Течение хронической кластерной головной боли на фоне вирус-супрессивной терапии хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции (Herpes simplex) валацикловиром: клинический случай

Пучковая (кластерная) головная боль (ПГБ) — одна из первичных форм головной боли наряду с мигренью и головной болью напряжения [1], в популяции встречается с частотой 0,1% [2]. Большинство пациентов имеют эпизодическую форму ПГБ (90% всех случаев) — с чередованием болевых периодов и ремиссии; реже (до 10% всех случаев) встречается хроническая ПГБ, когда периоды ремиссии или отсутствуют совсем, или не превышают 1 мес [1]. Мужчины подвержены ПГБ чаще, чем женщины (соотношение М:Ж составляет 3:1) [2].

Рецидивирующая форма герпесвирусной инфекции (Herpes simplex) часто ухудшает качество жизни пациентов, нарушая не только физическое, но и психическое состояние больных. В настоящее время утверждено несколько схем лечения герпесвирусной инфекции противовирусными препаратами в зависимости от степени и тяжести заболевания. Основными противовирусными препаратами являются ациклические нуклеозиды: ацикловир, валацикловир, фамцикловир.

Валацикловир — ациклический нуклеозид, метаболический предшественник ацикловира, с высокой биодоступностью, применяется для лечения первичного эпизода и рецидивов герпесвирусной инфекции (Herpes simplex), профилактики рецидивов герпесвирусной инфекции (Herpes simplex), лечения Herpes zoster и профилактики цитомегаловирусной инфекции у пациентов после трансплантации паренхиматозных органов. Препарат обладает хорошим профилем безопасности, описанные побочные эффекты при его приеме встречаются редко [3].

Описание случаев терапии валацикловиром пациентов с хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекцией и сопутствующей хронической ПГБ не встречается. Случаев, подобных нашему, в литературе также обнаружено не было. В связи с этим представляем свое клиническое наблюдение.

Пациент 27 лет, с возраста 17 лет (с 2011 г.) страдает от приступов высокоинтенсивной головной боли с частотой до 7 раз в неделю без периодов ремиссии. Боль односторонняя, возникает в левой половине лба, левом глазу, области верхней челюсти слева. В течение приступа она сопровождается вегетативными проявлениями в виде слезотечения, ринореи, а также повышением температуры кожи в области возникновения боли, интенсивность боли пациент оценивает в 10 баллов по визуально-аналоговой шкале боли (ВАШ). До 2015 г. адекватного лечения не получал. В 2015 г. пациент был всесторонне обследован, проведена магнитно-резонансная томография (МРТ), магнитно-резонансная ангиография (МР-АГ): внутричерепных новообразований и органических причин боли, а также признаков тригеминоваскулярного конфликта обнаружено не было. Был поставлен диагноз «хроническая кластерная головная боль» и начато лечение преднизолоном в начальной дозировке 60 мг в сутки со снижением на 10 мг каждые 3 дня и верапамилом в дозировке 120 мг в сутки. Приступы прекратились, но вскоре начали возобновляться с нерегулярной частотой. Проводился подбор терапии и коррекция дозы верапамила. На дозе 480 мг в сутки возникла длительная лекарственная ремиссия. В дальнейшем отмечалось несколько эпизодов возобновления приступов, которые требовали приема преднизолона по прежней схеме с положительным эффектом и повышения дозы верапамила до 640 мг в сутки, после чего снова возникла лекарственная ремиссия, продолжавшаяся вплоть до января 2020 г.

Вместе с тем пациент длительное время страдает хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекцией (Herpes simplex), лабиальной/назальной формой, с частотой рецидивов до 6 раз в год (тяжелое течение). С августа 2019 г. отмечал ухудшение состояния, увеличение количества рецидивов до 8 раз за последние полгода. Длительность рецидива — до 6 дней; местные симптомы — зуд, жжение; общих симптомов (в том числе усиления головной боли на фоне рецидива герпеса) не отмечал. Для купирования рецидивов самостоятельно принимал ацикловир 400 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки, лечение переносил хорошо.

По поводу часто рецидивирующего течения Herpes simplex в январе 2020 г. пациент консультирован иммунологом, обследован: основные субпопуляции лимфоцитов в пределах референсных значений, иммунорегуляторный индекс 0,79, интерфероновый (ИФН) статус (α-ИФН, γ-ИФН) в норме, NK-активность 29% (норма от 25%). Учитывая тяжелое, часто рецидивирующее течение герпесвирусной инфекции, пациенту рекомендована пролонгированная вирус-супрессивная терапия. В таких случаях выбор дозы ациклических нуклеозидов зависит от клинического течения герпесвирусной инфекции: если у пациента количество рецидивов не превышает 10 раз в год, суточная доза валацикловира должна составлять 500 мг в сутки, при частоте рецидивов более 10 раз в год применяется суточная доза 1000 мг в сутки [4].

Инициация пролонгированной схемы лечения началась с дозы валацикловира 500 мг 1 таблетка в сутки с 17.01.20. Однако на фоне лечения пациент отмечал рецидивы герпеса. В связи с этим, основываясь на европейских и российских клинических рекомендациях, пациенту была увеличена доза валацикловира до 1000 мг в сутки с 28.01.20.

На фоне проводимой пролонгированной вирус-супрессивной терапии пациент начал отмечать рецидивирование приступов ПГБ с частотой один раз в 2 сут в течение 3 нед. Было принято решение о начале приема преднизолона в начальной дозе 60 мг с постепенным снижением на 10 мг каждые 3 дня начиная с 25.01.20. Данная схема терапии не оказала значимого клинического эффекта.

29.01.20 у пациента возник очередной приступ ПГБ, были предприняты безрезультатные попытки купировать его ингаляциями 100% кислорода со скоростью 15 л/мин и пероральным приемом триптанов. Пациент впоследствии отметил, что интенсивность и длительность приступа была больше, чем обычно. В течение 2 ч приступ не прекращался, в связи с чем было принято решение об использовании инвазивной методики обезболивания — блокады крылонебного ганглия местным анестетиком в сочетании с блокадой нервов, иннервирующих затронутую процессом половину скальпа (место выхода надглазничного нерва, надблокового нерва, ушновисочного нерва, малого и большого затылочных нервов). В нашем случае был использован подскуловой доступ к крылонебному узлу, успешно применяемый на практике в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России как компонент обезболивания при проведении эндоскопических эндоназальных транссфеноидальных операций [5].

Схема блокады крылонебного ганглия следующая (см. рисунок). Пациент находится в положении лежа на спине. Выполняется поворот головы в сторону, противоположную стороне выполнения блокады. Для получения точки вкола иглы и дальнейшего проведения данной блокады проводится линия, соединяющая козелок уха с наружным углом глазницы, далее эту линию делят пополам. Полученная точка примерно соответствует середине скуловой дуги. В этой точке через полулунную вырезку вертикальной ветви нижней челюсти продвигают иглу 22G 7,5—8 см, ориентированную перпендикулярно к коже в задних отделах полулунной вырезки, вглубь примерно на 4—5 см, до того момента, пока она не упрется в латеральную крыловидную пластину. Далее направление иглы меняется кпереди и кверху примерно под углом 45° по направлению к глазу. Игла продвигается в указанном направлении мимо латеральной крыловидной пластины не больше чем на 1,5 см, чтобы минимизировать возможность ее попадания в субарахноидальное пространство. После отрицательной аспирационной пробы вводится 3—5 мл местного анестетика. В нашем случае в качестве местного анестетика был использован 1% раствор ропивакаина в количестве 10 мл.

Схема блокады крылонебного ганглия местным анестетиком.

Через 5 ч после начала приступа и, соответственно, через 3 ч после выполнения блокады приступ полностью прекратился.

31.01.20 у пациента снова возник интенсивный приступ головной боли. Вновь предпринимались похожие консервативные попытки купирования приступа, не давшие клинического результата. Было принято решение о повторном проведении блокады крылонебного ганглия по описанной выше инвазивной методике. В этот раз блокада быстро дала положительный эффект — пациент отметил снижение интенсивности головной боли. Поскольку интенсивность приступа была большей, чем обычно, и даже после проведения данной блокады полной регрессии не наступало, при совместном обсуждении с анестезиологами-реаниматологами было принято решение о необходимости интраназального введения дексмедетомидина в дозе 1,4 мкг/кг. Через 1,5 ч после введения дексмедетомидина приступ прекратился полностью (сначала, через 30 мин после введения дексмедетомидина, пациент почувствовал сонливость, уменьшение болевого синдрома, после чего уснул на 1 ч, на момент пробуждения через 1 ч сна все клинические симптомы приступа прошли). Таким образом, через 4 ч после начала приступа и через 1 ч после проведения блокады приступ полностью прекратился.

С 01.02.20, после совместного обсуждения сложившейся клинической ситуации с врачами-иммунологами, валацикловир был отменен — и дальнейшего повторения приступов такого характера больше не возникало. После этого у пациента отмечались приступы ПГБ типичного для него характера. Проводилась коррекция и изменение терапии верапамилом, попытки комбинаций с другими лекарственными препаратами, используемыми для лечения ПГБ, в различных дозировках, через некоторое время была достигнута длительная лекарственная ремиссия по ПГБ на дозировке верапамила 480 мг в сутки.

В ноябре — декабре 2020 г. пациенту была проведена противогерпетическая вакцинация препаратом витагерпавак на фоне низкодозированной вирус-супрессивной терапии: ацикловир 400 мг в сутки. После вакцинации назначена поддерживающая иммунотерапия, витаминотерапия сроком до 3 мес. Все лечение переносил хорошо. В дальнейшем, до сентября 2022 г., отмечал всего два рецидива герпеса, которые купировал приемом ацикловира 400 мг по 1 таблетке 3 раза в сутки до 7 дней. Лечение ацикловиром переносил хорошо.

Хроническая ПГБ — редкая форма первичной головной боли. Типичное ее проявление — приступы чрезвычайно интенсивной боли в одной половине лица и головы продолжительностью 15—180 мин, возникающие ежедневно с частотой от 1 раза в 2 дня до 8 раз в сутки. Строго односторонняя боль отмечается, как правило, вокруг глаза, в надбровной, височной или в нескольких из этих областей и имеет чрезвычайно мучительный характер (10 баллов по ВАШ). Внезапно начавшись, боль нарастает и достигает максимума в течение 10—15 мин, сохраняется в среднем 30—45 мин, затем постепенно самопроизвольно проходит. Во время болевого периода боль почти всегда возникает с одной и той же стороны, однако возможна смена стороны боли во время следующего обострения [1, 6]. Необходимо отметить, что в данном клиническом случае до развития описанной выше клинической ситуации и после ее разрешения приступы головной боли имели типичный характер и практически ничем не отличались от классического описания ПГБ в литературе. Однако на фоне приема валацикловира у пациента развилось два указанных выше приступа, значительно отличающихся по длительности (до 5 ч) от классических (максимум 180 мин), с большей интенсивностью. Несмотря на то что головная боль является частым побочным эффектом использования валацикловира, в литературе не описано случаев таких нежелательных реакций у пациентов с ПГБ.

В качестве лечения пациентов с ПГБ может применяться несколько различных типов терапии в зависимости от конечной цели: купирование возникшего приступа или болевых периодов [1].

Для купирования приступа эффективными средствами представляются ингаляции 100% кислорода со скоростью потока 12—15 л/мин (эффективен в ²/3 случаев) и триптаны, в меньшей степени — местные анестетики (лидокаин) интраназально (работает у ¹/3 пациентов) [1, 2].

В качестве профилактики наиболее эффективным препаратом с достоверной доказательной базой является верапамил (в дозировке 240—960 мг) [6], далее — кортикостероиды (преднизолон), карбонат лития и антиконвульсанты (топирамат, габапентин, вальпроевая кислота), применяются также их сочетания [1, 2, 6]. Временный эффект также вызывают блокады крылонебного ганглия местным анестетиком [1].

Так как приступы боли сопровождаются вегетативными проявлениями, логично возникла идея о попытке их фармакологической блокады. Анализ литературы показал, что одним из препаратов, оказывающих влияние на активацию симпатической системы, является центральный α2-адреномиметик дексмедетомидин, широко применяемый в нейроанестезиологии, в том числе и в стенах института нейрохирургии [7, 8]. Эффекты дексмедетомидина реализуются в виде выраженного симпатолизиса и анксиолизиса у пациента, что позволяет нивелировать эмоциональный ответ на болевые ощущения и улучшить субъективную переносимость приступа. Кроме того, существует возможность интраназального введения дексмедетомидина, не требующего венозного доступа, что особенно актуально для пациентов детского возраста [9].

У данного пациента все варианты купирования приступов (ингаляции 100% кислорода, интраназальное применение анестетиков, прием триптанов) не дали клинического результата, в связи с чем было принято решение о выполнении блокады крылонебного ганглия местным анестетиком (1% раствор ропивакаина в дозе 3—5 мл + дексаметазон 4 мг) в сочетании с последующим интраназальным введением дексмедетомидина, что вкупе имело положительный эффект: через 20 мин после введения дексмедетомидина пациент почувствовал сонливость, уменьшение болевого синдрома, после чего уснул. На тот момент, когда пациент проснулся через 1 ч сна, приступ полностью регрессировал.

Согласно официальной инструкции по применению лекарственного средства, у валацикловира касательно нарушений со стороны центральной нервной системы встречаются следующие нежелательные реакции: часто — головная боль, тошнота; редко — головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, угнетение сознания; очень редко — ажитация, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома.

При этом, согласно официальной инструкции по применению лекарственного средства, у ацикловира эти же нежелательные явления встречаются очень редко.

В нашем случае препаратом выбора исходно стал валацикловир — в связи с тяжестью герпесвирусной инфекции и более высокой биодоступностью данного препарата. Но такой выбор привел к ухудшению основного заболевания (ПГБ), учащению приступов и увеличению интенсивности боли. Прием же ацикловира в эквивалентных дозах переносился пациентом хорошо, рецидивов ПГБ на фоне его приема не отмечалось.

В ряде публикаций указываются некоторые нечастые побочные эффекты при приеме валацикловира у пациентов, получающих лечение от инфекций, вызванных Herpes zoster и Herpes simplex. В частности, описывается так называемая нейротоксичность от приема валацикловира, проявляющаяся в виде снижения уровня бодрствования, помрачения сознания, дезориентации, галлюцинаций, головокружения, дизартрии, шаткости при ходьбе и других, более редких симптомов [3], при этом бóльшая часть данных пациентов в литературе обладали сниженной почечной функцией, в ряде случаев требовавшей диализа.

В доступной литературе примеров, похожих на представленный нами клинический случай, мы не нашли.

Сочетание заболеваний в клинической картине одного пациента — ситуация, часто наблюдаемая в клинической практике, которая требует внимательного подбора терапии и оценки ее взаимодействия и переносимости. Таким образом, при необходимости назначения ациклических нуклеозидов пациентам с кластерной головной болью, препаратом выбора должен быть ацикловир в стандартных дозах, возможно, в сочетании с другими, альтернативными методами лечения (иммунотерапия), так как назначение валацикловира может усугублять течение хронической кластерной головной боли. Следует также помнить, что при этом в редких случаях могут возникать нежелательные реакции, которые необходимо иметь в виду в своей практической медицинской работе.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.