0,54 мл/мин, что соответствует ожидаемой скорости общего потока ликвора через паутинные ворсинки. Обнаружено, что при ИТВ суточная доза, не превышающая 0,3 мг, достаточна для поддержания концентрации амфотерицина B выше МПК для Cryptococcus neoformans, что создало рациональную основу дозирования при таком способе введения.

Рис. 2. Резервуар Ommaya состоит из купола в форме гриба, изготовленного из специально утолщенного силиконового каучука, который может выдерживать множественные проколы иглой.

Он соединен с катетером из силиконового каучука, который вводится через трепанационное отверстие в боковой желудочек головного мозга. Купол устанавливается подкожно и представляет собой сжимаемый насос. Эта помпа способствует интенсивному смешиванию инъекционных препаратов в пространстве спинномозговой жидкости, а также позволяет брать хорошо перемешанные образцы спинномозговой жидкости желудочков (https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Ommaya_01.png#file).

Последующее исследование, выполненное B. Polsky и соавт. [28], в котором пациенты с криптококковым менингитом получали амфотерицин B внутривенно или в комбинации с ИТВ (0,5 мг/сут), показало, что комбинированная терапия более эффективна. Тем не менее ИТВ амфотерицина B в настоящее время рекомендуется только в качестве терапии отчаяния при неэффективности внутривенного введения.

ИТВ ванкомицина успешно использовалось для лечения менингита, вентрикулита и инфекций дренажных систем грамположительными микроорганизмами [29]. Предпринято несколько попыток охарактеризовать кинетику ванкомицина в СМЖ [30, 31]. Согласно результатам проведенных исследований, клиренс элиминации ванкомицина из СМЖ составляет 0,03—0,196 мл/мин, также разнятся данные о периоде полувыведения препарата и характере его распределения. В результате этой фармакокинетической неопределенности предложены различные рекомендации по дозированию ванкомицина с разовыми дозами в диапазоне 5—60 мг на 1 кг массы тела [32].

Аминогликозиды представляют собой еще один класс антибиотиков, которые не обеспечивают терапевтически эффективных концентраций СМЖ при внутримышечном или внутривенном введении. В обзоре вариантов лечения взрослых пациентов с менингитом, вызванным грамотрицательными бактериями, указано, что наиболее надежной терапией оказался гентамицин, вводимый интратекально в сочетании с внутривенной терапией [33]. A.B. Kaiser и Z.A. McGee (1975) изучали распределение аминогликозидов в СМЖ после внутрипоясничного, внутрижелудочкового и системного введения и пришли к выводу, что при внутрижелудочковом введении удается достигнуть высоких концентраций аминогликозидов в субарахноидальном пространстве, тогда как введение 5—10 мг аминогликозида в поясничное интратекальное пространство приводит к высокой концентрации АБП в люмбальном отделе СМЖ и недостаточной в вентрикулярном [34]. Аминогликозиды демонстрируют зависящий от концентрации бактерицидный эффект и продолжительный период полувыведения, поэтому предпочтительно однократное ИТВ препарата.

Вследствие ограниченного снабжения питательными веществами и кислого pH СМЖ патогены размножаются в ЦНС медленнее, чем в крови. Ограниченное количество фармакодинамических данных о компартменте СМЖ предполагает, что концепция назначения АБП, эффект которых зависит от времени и концентрации, также применима для лечения инфекций ЦНС. При применении β-лактамных антибиотиков и фторхинолонов после внутривенного введения необходимо достичь концентрации в СМЖ более 10 МПК, чтобы обеспечить быстрый бактерицидный эффект [35, 36]. Поскольку при таком способе введения в ликворе могут быть достигнуты концентрации, намного превышающие МПК для восприимчивых бактерий, внутрижелудочковое или интралюмбальное ИТВ антибиотиков может привести к быстрой стерилизации СМЖ у пациентов, у которых после нейрохирургических операций развился менингит и вентрикулит.

Одновременная интратекальная и внутривенная терапия

Поскольку антибиотики, вводимые интратекально, не полностью уравновешиваются во внеклеточном пространстве головного мозга, дренируются в кровоток и достигают там низких концентраций, одновременное ИТВ и внутривенное введение, вероятно, препятствует появлению компартментов с субингибиторными концентрациями АБП, снижая тем самым вероятность выделения резистентных бактерий и рецидивов заболевания [37]. Комбинированное ИТВ и внутривенное введение, вероятно, позволяет достичь несколько более высоких концентраций АБП в СМЖ, чем изолированная интратекальная антибиотикотерапия. Это может иметь решающее значение для борьбы с инфекциями ЦНС с МЛУ [38]. В многочисленных исследованиях, сообщающих об успешном интратекальном введении антибиотиков, использовалась сопутствующая внутривенная терапия [38—42]. Стерилизации СМЖ удавалось добиться в 75,0—88,4% случаев [38—40]. По этим причинам настоятельно рекомендуется сопутствующая системная антибактериальная терапия либо тем же средством, либо другим препаратом, активным против выделенного возбудителя.

Показания к интратекальному введению антибактериальных препаратов и продолжительность лечения

Лекарственные препараты, подходящие для инъекций во внутрижелудочковую или внутрипоясничную СМЖ, должны соответствовать следующим фармакопейным требованиям: они должны быть стерильными, апирогенными, свободными от частиц инородных тел (посторонних примесей). Препарат необходимо растворять в воде для инъекций или стерильном растворе натрия хлорида (концентрация ≤0,9%). Раствор не должен содержать красителей [43]. В European Pharmacopoeia (2019) дополнительно указано, что растворы для ИТВ не должны содержать противомикробных консервантов и должны быть разлиты в однодозовые контейнеры [44]. В США и Европейском союзе в настоящее время для ИТВ лицензирован только метансульфонат колистина.

Согласно практическим рекомендациям Американского общества инфекционистов (IDSA) [24], ИТВ противоинфекционных препаратов «следует рассматривать для пациентов с нозокомиальным вентрикулитом и менингитом в том случае, когда не удается добиться значимого улучшения состояния на фоне проводимой системной антибактериальной терапии». Решение о начале интратекальной антибактериальной терапии зависит от результатов бактериологического исследования: микроорганизм должен иметь чувствительность к АБП, достигающему требуемых концентраций в спинномозговой жидкости для быстрого бактерицидного эффекта (в идеале 10-кратной МПК), с низкой системной токсичностью [45].

Несмотря на относительно высокий риск развития катетерных инфекций, не рекомендуется профилактическое ИТВ антибиотиков или рутинная смена катетеров через определенные промежутки времени [46]. Внутривенная периоперационная антимикробная профилактика, импрегнированные катетеры, подкожное туннелирование внешних катетеров и стандартизированные протоколы со строгим соблюдением стерильных методов рекомендуются при установке любых типов шунтирующих систем или наружных вентрикулярных дренажей.

Продолжительность лечения строго индивидуальна и зависит от клинических ситуаций (например, инфицированный ликворный шунт или другое внутричерепное устройство по сравнению с отсутствием инородного тела) и выделенного возбудителя (например, длительное лечение необходимо при наличии Scedosporium spp., а короткое лечение — часто при инфицировании коагулазонегативными стафилококками). В неосложненных случаях интратекальную антибактериальную терапию прекращают через 48—72 ч после того, как культура СМЖ становится стерильной [2]. У пациентов с повторными положительными посевами СМЖ, несмотря на адекватное противоинфекционное лечение, руководство IDSA рекомендует продолжать терапию в течение 10—14 дней после последнего положительного посева ликвора [24].

Осложнения, возникающие в результате интратекального введения препаратов

Имплантированные устройства, такие как резервуары Ommaya, позволяющие напрямую вводить перпараты интратекально, используются уже более 60 лет, и их применение в целом безопасно, даже если они остаются под кожей в течение нескольких лет [47]. Описанные в литературе осложнения имели место главным образом в результате неправильной установки катетера, токсичности инъецируемого препарата или присоединения инфекции.

Риск установки катетера для ИТВ включает кровотечение, инфицирование и дислокацию. При оптимальном размещении катетера его дистальный конец должен находиться в просвете бокового желудочка мозга. Наиболее распространенной ошибкой является размещение кончика катетера слишком близко к сосудистому сплетению, что приводит к затруднению кровотока. Первоначально после определения анатомических ориентиров катетеры устанавливали вслепую. Однако, по данным одного из ретроспективных отчетов, этот метод приводил к точной установке катетера только в 55% манипуляций [48]. Впоследствии были предложены методики катетеризации с использованием ультразвуковых и стереотаксических методов, в результате чего точность установки катетера увеличилась почти до 90%.

Предполагается, что ИТВ большинства АБП в стандартных дозах не связано с тяжелой или необратимой токсичностью. Токсическое воздействие нарастает с увеличением дозы препарата и иногда связано с неправильным расчетом. Немаловажен и тот факт, что пациенты, получающие интратекальную терапию, обычно находятся в крайне тяжелом состоянии и неблагоприятные эффекты лекарств могут быть не замечены или связаны с осложнениями основного заболевания. По этим причинам истинная частота побочных эффектов интратекальной терапии до сих пор неизвестна.

Выбор антибактериального препарата

Некоторые препараты, в том числе пенициллин и другие β-лактамные антибиотики с установленным эпилептогенным потенциалом, провоцируют судороги после ИТВ, в результате чего принято решение отказаться от их использования [49, 50]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что интратекальная терапия имеет более высокий риск судорог, чем системное применение [51]. Среди β-лактамных антибиотиков, часто используемых у пациентов в критическом состоянии, относительная активность цефазолина (2,94), цефепима (1,60) и имипенема (0,71) в отношении эпилептических припадков (пенициллин G=1,00) сравнительно высока, тогда как эпилептогенная активность ампициллина (0,21), цефтазидима (0,17), меропенема (0,16), цефтриаксона (0,12), пиперациллина (0,11) и цефотаксима (0,088), то есть соединений, обычно используемых для лечения осложненных инфекций ЦНС, сравнительно мала [50]. Непрерывная внутривенная инфузия АБП вместо болюсного введения помогает избежать высоких пиковых концентраций и связанных с ними побочных эффектов со стороны ЦНС.

Для ИТВ предпочтительны растворы лекарств, не содержащие консервантов, чтобы свести к минимуму риск химического арахноидита. Рекомендуется, чтобы осмолярность и pH препаратов для ИТВ были близки к значениям СМЖ (pH 7,31, осмолярность 292—297 мОсм/л) с целью улучшения их переносимости. Вводимый объем также не должен быть чрезмерно большим.

Антибиотики, легко преодолевающие ГЭБ/ГЛБ и/или обладающие низкой токсичностью, что позволяет увеличить суточную дозу, не должны использоваться для интратекальной терапии [13]. Некоторые противоинфекционные препараты имеют слишком большую молекулярную массу и/или слишком токсичны для достижения высоких концентраций в ЦНС после внутривенного введения: ванкомицин, тейкопланин, гентамицин, тобрамицин, нетилмицин, амикацин, стрептомицин, колистин, полимиксин В, даптомицин, амфотерицин В и каспофунгин [24]. Для умеренно липофильных антибактериальных препаратов с молекулярной массой выше 1000 г/моль, а также для гидрофильных препаратов с молекулярной массой выше 400 г/моль обычно достаточно одной суточной дозы. Вентрикулярный дренаж должен быть пережат на 15—120 мин, чтобы облегчить распространение АБП в ликворном пространстве [24].

Внутрижелудочковое и интралюмбальное введение антибактериальных препаратов

Высокие концентрации препаратов в СМЖ могут быть достигнуты при сравнительно малых дозах, а побочные эффекты будут минимальными или умеренными при использовании лекарственных форм, подходящих для ИТВ. Внутрижелудочковое введение АБП обеспечивает его распространение по всему ликворному пространству (если нет полного блока циркуляции СМЖ). После введения препарата в СМЖ на поясничном уровне его распределение в ликворном пространстве гораздо менее однородно: концентрации препарата в вентрикулярной СМЖ сильно варьируют и могут не достигать терапевтических уровней [34, 52]. После люмбального введения 5—10 мг гентамицина или тобрамицина у детей грудного возраста высокие концентрации в поясничном компартменте СМЖ достигаются в течение как минимум 6 ч. Концентрация обоих аминогликозидов в цистернальной СМЖ всегда ниже, чем в люмбальной, и достигает максимума через 14 ч [34]. У больных менингитом клинические исследования не доказали меньшей эффективности введения антибиотиков через люмбальный дренаж, чем через вентрикулярный [53], вместе с тем фармакокинетические данные убедительно свидетельствуют о преимуществах внутрижелудочкового пути введения.

Большинство фармакокинетических исследований внутрижелудочковой антибактериальной терапии проводились у пациентов с наружной вентрикулостомой. Объем ликворного пространства у таких больных очень вариабелен и зависит от размеров желудочков, базальных цистерн и субарахноидального пространства. Так, объем распределения в ликворном пространстве (ОР_СМЖ) амикацина больше у новорожденных с гидроцефалией или с большим абсцессом, сообщающимся с желудочками, чем у детей с нормальным размером желудочков [52]. Существенно усложняет проведение терапии блок ликворопроводящих путей, происходящий вследствие основной патологии (например, внутрижелудочковых кровоизлияний или опухолей, препятствующих естественному оттоку СМЖ на разных уровнях) и являющийся показанием к установке наружного вентрикулярного дренажа [54]. ОР_СМЖ после внутрижелудочкового введения зависит не только от объема ликворного пространства, но и от физико-химических свойств препарата.При введении гидрофильных соединений ОР_СМЖ равен объему СМЖ и объему внеклеточного пространства мозга, который легко уравновешивается с СМЖ [36, 52]. Следовательно, ОР_СМЖ при использовании больших доз гидрофильных препаратов часто превышает общий объем СМЖ. Например, у крыс объем ликвора составляет примерно 90 мкл [55], а объем распределения маннитола в их СМЖ — примерно 180 мкл [56]. Поскольку липофильные препараты в СМЖ легче уравновешиваются соседними внеклеточными и внутриклеточными пространствами и могут связываться с липидными мембранами, ОР_СМЖ липофильных соединений в целом больше, чем гидрофильных. У экспериментальных крыс ОР_СМЖ различных фторхинолонов примерно в 1,5—3 раза больше, чем ОР_СМЖ маннитола [56]. Для некоторых препаратов (например, тейкопланина и амфотерицина В, оба из которых являются умеренно липофильными) кинетика СМЖ у пациентов лучше всего описывается двухкомпонентной моделью, учитывающей медленное уравновешивание между ликвором и внеклеточным (и внутриклеточным) пространством нервной ткани [57]. Небольшие и/или липофильные молекулы и/или молекулы с высоким сродством к эффлюксным помпам элиминируются объемным потоком ликвора путем ретроградной диффузии через ГЭБ/ГЛБ и/или активным транспортом. По рекомендациям IDSA внутрижелудочковый/интралюмбальный дренаж должен быть пережат на 15—60 мин, чтобы позволить антимикробному препарату уравновеситься в СМЖ. В настоящее время неясно, в каком объеме следует растворять АБП, следует ли их разводить до определенной концентрации, следует ли их вводить двухфазным методом или медленно (в течение нескольких минут), а также следует ли промывать интратекальный катетер физиологическим раствором после инъекции противоинфекционного средства [34, 58, 59]. Подход, учитывающий наличие мертвого пространства проксимального конца вентрикулярного катетера, заключается в извлечении 5 мл СМЖ с последующим замещающим введением 5 мл раствора АБП [60]. Большинство исследователей не рекомендуют промывать катетер физиологическим раствором, так как это может увеличить риск инфицирования. Основываясь на фармакокинетических данных, полную дозу гидрофильных противоинфекционных средств следует вводить один раз в день. Для замедления элиминации и увеличения периода полувыведения из СМЖ после введения АБП следует пережать наружный вентрикулярный или люмбальный катетер. Продолжительность пережатия определяется уровнем внутричерепного давления и субъективной переносимостью пациентом [61, 62]. Имеется положительный опыт ИТВ с интервалами экспозиции до 6 ч [63].

Выбор и дозирование антибактериального препарата

При использовании обычных рекомендуемых доз (таблица) достигаются высокие пиковые концентрации препарата в СМЖ, а минимальные концентрации через 24 ч обычно превышают МПК для полностью или умеренно восприимчивых организмов [35, 36, 39]. Использование низких доз (особенно с интервалом 24 ч) повышает риск достижения субтерапевтических концентраций АБП в СМЖ и появления резистентных штаммов микроорганизмов [62]. Поскольку частота забора ликвора для проведения диагностических исследований является фактором риска инфекций шунтирующих систем, рутинный забор СМЖ несколько раз в день не рекомендуется. Не следует проводить длительную внутрижелудочковую инфузию АБП, поскольку она препятствует измерению уровня внутричерепного давления, которое часто выполняется через наружный вентрикулярный дренаж, а также может быть дополнительным фактором риска катетерных инфекций.

Внутрижелудочковое введение антибиотиков для достижения эффективных концентраций в центральной нервной системе

Примечание. Дозы и интервалы дозирования с наибольшей частотой клинического применения выделены жирным шрифтом. Значения в скобках указывают менее распространенные дозы и интервалы дозирования. СМЖ — спинномозговая жидкость.

Аминогликозиды. Вследствие узкого терапевтического окна и плохого проникновения в СМЖ аминогликозиды в течение нескольких десятилетий использовались для интратекальной терапии, как внутрипоясничной, так и внутрижелудочковой. Аминогликозиды представляют собой гидрофильные соединения с молекулярной массой приблизительно 500 г/моль. Гентамицин, тобрамицин, нетилмицин и амикацин подходят для ИТВ. Из-за генетического разнообразия бактериальной флоры резистентность к одному аминогликозиду не означает наличия пониженной чувствительности ко всем аминогликозидам. Самые низкие показатели резистентности описаны для амикацина [63]. Побочные эффекты, о которых сообщается в единичных случаях, включают потерю слуха (временную), эпилептические припадки, асептический менингит, корешковый синдром (только при интралюмбальном применении) и эозинофилию СМЖ [2, 34, 59]. Побочные эффекты не коррелируют с концентрацией аминогликозидов в СМЖ [59].

Колистин и полимиксин B. Колистин (полимиксин Е) представляет собой катионный гидрофильный противомикробный пептид (молекулярная масса 1155 г/моль), введен в клиническую медицину в 1959 г. Из-за относительно высокого уровня токсичности, связанного с парентеральным введением колистина сульфата, разработано менее токсичное неактивное сульфометиловое пролекарство, метансульфонат колистина (молекулярная масса 1750 г/моль) [64, 65]. Метансульфонат колистина можно вводить внутривенно и интратекально. Пролекарство превращается в колистин путем гидролиза как in vitro, так и in vivo. Колистин является краеугольным камнем лечения инфекций ЦНС бактериями, продуцирующими карбапенемазы [66].

Метансульфонат колистина и колистин плохо проникают в СМЖ. В равновесном состоянии при отсутствии воспаления мозговых оболочек концентрация колистина в ликворе достигает 5—7% соответствующих уровней в плазме [38, 67]. В СМЖ человека in vitro превращение метансульфоната колистина в колистин зависит от концентрации. Через 16 ч при 10 мг/л конверсия составляет 100%, при 20 мг/л — 96,2%, при 50 мг/л — 88,1%, при 100 мг/л — 62,8%, при 200 мг/л — 35,9% [39].

Использование для внутрижелудочкового введения полимиксина B, близкого родственника полимиксина Е (отличие только в одной аминокислоте), менее распространено, чем использование интратекально колистина. Антимикробные спектры обоих соединений схожи. Полимиксин B в дозе 50 000 Ед/сут, вводимой интратекально, в сочетании с 2 дозами по 450 000 Ед/сут внутривенно также применялся для лечения нозокомиального менингита, вызванного полирезистентными грамотрицательными бактериями [68].

Гликопептиды. Гликопептидный антибиотик ванкомицин имеет широкую область применения и эффективен в отношении большинства грамположительных кокков и бацилл. Он используется преимущественно при инфекциях, вызванных метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA), а также другими грамположительными β-лактам-резистентными бактериями. Из-за своей гидрофильности и высокой молекулярной массы (1449 г/моль) он плохо проникает через ГЭБ/ГЛБ, особенно когда барьерная функция нарушена от легкой до умеренной степени и в случаях сопутствующего введения дексаметазона [29, 69, 70]. Рекомендуемая общая суточная доза ванкомицина при нозокомиальном менингите и вентрикулите составляет 30—60 мг на 1 кг массы тела каждые 8—12 ч для взрослых и 60 мг на 1 кг массы тела каждые 6 ч для детей с нормальной функцией почек и печени. Сообщалось об очень небольшом количестве побочных эффектов ИТВ ванкомицина и не отмечено никаких противопоказаний, за исключением гиперчувствительности [24]. Внутрижелудочковые дозы 10—20 мг ванкомицина каждые 24 ч обеспечивают концентрации выше МПК для чувствительных патогенов на протяжении всего интервала дозирования. Дозы 10—20 мг хорошо переносились [71—73]. У новорожденных терапевтические концентрации в СМЖ в течение 24 ч достигаются при введении 5 мг ванкомицина 1 раз в день [74]. Ванкомицин рекомендован для эмпирического лечения бактериального менингита Американским обществом инфекционистов (IDSA) и Европейским обществом клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (ESCMIC), в то время как меропенем или другие β-лактамы используются в качестве альтернативы или в составе комбинированной терапии в зависимости от местной чувствительности in vitro.

Тейкопланин представляет собой умеренно липофильный препарат с высокой (около 95%) степенью связывания с белками (молекулярная масса 1880 г/моль), который после внутривенного введения плохо проникает в СМЖ. Он редко используется для ИТВ, поскольку спектр действия тейкопланина и ванкомицина сходен. Однако существуют некоторые штаммы энтерококков с несколькими типами устойчивости к гликопептидам; например, VanA-экспрессирующие ванкомицин-резистентные энтерококки устойчивы как к ванкомицину, так и к тейкопланину, тогда как VanB-экспрессирующие энтерококки устойчивы к ванкомицину, но чувствительны к тейкопланину [75]. В отличие от ванкомицина у тейкопланина при высоких интратекальных дозах (0,5 мг) появляются проконвульсивные свойства [76]. Поэтому его следует вводить интратекально только при лечении редких инфекций, вызванных устойчивыми к ванкомицину и чувствительными к тейкопланину бактериями.

Тигециклин с успехом вводят интратекально, поскольку это относительно небольшое, умеренно липофильное соединение (молекулярная масса 586 Да), обеспечивающее ретроградную диффузию через ГЭБ/ГЛБ в дополнение к элиминации объемным потоком ликвора. Его клиренс из СМЖ в кровь выше, чем у ванкомицина или колистина, поэтому стандартная начальная доза для взрослого пациента составляет 2 мг с 12-часовым интервалом [77].

Противогрибковые препараты. Амфотерицин B представляет собой относительно крупное, умеренно липофильное соединение (924 г/моль) со связыванием в плазме >95%. Амфотерицин B обладает значительной нейротоксичностью. Так, например, ежедневное интратекальное введение 0,3 мг вызывало легкий арахноидит, которого удавалось избежать, если препарат вводили путем 1-часовой интратекальной инфузии, а не путем инъекции [78]. Другим побочным эффектом, наблюдаемым после интратекальной терапии амфотерицином B, был синдром Паркинсона [79]. Предпринимались попытки использовать амфотерицин B как в виде водного раствора, так и в виде инкапсулированной в липосомы формы [57, 80, 81]. ИТВ амфотерицина В, инкапсулированного в липосомы, по-видимому, вызывает меньше побочных эффектов, в связи с чем суточная доза может быть увеличена с 0,5 мг до 1,0 мг [81]. Разработка азольных противогрибковых препаратов, в частности флуконазола и вориконазола, хорошо проникающих через ГЭБ/ГЛБ, уменьшила необходимость интратекального и внутриочагового введения амфотерицина B.

Каспофунгина ацетат представляет собой большой водорастворимый липопептид (молекулярная масса 1213 г/моль), который в высокой степени связывается с белками плазмы (приблизительно на 96%). Использование внутривенного каспофунгина при инфекциях ЦНС ограниченно из-за его свойств, препятствующих его проникновению через ГЭБ/ГЛБ. При традиционной внутривенной терапии терапевтические уровни в СМЖ не достигаются. Фармакокинетика каспофунгина после интратекальной терапии не изучалась. Клинический опыт ограничен сообщениями о нескольких случаях [61, 82, 83].

Большинство фармакокинетических данных после ИТВ получены у пациентов, которым вводили один и тот же антибиотик внутривенно и интратекально. Включение в исследования пациентов, получавших АБП только интратекально, привело бы к очень скудному набору данных. По этическим причинам это ограничение исследования не может быть преодолено, поскольку интратекальная терапия в дополнение к внутривенной терапии необходима для достижения оптимального терапевтического эффекта при трудноизлечимых инфекциях ЦНС. Таким образом, не стоит ожидать проведения в будущем изолированных исследований интратекальной терапии.

Из-за недостаточного поступления препарата в желудочки мозга после интралюмбального введения представляется логичным увеличить используемую дозу АБП при ИТВ. Однако токсичность, в частности аминогликозидов и колистина, после интралюмбального введения оказывается выше, чем после внутрижелудочкового, вероятно, вследствие длительного циркулирования высоких концентраций антибиотика в спинномозговом канале.

Заключение

При инфекциях центральной нервной системы, вызванных полирезистентными возбудителями, интратекальная терапия в сочетании с системной противомикробной терапией может спасти жизнь пациенту. Интратекальное введение широко используемых антибактериальных препаратов (аминогликозидов, метансульфоната колистина, даптомицина, тигециклина и ванкомицина) в рекомендуемых дозах не приводит к развитию серьезных побочных эффектов. Поскольку пациенты, получающие интратекальную терапию, обычно находятся в крайне тяжелом состоянии, истинная частота побочных эффектов интратекальной терапии может быть недооценена. Только метансульфонат колистина лицензирован для интратекального введения в США и Европейском союзе. Со всеми другими соединениями интратекальная терапия применяется не по прямому назначению, то есть по неутвержденным показаниям (off-label). Как правило, рекомендуемый интервал дозирования составляет 24 ч.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.