Малигнизация фиброзной дисплазии костей свода черепа у пациента с синдромом МакКьюна—Олбрайта: клиническое наблюдение и обзор литературы

Фиброзная дисплазия (ФД) — доброкачественная опухоль костей, составляющая 5—7% от всех костных новообразований [1]. ФД может поражать одну или несколько костей. Сочетание полиоссальной ФД с эндокринопатиями и гиперпигментацией кожи известно как синдром МакКьюна—Олбрайта, при наличии также опухолей мышц (миксом) диагностируют синдром Мазабрауда. У пациентов с этими синдромами имеется несколько очагов клеток с постзиготической мутацией гена GNAS, из которых происходит развитие патологической костной ткани. Патогенные варианты гена GNAS были идентифицированы в тканях опухолей как при монооссальной, так и при полиоссальной формах ФД [2]. При этом в других тканях пациента тот же патогенный вариант встречается лишь в 10—30% случаев.

Основные патологические изменения при ФД заключаются в замещении нормальных костных структур обилием активно полиферирующих фибробластоподобных стромальных клеток костного мозга с формированием фиброзной ткани, расположенной между прерывистыми, плохо минерализованными нефункциональными костными трабекулами [3].

Злокачественная трансформация ФД наблюдается в 0,4—1% случаев [4], при этом чаще всего (>50% случаев) возникает остеосаркома, реже — фибросаркома, хондросаркома и недифференцированная плеоморфная саркома. Риск озлокачествления ФД увеличивается после лучевой терапии и с возрастом пациента [5—7].

Протокол лечения пациентов со злокачественной трансформацией ФД и четкие рекомендации по этому поводу отсутствуют. В литературе подчеркивается, что, несмотря на обширную резекцию опухоли, пред- и/или послеоперационную химиотерапию, отдаленные метастазы и смерть пациента неизбежны [6].

Мы представляем наблюдение пациента с синдромом МакКьюна—Олбрайта, при котором произошла злокачественная трансформация ФД с развитием гигантской интра-экстракраниальной остеосаркомы.

Пациент, 27 лет, поступил в НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко с жалобами на боли в области гигантской опухоли под кожей теменно-височно-затылочной области, больше слева, и периодическое повышение температуры тела. На 1-м году жизни появились увеличивающиеся пигментные пятна на коже туловища и конечностей, затем без видимых причин стали происходить переломы костей ног, рук, ребер, позвонков с формированием множественных деформаций туловища и конечностей. По месту жительства был выставлен диагноз: фиброзная дисплазия костей черепа. С 22 лет черты лица укрупнились, появилась потливость и повышенная сальность кожи.

За 4 мес до госпитализации появилось опухолевидное образование в левой теменной области, быстро увеличивавшееся в размерах. При МРТ-исследовании, проведенном до настоящей госпитализации, выявлена гигантская интра-экстракраниальная опухоль левой теменной кости с заинтересованностью средней и задней третей верхнего сагиттального синуса. Новообразование разрушало кость и распространялось интракраниально (рис. 1). Выявлены признаки небольшой эндо-супраселлярной аденомы гипофиза (рис. 1 а).

Рис. 1. Результаты магнитно-резонансной томографии пациента, выявившей эндо-супраселлярную аденому гипофиза (а, б), диффузное массивное поражение костей свода и основания черепа, характерное для фиброзной дисплазии, интра-экстракраниальное распространение новообразования с кистозными полостями и гетерогенным магнитно-резонансным сигналом (в—е).

При КТ-исследовании выявлено разрушение костей черепа (рис. 2).

Рис. 2. Трехмерная реконструкция на основе компьютерной томографии в мягкотканевом режиме (а) и ангиографическое исследование, выполненное методом компьютерной томографии (б).

При обследовании в НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко установлено следующее: движения в ногах ограничены, наблюдается «саблевидная» деформация голеней, деформация коленных и голеностопных суставов; грудная клетка деформирована; в височно-теменно-затылочной области, больше слева, выявлено гигантских размеров объемное образование плотной консистенции, кожа над ним не изменена; определяются множественные пятна гиперпигментации на коже живота, спины и конечностей (рис. 3 в, г). В соматическом статусе — лихорадка, железодефицитная анемия, гипоальбуминемия.

Рис. 3. Трехмерные реконструкции на основе компьютерной томографии грудной клетки пациента, демонстрирующие распространенное поражение ребер, грудины и позвоночника, грубый сколиоз (а, б); пятна гиперпигментации на коже спины (в) и передней брюшной стенки (г).

В анализе крови выявлено повышение уровней соматотропного гормона (СТГ) до 81 нг/мл (норма — до 3 нг/мл) и пролактина до 2139 мкМЕ/мл (норма — 45—375 мкМЕ/мл), что свидетельствовало о смешанной гиперсекреторной форме аденомы гипофиза (пролактин- и СТГ-секретирующая). Также было отмечено снижение уровня свободного Т4 до 11,2 пмоль/л (норма — 11,5—22,7 пмоль/л) и Т3 до 2,55 пмоль/л (норма — 3,50—6,50 пмоль/л), что свидетельствовало о вторичном гипотиреозе. Выявлено снижение уровня тестостерона до 2 нмоль/л (норма — 8,4—28,7 нмоль/л), лютеинизирующего гормона до 0,1 МЕ/л (норма — 1,5—9,3 МЕ/л) и фолликулостимулирующего гормона до 0,2 МЕ/л (норма — 1,4—18,1 МЕ/л), что указывало на наличие вторичного гипогонадизма. Также отмечалось повышение уровня паратгормона до 28,4 пмоль/л (норма — 1,48—7,63 пмоль/л) при нормальном уровне кальция в крови, что характерно для повышенного костного ремоделирования. Биохимическое исследование выявило повышение уровня щелочной фосфатазы до 1326 МЕ/л (норма —<126 МЕ/л) и снижение общего уровня кальция до 1,73 (норма — 2,10—2,70 ммоль/л).

Осмотр нейроофтальмолога при поступлении выявил следующее: острота зрения обоих глаз — 1,0, поля зрения не изменены, отмечаются начальные явления застойных дисков зрительных нервов.

При КТ-исследовании грудной клетки выявлены множественные поражения позвоночника, грудины и лопаток, ребер слева, костей рук (рис. 3 а, б). КТ-перфузионное исследование головы продемонстрировало умеренно выраженное кровоснабжение гигантского интра-экстракраниального новообразования (рис. 4).

Рис. 4. Перфузионные компьютерные томограммы, демонстрирующие умеренно выраженное кровоснабжение экстракраниального новообразования и самой фиброзной дисплазии в проекции костей свода черепа (а—г).

Был установлен клинический диагноз: синдром МакКьюна—Олбрайта, гигантская интра-экстракраниальная опухоль височно-теменно-затылочной области больше слева, эндо-супраселлярная пролактин- и СТГ-секретирующая аденома гипофиза.

Для верификации диагноза была проведена открытая биопсия опухоли. Произведен разрез кожи длиной 1 см в затылочной области над задними отделами опухолевого узла (у его основания). При взятии биопсии вскрылась опухолевая киста с ксантохромной жидкостью и развилось массивное кровотечение. Выполнен гемостаз компрессией до остановки кровотечения. Кровопотеря составила 500 мл. По данным окончательного патоморфологического исследования диагностирована остеосаркома.

При обсуждении на консилиуме, учитывая гигантские размеры и быстрый рост новообразования, болевой синдром и наличие признаков внутричерепной гипертензии, было принято решение о целесообразности удаления интра-экстракраниального узла опухоли. Было учтено мнение специалистов из онкологического учреждения по месту жительства пациента о невозможности проведения химиотерапии при наличии гигантского опухолевого узла, вызывающего внутричерепную гипертензию. Целью операции было уменьшение объема опухоли и нормализация внутричерепного давления за счет прекращения сброса крови из гиперваскуляризированной опухоли в синусы твердой мозговой оболочки.

Учитывая обильное кровотечение в ходе биопсии, проведена аутодонация свежезамороженной плазмы, затем вечером накануне операции выполнена эндоваскулярная эмболизация артериальных афферентов опухоли эмболами поливинилалкоголя 355—500 мк (рис. 5 а—в), поверхностные височные артерии было решено не эмболизировать во избежание некроза кожного лоскута. Контрольная ангиография подтвердила окклюзию оболочечных афферентов и значительное уменьшение контрастирования сосудистой сети новообразования (рис. 5 г).

Рис. 5. Этапы эндоваскулярного вмешательства.

а—в — ангиографическая картина патологической сосудистой сети; г — ангиографическая картина после эмболизации опухолевых сосудов (описание в тексте).

На операции проведен разрез кожи в височно-теменно-затылочной области с двух сторон над краем гигантского экстракраниального узла опухоли, расположенной в заднелобной, височной, теменной и затылочной областях, больше слева (рис. 6 а, б). Кожа над опухолью изменена не была, осуществлено ее отделение от гигантского (18×20 см, толщина — 15 см) узла, связанного с костью, и дополнительных узлов. Основной опухолевый узел постепенно отсечен монополярным коагулятором от подлежащих тканей и удален. Кровоточивость опухоли была значительной, но не столь интенсивной, как во время биопсии, что демонстрировало эффект эндоваскулярной эмболизации. После завершения гемостаза из мягких тканей монополярным коагулятором выделены и иссечены дополнительные узлы по периферии основного. В структуре основного и дополнительных опухолевых узлов были кисты с ксантохромной жидкостью. Опухоль разрушала кость в трех участках: в височно-базальной области слева, в теменно-парасагиттальной области с двух сторон и в правой заднетеменной области. В связи со значительной кровопотерей, превысившей объем циркулирующей крови, принципиальной невозможностью радикального удаления новообразования, поражающего проходимый верхний сагиттальный синус на большом протяжении, высоким риском базальной ликвореи в случае вскрытия околоносовых воздухоносных пазух, широкая резекция костей черепа не производилась. На обнаженные участки твердой мозговой оболочки и кость уложен препарат оксицеллюлозы (рис. 6 в). Осуществлено послойное ушивание раны наглухо.

Рис. 6. Интраоперационные фотографии.

а — внешний вид новообразования; б — удаленная блоком большая часть новообразования; в — вид операционной раны после удаления опухоли.

Кровопотеря за время операции составила 5500 мл и была компенсирована внутривенной инфузией коллоидов и кристаллоидов, а также 2200 мл обработанного реинфузата отмытых аутоэритроцитов (селл-сейвер C.A.T.S.plus, Fresenius, Германия), 700 мл заготовленной до операции аутоплазмы и 319 мл донорской эритровзвеси. Пациент на 1-е сутки был переведен в клиническое отделение, послеоперационный период протекал без особенностей. Прекратились боли, нормализовалась температура тела.

Было проведено прижизненное морфологическое исследование удаленной опухоли (рис. 7). В микропрепаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, определялись фрагменты злокачественной опухоли, состоящей из полиморфных преимущественно веретеновидных и звездчатых клеток с гиперхромными атипичными ядрами, образующие поля сплошного роста и потоковые структуры. Отмечались высокая митотическая активность, островки остеоида (рис. 7 б), очаговая хондроидная дифференцировка, фокусы некроза (рис. 7 а). Обращало на себя внимание разрушение и замещение опухолью ткани, представленной нерегулярными костными трабекулами неправильной формы с расположенной в межтрабекулярных пространствах обильной фиброзной тканью, структура которой несколько напоминала гистоархитектонику фиброзной дисплазии (рис. 7 в). Иммунофенотипически опухоль характеризовалась интенсивной ядерной экспрессией SATB2 (рис. 7 г) и CDK4 (рис. 7 д), а также слабовыраженной иммунореактивностью к MDM2 (рис. 7 е). Заключение: классическая остеогенная саркома high-grade.

Рис. 7. Микроскопическая картина ткани опухоли.

а—в — гематоксилин-эозин; г—е — иммуногистохимическое исследование. Ткань опухоли состояла из полиморфных клеток с гиперхромными ядрами, образующих солидные поля и потоковые структуры. Определялись очаги некроза (а) и островки синтезирующегося остеоида (б). Обращало на себя внимание разрушение и замещение опухолью предсуществующих костных балок фиброзной дисплазии (в). Иммунофенотипически остеосаркома характеризовалась ядерной экспрессией SATB2 (г) и CDK4 (д), а также слабовыраженной иммунореактивностью к MDM2 (е).

Проведено молекулярно-генетическое исследование образцов ДНК, выделенных из ткани удаленной опухоли и крови пациента, на наличие мутаций в гене GNAS. В результате прямого секвенирования по Сэнгеру кодирующей последовательности (экзоны 4—16) и области экзон-интронных соединений гена GNAS патогенных и вероятно патогенных вариантов не обнаружено.

На 7-е сутки после операции пациент в стабильном удовлетворительном состоянии выписан с рекомендацией лечения у онколога по месту жительства.

Несмотря на регресс внутричерепной гипертензии, адъювантная терапия по месту жительства проведена не была, и спустя 1,5 мес пациент скончался вследствие прогрессии онкологического заболевания.

Развитие злокачественного новообразования у пациента с ФД было впервые описано Коли и Стюартом в 1945 г. На сегодняшний день описано чуть более 100 таких наблюдений, чаще при опухолях костей конечностей [1]. Наблюдения малигнизации ФД костей свода и основания черепа крайне редки [8]. Остеосаркома является наиболее частым злокачественным новообразованием при ФД, за ней по частоте встречаемости следуют фибросаркома и хондросаркома. P. Ruggieri и соавт. сообщили о 28 (2,5%) случаях сарком среди 1122 наблюдений ФД, наиболее частым типом злокачественного новообразования была остеосаркома, за которой следовали фибросаркома, хондросаркома и недифференцированная плеоморфная саркома [9].

Остеосаркома может возникать как при монооссальной, так и при полиоссальной форме ФД. По данным P. Furmah и соавт., злокачественная трансформация ФД краниофациальной локализации в остеосаркому происходит в 1,7% случаев, чаще наблюдается у женщин (61%) и на фоне монооссальной ФД (61%), в 39% локализуется в нижней и в 28% — в верхней челюсти, другие кости черепа поражаются в 33% случаев. Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза остеосаркомы составлял 36,4 года, при этом средний срок от постановки диагноза ФД до появления остеосаркомы составлял 11,3 года [10].

В самом крупном на сегодняшний день обзоре, посвященном малигнизации ФД краниофациальной локализации, было представлено 48 наблюдений, в которых возраст пациентов варьировал от 5 до 66 лет, а медиана возраста на момент обращения составила 32 года [8]. Наиболее часто малигнизация отмечалась у пациентов с полиоссальной ФД и синдромом МакКьюна—Олбрайта. В нашем наблюдении была выявлена классическая клиническая триада синдрома МакКьюна—Олбрайта: эндокринопатии, пигментации кожи и полиоссальная ФД. В литературе показано, что пациенты с синдромом МакКьюна—Олбрайта имеют больший риск развития злокачественных опухолей, чем при других типах ФД. Наличие синдрома МакКьюна—Олбрайта в сочетании с повышенным уровнем СТГ усугубляет клинические проявления и расценивается как неблагоприятный прогностический фактор. Сообщалось, что облучение, по-видимому, усиливает тенденцию к злокачественной трансформации [6], но есть данные об озлокачествлении ФД без предшествующего облучения [8]. В представленном наблюдении не было вышеперечисленных факторов риска развития остеосаркомы, однако нам неизвестен уровень радиационного фона в горной местности, где проживал пациент.

Как правило, при ФД чаще всего наблюдаются вялотекущие симптомы, тогда как при злокачественной трансформации поражения могут быстро расти или проявляться новыми симптомами, особенно нарастающей болью или функциональными нарушениями [1].

Интерес представляет вопрос о патогенезе ФД. Мутация в гене GNAS выявляется в 93% наблюдений у пациентов с ФД. Этот ген расположен на хромосоме 20q13.3 и кодирует α-субъединицу белкового комплекса Gsα. Две основные точковые мутации были идентифицированы в экзоне 8 гена GNAS. Такие мутации снижают активность Gsα-ГТФазы, вызывая непрерывную активацию аденилатциклазы и приводя к перепроизводству циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в диспластических клетках ФД. В костях повышенная концентрация цАМФ в клетках остеобластной линии приводит к усилению пролиферации и аномальной дифференцировке, что объясняет морфологию веретенообразных клеток и неспособность формировать зрелые кости при ФД. Мутация в гене GNAS не была описана в других типах доброкачественных фиброзно-костных поражений и в большинстве остеосарком. Эти мутации обнаруживаются только в 1 из 7 случаев остеосаркомы высокой степени злокачественности и чаще встречаются в остеосаркомах низкой степени злокачественности [11—13].

Клеточный источник происхождения злокачественных новообразований при ФД до сих пор неизвестен. Злокачественное новообразование, возможно, происходит из диспластической клетки в области ФД или клетки прилегающих нормальных тканей. В нашем наблюдении невозможно сделать вывод о возникновении остеосаркомы из веретенообразных клеток ФД, поскольку в клетках крови пациента и остеосаркомы не обнаружены мутации гена GNAS.

В целом, прогноз у пациентов со злокачественной трансформацией ФД неблагоприятный, худший по сравнению с первичными саркомами. Считается, что своевременная диагностика саркомы имеет важное значение, а радикальная хирургическая резекция является главным способом лечения злокачественной трансформации ФД. Однако объем хирургической резекции обычно ограничен нечеткими границами опухоли и близостью жизненно важных нейроваскулярных структур [5, 8].

Возраст пациента, пол, наличие в анамнезе предшествовавшей лучевой терапии и тип ФД не влияли на общую выживаемость (ОВ), но пациенты в возрасте до 30 лет и пациенты с историей лучевой терапии имели более низкую медиану ОВ. Неблагоприятный прогноз наблюдался у пациентов с остеосаркомой, медианная выживаемость при которой составляла 18 мес, причем у пациентов, не получавших лечения кроме биопсии, ОВ составила 4 мес.

Эффективность послеоперационной адъювантной терапии для ОВ пациентов еще не определена [8]. В случае любого варианта лечения сообщается о неудовлетворительных результатах. Так, в серии L. Liu и соавт. (2025) 3- и 5-летняя ОВ составила 33,3 и 20%, соответственно [14].

Представленное клиническое наблюдение иллюстрирует редкое осложнение естественного течения синдрома МакКьюна—Олбрайта в виде формирования гигантской интра-экстракраниальной остеосаркомы. Известны несколько факторов риска развития злокачественных новообразований. К ним относят проведение лучевой терапии и высокий уровень соматотропного гормона на фоне аденомы гипофиза. В описываемом наблюдении лучевая терапия не проводилась, но при обследовании была диагностирована гормонально-активная аденома гипофиза.

Несмотря на проведенное молекулярно-генетическое исследование методом прямого секвенирования по Сэнгеру, не было выявлено патогенных и вероятно патогенных вариантов гена GNAS. Отсутствие выявленных мутаций не исключает наследственной природы заболевания и могло быть связано как с мозаицизмом, так и с другими, более сложными мутациями (делеции, дупликации и т.п.), которые не выявлялись прямым автоматическим секвенированием. По имеющимся немногочисленным литературным данным, развитие остеосаркомы у пациентов с фиброзной дисплазией является прогностически неблагоприятным событием из-за низкой чувствительности опухоли к адъювантной терапии.

Следует помнить о рисках развития злокачественных новообразований на фоне фиброзной дисплазии при динамическом наблюдении за такими пациентами.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Сатанин Л.А., Козлов А.В., Пронин И.Н.

Сбор и обработка материала, написание текста — Ракитянский М.М., Виноградов Е.В., Семушин М.А., Мазеркина Н.А., Щагина О.А., Кван О.К.

Анализ литературы — Сатанин Л.А., Ракитянский М.М., Кулдашев К.А.

Редактирование — Козлов А.В., Пронин И.Н., Лубнин А.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

В клинической практике наличие у пациента с онкологическим заболеванием сопутствующей патологии в сочетании с генетическим синдромом или без него приводит к необходимости выбора персонифицированных диагностических и терапевтических мультидисциплинарных подходов.

В данной работе представлен пример особенностей течения остеосаркомы интра- и экстракраниальной локализации, выбора оптимальной тактики лечения у пациента с наличием генетического синдрома МакКьюна—Олбрайта и крайне редкого феномена малигнизации полиоссальной формы фиброзной дисплазии.

Название статьи и аннотация соответствуют общей концепции содержания публикации.

В разделе «Введение» отражены общие представления о различных вариантах течения, патогенетических механизмах развития фиброзной дисплазии, взаимосвязи данной патологии с синдромом МакКьюна—Олбрайта, с риском злокачественной трансформации (преимущественно в остеосаркому).

В разделе «Клинический случай» представлено подтверждение наличия синдрома МакКьюна—Олбрайта на основании анамнеза, клинической картины заболевания, данных лабораторных и визуализационных методов исследования (гиперпигментация кожных покровов с первого года жизни с тенденцией к усилению, полиоссальная форма фиброзной дисплазии с множественными спонтанными переломами, полиэндокринопатия).

При проведении генетического исследования с применением методики секвенирование по Сэнгеру наличие патогенного варианта GNAS не установлено. Исследование MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) с целью поиска протяженных делеций не проводилось, что не исключает возможности генетического подтверждения.

Однако критерии подтверждения диагноза соответствуют [1].

При поступлении в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» у пациента выявлено крупное новообразование плотной консистенции в проекции височной, теменной, затылочной долей левого полушария головного мозга с интра- и экстракраниальным распространением в сочетании с фиброзной дисплазией костей черепа. Обращали на себя внимание проявления полиоссальной формы фиброзной дисплазии, лихорадка, выраженный болевой синдром (в области новообразования), проявления внутричерепной гипертензии, полиэндокринопатия.

В данной клинической ситуации, с учетом коморбидного фона, локализации и распространенности опухолевого поражения, проведение стандартного программного лечения по протоколам EURAMOS-1, EURO-B.O.S.S. (биопсии с верификацией диагноза, неоадъювантной химиотерапии на первом этапе, удаления первичного очага опухолевого поражения на втором, адъювантной химимотерапии на третьем) было нецелесообразно в связи с крайне высоким риском фатальных осложнений. На первом этапе показано циторедуктивное оперативное вмешательство.

В публикации детально описана высокотехнологичная методология как предоперационной диагностики (МРТ-исследования, КТ-исследования с 3D реконструкцией и КТ-ангиографией, КТ-перфузией), так и самого оперативного вмешательства (с применением мультифокальной эндоваскулярной эмболизации с КТ-агиографическим контролем на первом этапе и непосредственным удалением новообразования на втором). Важный акцент сделан на анестезиологическом и гемотрансфузионном сопровождении второго этапа. На 7-е сутки после операции пациент в стабильном удовлетворительном состоянии выписан из отделения с рекомендациями обследования и лечения у онколога по месту жительства.

Феномен малигнизации (злокачественной трансформации) фиброзной дисплазии в остеосаркому высокой степени злокачественности подтвержден по данным гистологического и иммуногистохимического исследований.

Адъювантное лечение не проводилось в связи с быстрым прогрессированием заболевания.

Данный клинический пример наглядно демонстрирует возможности персонифицированного терапевтического подхода у данной категории пациентов, особенно в случаях более ранней диагностики.

В разделе «Обсуждение» представлен более детальный анализ частоты выявления феномена малигнизации у пациентов с фиброзной дисплазией краниофациальной локализации с акцентом на полиоссальную форму заболевания и синдром МакКьюна—Олбрайта, патогенетических механизмов данной патологии и прогностических факторов.

Таким образом, актуальность представленной темы не вызывает сомнений.

Статья рекомендована к публикации в журнале.

Литература/References

1. Javaid MK, Boyce A, Appelman-Dijkstra N. et al. Best practice management guidelines for fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome: a consensus statement from the FD/MAS international consortium. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2019;14:139.

https://doi.org/10.1186/s13023-019-1102-9

А.С. Левашов (Москва)

В статье представлено наблюдение, которое иллюстрирует редкое осложнение фиброзной дисплазии костей скелета — развитие остеогенной саркомы костей свода черепа. Замечаний к содержанию статьи нет, однако следует отметить некоторые несоблюдения клинических рекомендаций Ассоциации Онкологов России в лечении данного пациента. Так как остеогенная саркома является высокозлокачественным новообразованием, после установки морфологического диагноза следовало бы провести онкологический консилиум, который с большой степенью вероятности рекомендовал бы начать лечение с проведения неоадъювантной химиотерапии, что позволило бы в последующем уменьшить объем хиругического вмешательства, степень кровопотери и, возможно, улучшить исход болезни в данном клиническом наблюдении.

А.М.Зайцев (Москва)