Список сокращений

МРТ — магниторезонансная томография

ЦНС — центральная нервная система

ЛТ — лучевая терапия

ИР — интерквартильный размах

ГАБ — гемангиобластома

БГЛ — болезнь фон Гиппеля—Линдау

ВИ — взвешенное изображение

Me — медианное значение

PTV (Planning Target Volume) — планируем объем облучения

Введение

Гемангиобластома (ГАБ, устар. ангиоретикулема) — доброкачественная богато васкуляризованная опухоль, составляет 2—6% и является третьей по распространенности среди опухолей спинного мозга [1].

Гемангиобластома может возникать спорадически или приблизительно в 30% случаев в рамках болезни фон Гиппеля—Линдау, относящейся к группе факоматозов и представляющей собой аутосомно-доминантный опухолевый синдром, вызванный мутацией в гене-супрессоре VHL. Радикальное удаление ГАБ приводит к удовлетворительному контролю опухолевого роста и является методом выбора в большинстве случаев. При субтотальном удалении опухоли, невозможности или высоком риске оперативного вмешательства, в том числе при множественных опухолевых узлах и небольшом их объеме, в настоящее время предпочтение отдается стереотаксическому облучению, которое является эффективным и относительно безопасным методом лечения ГАБ.

Целью данного исследования было изучение эффективности и безопасности стереотаксического облучения у пациентов со спорадическими и ассоциированным с БГЛ гемангиобластомами спинальной локализации.

Материал и методы

В исследование вошли 74 пациента со спинальными гемангиобластомами, проходившие лечение в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко Минздрава России с 2008 по 2023 г. Из них 66 на основании клинических и молекулярно-биологических данных был установлен диагноз БГЛ. Среди них женщин было 45 (60,8%), мужчин — 29 (39,2%). Медианное значение индекса Карновского на момент стереотаксического облучения составило 90, интерквартильный размах (ИР) — [80; 90]. Средний возраст на момент облучения составил 35 (±13) лет.

Были проанализированы результаты стереотаксического облучения 210 спинальных гемангиобластом различной локализации. Среднее количество облученных спинальных гемангиобластом у 1 пациента составило 7, медиана 6, ИР [2; 10]. Комбинированное лечение (частичное удаление с последующем облучением) проводилось только в отношении 7 опухолей. Сирингомиелия на момент стереотаксического облучения была выявлена при 52 опухолях (в 24,9% от общего числа случаев), опухолевые кисты выявлены в 21 (10%) опухоли, перифокальный отек — при 18 (8,6%) опухолях. Средний объем опухоли составил 1,05±3,6792 см³, медиана объема облученной опухоли — 0,17 [0,0575; 0,6] см³. Наиболее часто опухоли были локализованы на шейном уровне — 117 (55,7%); на грудном уровне — в 71 (33,8%) и в пояснично-крестцовом отделе — в 22 (10,5%) случаях.

Лучевое лечение осуществлялось на различных аппаратах: Кибер-Нож (Accuray) — 162 опухоли (77,1%), TrueBeam STx (Varian) — 43 (20,5%), Novalis (BrainLab) — 3 (1,4%), Гамма-Нож (Elekta) — 1 (0,5%), Primus (Siemens) — 1 (0,5%).

120 (57,1%) опухолей было пролечено в режиме гипофракционирования с РОД 5—8 Гр до СОД 21—30 Гр (от 3 до 7 фракций), 83 (39,5%) — в режиме радиохирургии дозой 16—20 Гр (1 фракция), и 7 (3,3%) опухолей — в стандартном режиме фракционирования с РОД 1,8 Гр до СОД 45—54 Гр. Режим фракционирования зависел от объема и локализации опухоли.

Катамнестическому наблюдению были доступны 67 пациентов с 166 опухолями. Период наблюдения составил от 6 до 192,8 мес.

Статический анализ данных проведен с помощью языка статистического программирования и среды R (версия 3.6.1) в IDE RStudio (версия 1.3.1093.). Распределение непрерывных и дискретных количественных переменных в выборке представлены как среднее арифметическое и стандартное отклонение (M±SD) для нормально распределенных случайных величин, медиана и квартили (Me [Q₁; Q₃]) для величин, распределение которых отличается от нормального. Категориальные показатели представлены как абсолютное число и процентное соотношение (n (%)). Соответствие выборки нормальному распределению определялось с помощью теста Шапиро—Уилка. Задача определения факторов прогноза безрецидивной выживаемости решалась с помощью одномерного анализа влияния исследуемых признаков на безрецидивный период с последующим многомерным моделированием с помощью регрессии Кокса. Нулевую гипотезу в статистических тестах отклоняли при уровне значимости p<0,05.

Результаты

Контроль опухолевого роста при среднем сроке наблюдения 48 (6—192) мес составил 99%. График безрецидивной выживаемости, рассчитанный по методу Kaplan—Meier, представлен на рис. 1. Пятилетняя и десятилетняя безрецидивная выживаемость составила 99%.

Рис. 1. Безрецидивная выживаемость после стереотаксического облучения гемангиобластом спинальной локализации.

Зависимость результатов от пола, ассоциации с БГЛ, наличием кист и сирингомиелии, перифокального отека на момент облучения, факта предшествующей операции, локализации, дозиметрических параметров (РОД, СОД), аппарата, на котором проводилось облучение, изучали с помощью одномерного анализа влияния исследуемых признаков на безрецидивный период с последующим многомерным моделированием с помощью регрессии Кокса. Нулевую гипотезу в статистических тестах отклоняли при уровне значимости p<0,05.

Продолженный рост после лучевого лечения был отмечен у 1 опухоли на уровне 1 шейного позвонка и привел к нарастанию неврологической симптоматики, в большей степени за счет кистозного, а не солидного компонента опухоли. Пациенту потребовалось оперативное вмешательство.

За период катамнестического наблюдения отмечено уменьшение 76 опухолей (рис. 2). 89 опухолей остались в прежних размерах. Полного регресса опухоли не зафиксировано (таблица).

Рис. 2. Уменьшение гемангиобластомы на уровне С5—С6 позвонков через 2 года после облучения.

а — МРТ в режиме Т1 после контрастного усиления перед стереотаксическим облучением (2019 г.); б — контрольная МРТ в режиме Т1 после контрастного усиления (2021 г); в — план стереотаксического облучения на аппарате КиберНож.

Распределение пациентов по нейровизуализационному ответу опухоли на облучение

За период наблюдения явлений постлучевой токсичности, развития миелита не отмечено ни в одном случае.

Отдельной задачей, поставленной в данном исследовании, было оценить безопасность стереотаксического облучения в зависимости от наличия кистозного компонента в опухоли и влияние стереотаксического облучения гемангиобластом на вероятность появления новых кист в опухоли.

График бессобытийной выживаемости, рассчитанный по методу Kaplan—Meier, представлен на рис. 3. За нежелательные события было взято увеличение ранее выявленных кист и/или появление новых. Пятилетняя и десятилетняя бессобытийная выживаемость составила 87%. Наличие кисты до облучения повышало риск увеличения или возникновения кист после облучения p<0,001 (HR 1,04). Неблагоприятным фактором бессобытийной выживаемости также явилось лечение на аппарате TrueBeam Stx, что заведомо связано с большим объемом опухоли и худшим прогнозом. Молодой возраст пациента на момент облучения явился благоприятным фактором бессобытийной выживаемости у пациентов со спинальными гемангиобластомами (p=0,034, OP 0,034) (рис. 4).

Рис. 3. Бессобытийная выживаемость (вероятность увеличения и/или появления новых кист) после стереотаксического облучения гемангиобластом спинальной локализации

Рис. 4. Факторы, влияющие на бессобытийную выживаемость (вероятность увеличения и/или появления новых кист) после стереотаксического облучения гемангиобластом спинальной локализации.

В 6 случаях потребовалось оперативное вмешательство в связи с нарастанием неврологической симптоматики, связанном с увеличением кистозного компонента опухоли. В 2 случаях симптоматика регрессировала на фоне стероидной терапии.

Объем опухоли, РОД или СОД, режим фракционирования, наличие сирингомиелии, проведение оперативного вмешательства в анамнезе, БГЛ, а также локализация опухоли достоверно не влияли на вероятность увеличения ранее выявленных кист или появление новых.

Обсуждение

Микрохирургическое удаление симптоматических интрамедуллярных ГАБ с интраоперационным нейрофизиологическим контролем является методом выбора [2—5]. В настоящее время для повышения эффективности и радикальности проводимых операций достаточно широко используется интраоперационная видеоангиография, представление о «плоскости диссекции» и селективная предоперационная эмболизация сосудов. Анализируя данные литературы, можно отметить высокий процент (до 95,4%) тотального удаления ГАБ спинальной локализации. Вместе с тем хирургическая резекция ГАБ может сопровождаться высоким риском ухудшения состояния (до 25%) и нарастания неврологической симптоматики, особенно при расположении опухоли в верхнешейных отделах и на вентральной поверхности спинного мозга. Тотальное удаление может значительно снизить частоту рецидивов, особенно у пациентов со спинальными ГАБ, ассоциированными с БГЛ, и улучшить послеоперационное функциональное восстановление у пациентов со спорадическими опухолями. В то же время необходимо отметить, что среди хирургических осложнений отмечается ликворея, инфицирование раны, а также интра- и экстрадуральные гематомы. Хирургическое вмешательство показано также в клинических ситуациях, когда существующая неврологическая симптоматика не регрессирует после проведения лучевой терапии.

Предоперационная эмболизация используется с целью минимизации возможных геморрагических осложнений во время оперативного лечения. Однако применявшаяся ранее в качестве основного метода лечения неоперабельных ГАБ эндоваскулярная эмболизация оказалась малоэффективной в связи с высокой вероятностью реваскуляризации, и ее применение ухудшает прогноз локального контроля роста опухоли после облучения.

Лучевая терапия в различных режимах и схемах фракционирования является эффективной опцией лечения гемангиобластом, особенно при минимальной клинической симптоматике и при невозможности их безопасного удаления, а также при наличии остатков опухоли после неполного удаления с целью предупреждения ее продолженного роста.

Цель лучевого лечения заключается в контроле роста опухоли и стабилизации состояния пациента. В ряде случаев возможен частичный или полный регресс отдельных симптомов. Как правило, при длительном наблюдении после облучения отмечается уменьшение размеров как солидного, так и кистозного компонента опухоли.

Стереотаксическое облучение является относительно безопасным и эффективным методом лечения. Усовершенствование технологии в виде внедрения в широкую практику под контролем по изображениям самой мишени и/или ориентиров, служащих для уточнения положения цели, значительно расширило возможности стереотаксического облучения и создало предпосылки для проведения высокоэффективного лечения новообразований спинного мозга и позвоночника с минимальной лучевой токсичностью. Точность подведения дозы к очагам спинальной и параспинальной локализации при использовании современных технологий достигает 1 мм [6]. Проведение стереотаксической радиотерапии и радиохирургии показано в тех случаях, когда хирургическое вмешательство связано со значительным риском, например у пациентов с сопутствующими заболеваниями или при сложнодоступной локализации, при рецидиве и/или субтотальном удалении опухоли, при множественном характере поражения и небольших объемах новообразований.

Недавно выполненные многочисленные работы, посвященные результатам применения стереотаксического облучения при гемангиобластоме ЦНС показали, что показатели локального контроля опухоли через 5 и 10 лет варьируют от 83% до 94% и от 61% до 80% соответственно [7—9].

В литературе имеется не так много работ с результатами стереотаксического облучения интрамедуллярных ГАБ по причине технических сложностей реализации стереотаксического облучения процессов спинальной локализации.

При выраженной компрессии спинного мозга, особенно в случае новообразований с низкой радиочувствительностью, в первую очередь целесообразно обсуждение хирургического лечения из-за потенциально высоких лучевых нагрузок на спинной мозг.

Стереотаксическое облучение направлено в первую очередь на контроль роста опухоли, поэтому при наличии выраженной неврологической симптоматики, когда удаление опухоли может улучшить состояние пациента, целесообразно проведение хирургического лечения; и наоборот, при отсутствии или минимальной выраженности симптомов лучевое лечение представляется предпочтительным, особенно в случаях значительного риска нарастания неврологического дефицита после операции.

Стереотаксическая лучевая терапия позволяет проводить эффективное лечение, сочетая прецизионное подведение относительно высокой дозы ионизирующей энергии с минимальной нагрузкой на спинной мозг и незначительным количеством постлучевых осложнений [10]. При спинальных ГАБ радиохирургическое лечение является сегодня неинвазивной альтернативой прямому хирургическому вмешательству и все чаще используется в качестве первичного метода [11,12]. В то же время радиохирургическое лечение при превышении известных значений толерантности спинного мозга может приводить к развитию радиоиндуцированной миелопатии с появлением в ряде случаев необратимого неврологического дефицита [13,14].

Selch и соавторы описали результаты лечения 5 пациентов с 16 спинальными ГАБ. Объем опухоли варьировал от 0,08 до 14,4 см³ (медиана 0,72 см³). Стереотаксическое облучение выполнялось с помощью специализированного линейного ускорителя. Средняя доза на край была 12 Гр по 90% изодозной линии. Срок наблюдения варьировал от 14 до 86 мес (медиана 51 мес). Показатели локального контроля над солидными опухолями и безрецидивной выживаемости за 4 года составили 90% и 95% соответственно [15].

Pan и соавторы представили опыт применения аппарата КиберНож у 28 пациентов (у 14 пациентов выявлена БГЛ) с 46 спинальными ГАБ. Средний возраст на момент лечения составлял 43,5 года (диапазон 19—85 лет). Средняя доза — 21,6 Гр (15—35 Гр). Средний объем опухоли составил 0,264 см³ (0,025—70,9 см³), средний период наблюдения — 54,3 мес. Рентгенологическое наблюдение в динамике было доступно для 19 пациентов с 34 опухолями. Были стабильными или уменьшились по данным контрольных исследований 32 (94,1%) опухоли. Безрецидивная выживаемость через 1 год, 3 года и 5 лет составила 96,1%, 92,3% и 92,3% соответственно. Оценка неврологического статуса при последующем наблюдении была доступна для 13 пациентов с 16 опухолями; у 10 больных с 13 новообразованиями (81,2%) наблюдалось улучшение в клинической картине. Осложнений, связанных с радиохирургией, не было отмечено ни у одного пациента [16]. На основании этих данных Pan и соавторы сделали вывод, что стереотаксическое облучение эффективно в качестве первичного лечения спинальных гемангиобластом и является привлекательной альтернативой резекции, особенно у пациентов с БГЛ.

Takeshima и соавторы провели ретроспективное исследование взаимосвязи между рецидивом и объемом резекции при хирургическом вмешательстве у пациентов с интрамедуллярными ГАБ и оценили влияние наличия БГЛ на результат лечения. Из 168 пациентов, включенных в анализ, у 101 ГАБ были спорадическими, а у 67 — ассоциированы с БГЛ. Частота тотальной резекции и рецидивов была сопоставима в обеих группах. В целом тотальная резекция улучшила безрецидивную выживаемость, но не в группе спорадических новообразований. В то же время улучшение неврологического статуса и функционального состояния наблюдалось в срок до 6 мес после операции в спорадической группе, но не в группе пациентов с БГЛ [17].

Ryu и соавторы представили результаты облучения 10 интрамедуллярных опухолей спинного мозга — 7 гемангиобластом и 3 эпендимом. За 1—3 фракции подводилась доза 18—25 Гр (средняя — 21 Гр). При этом не было получено осложнений [18].

По данным Bridge и соавторов, при использовании дозы 21 Гр за 1—3 фракции 56% новообразований уменьшились в размерах, 42% новообразований остались прежними, а прогрессия была отмечена только в 2% случаев, при 11% постлучевой токсичности [19].

Ретроспективное исследование Cvek и соавторов посвящено отдаленным результатам лучевого лечения спинальных ГАБ [20]. На протяжении наблюдения со средним сроком 5 лет (при ранжировании от 2 до 8 лет) были изучены результаты облучения на аппарате КиберНож 18 опухолей у 5 пациентов с БГЛ. Назначенная доза составила 25 Гр за 5 фракций, что не должно было превышать толерантности спинного мозга. Средняя доза PTV составила 29,6±3,3 Гр, средний объем опухоли — 0,72±1,1 мл. Средняя максимальная доза PTV (Dmax) составила 35,2±5,4 Гр. Лечение проводилось в 5 фракций для 17 опухолей и в 3 фракции для одной опухоли. Время выполнения контрольных МРТ с измерением объема опухоли составило в среднем 20 мес (диапазон 9—40 мес). Во всех случаях отмечено уменьшение опухолей в размерах. Рассчитанное эквивалентное уменьшение объема опухоли за один год составило 0,2 мл. Средний объем достоверно снизился на 28% — с 0,72 мл до 0,52 мл (p=0,012). Признаков радиологического прогрессирования или миелопатии отмечено не было.

Эти результаты соответствуют в целом публикациям, посвященным оперативному лечению спинальных гемангиобластом, где радикальное лечение и, соответственно, безрецидиваная выживаемость составляет при длительном наблюдении около 85% [21].

В самом крупном метаанализе, проведенном в 2018 г. Pan и соавторами (26 исследований, включающих 596 пациентов с 1535 очагами ГАБ), пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 88,4% [16]. Разницы между результатами лечения спинальных и интракраниальнымх ГАБ выявлено не было. По данным 14 исследований, включающих 322 опухоли, пациенты с БГЛ были моложе и имели опухоли меньших размеров по сравнению с пациентами со спорадическими ГАБ. Побочные эффекты были связаны с эскалацией краевой дозы, независимо от объема мишени. Статус БГЛ, пол, метод облучения, локализация опухоли и объем опухоли не были достоверно связаны с прогрессией опухоли.

Очаги ГАБ у пациентов с БГЛ целесообразно диагностировать на ранней стадии с помощью периодических МРТ обследований, рекомендуемых всем пациентам с БГЛ. Очевидно, что своевременное выявление небольших ГАБ делает возможным проведения превентивного лечения, в том числе стереотаксического облучения с максимальной эффективностью контроля опухолевого роста и безопасностью для пациентов. Поэтому, согласно существующим международным рекомендациям [22], всем пациентам с установленным диагнозом БГЛ рекомендовано проведение активного диспансерного наблюдения с выполнением МРТ с контрастным усилением всех отделов ЦНС каждые 2 года.

При выявлении гемангиобластом ЦНС и/или увеличении размеров опухоли, а также при появлении симптоматики следует проводить МРТ ежегодно (или чаще, в зависимости от клинической ситуации).

Заключение

Применение стереотаксического облучения спинальных ГАБ, в том числе связанных с БГЛ, в режимах радиохирургии дозой 16—20 Гр и гипофракционирования с РОД 5—8 Гр до СОД 21—30 Гр позволяет достичь высоких показателей безрецидивной выживаемости и контроля опухолевого роста при минимальной токсичности, в том числе при длительном наблюдении. Радиохирургическое лечение эффективно и безопасно для лечения спинальных гемангиобластом и представляет собой реальную альтернативу нейрохирургическому подходу при минимально выраженной симптоматике или ее отсутствии. При наличии выраженной клинической картины удаление ГАБ с использованием микрохирургического метода и нейрофизиологического мониторинга остается методом выбора, поскольку после стереотаксического облучения редко происходит регресс имеющихся симптомов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Лестровая А.И., Голанов А.В.

Сбор и обработка материала — Лестровая А.И., Данилина И.И.

Написание текста — Лестровая А.И.

Статистический анализ данных — Струнина Ю.В.

Редактирование — Голанов А.В., Коновалов Н.А., Пронин И.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.