Введение

Согласно клиническим рекомендациям Европейского общества эндокринологов (European Society of Endocrinology — ESE), агрессивной опухолью гипофиза (АОГ) считают инвазивную опухоль с необычно быстрой скоростью роста или клинически значимым ростом на фоне проведения стандартных методов лечения (хирургическое, лучевое и медикаментозное). Карциномой считают опухоль гипофиза с доказанными метастазами [1]. Однако клиническая характеристика агрессивности опухоли оставляет место для различных интерпретаций, так как многие аспекты не ясны. В частности, указано, что инвазивность опухоли не приравнивается к агрессивности; а понятия «необычайно быстрый рост опухоли» и «клинически значимый рост опухоли» остаются необъясненными. Таким образом, чтобы идентифицировать АОГ, клиницист должен учитывать аспекты инвазивности, темпов роста опухоли, а также оценку ответа на лечение.

Эпидемиология

Опухоли гипофиза не являются редкой патологией, если принять во внимание показатели их распространенности по данным аутопсии — 14,4% случаев (по данным разных авторов, в диапазоне от 1 до 35%) или рентгенологических исследований — 22,5% (диапазон 1—40%). Распространенность же клинически значимых опухолей гипофиза существенно ниже и составляет 80—100 случаев на 100 тыс. человек с ежегодной заболеваемостью в среднем 4 новых случая на 100 тыс. человек [2].

Из-за отсутствия четких диагностических критериев распространенность АОГ остается неясной. По данным литературы, АОГ составляют от 0,5 до 10% от всех опухолей гипофиза в зависимости от используемых критериев, а заболеваемость — 0,1—0,5 случаев на 100 тыс. человек. По данным исследований ESE, средний возраст пациентов с АОГ составляет 43 (от 3 до 79) года на момент постановки диагноза. АОГ чаще выявляются у мужчин — 60% случаев, за исключением опухолей, секретирующих соматотропный гормон (СТГ), которые встречаются чаще у женщин или с одинаковой частотой у пациентов обоих полов [3].

Несколько яснее эпидемиология карцином гипофиза (КГ), учитывая наличие подтвержденных метастазов. КГ встречаются редко, составляя всего 0,1—0,4% новообразований гипофиза. КГ обычно манифестируют на 4—6-м десятилетии жизни со средним возрастом на момент постановки диагноза 45 лет. Описаны единичные случаи КГ в детском и пожилом возрасте [2, 4].

Современная классификация опухолей гипофиза

В классификациях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2004 и 2017 гг. аденомы гипофиза (АГ) рассматривались в составе опухолей эндокринной системы [5, 6]. В настоящее время они включены в классификацию как опухолей центральной нервной системы (ЦНС) (2021), так и эндокринных и нейроэндокринных опухолей (2022) [7, 8].

Согласно классификации ВОЗ (2004), выделяли типичные, атипичные аденомы и гипофизарные карциномы. Это была первая попытка идентифицировать опухоли гипофиза, характеризующиеся прогрессирующим ростом и потенциально злокачественной трансформацией. Атипичными считались опухоли, клинически проявляющиеся инфильтративным ростом, а также морфологическими признаками атипии в виде повышенного митотического индекса, гиперэкспрессии p53 и повышения Ki-67 >3% [5].

В классификации ВОЗ 2017 г. (4-е издание) опухолей эндокринных органов предложен термин «аденомы гипофиза высокого риска», характеризующиеся ускоренным ростом, тенденцией к рецидивированию и прогрессированию, а также резистентностью к медикаментозной и/или лучевой терапии. К ним были отнесены редко гранулированные соматотрофные, лактотрофные опухоли у мужчин, аденомы из клеток Крука, немые кортикотрофные и плюригормональные PIT-1-позитивные аденомы [6].

Современные классификации ВОЗ (5-е издание) опухолей ЦНС (2021) и эндокринных и нейроэндокринных опухолей (2022) принципиально изменили патоморфологический статус аденомы гипофиза.

Предложено использовать дефиницию «гипофизарная нейроэндокринная опухоль» (Pituitary neuroendocrine tumor — PitNET) вместо ранее применяемого термина «аденома гипофиза». Предполагается, что термин «метастазирующая PitNET» заменит предыдущую терминологию «гипофизарная карцинома» [7, 8]. В перечисленных классификациях ВОЗ код для кодирования гипофизарной нейроэндокринной опухоли в Международной классификации болезней (МКБ) был изменен с «0» для доброкачественных опухолей на «3» для первичных злокачественных опухолей (табл. 1). Несмотря на то что опухоли гипофиза редко бывают злокачественными с точки зрения метастазирования, основанием для этого стала нередкость клинически агрессивного поведения опухолей гипофиза (инвазивный характер роста в 30—45% опухолей, резистентность к стандартным методам лечения, ранние послеоперационные рецидивы, агрессивный характер роста в 10% случаев).

Таблица 1. Нейроэндокринная опухоль гипофиза (PitNET)/аденома гипофиза по классификации Всемирной организации здравоохранения опухолей центральной нервной системы и эндокринных и нейроэндокринных опухолей 4-го и 5-го изданий

Примечание. МКБ-О — международная классификация онкологических заболеваний.

Предполагается, что новый термин «нейроэндокринная опухоль гипофиза» заменит ранее существовавшую дихотомию между «доброкачественными» аденомами и «злокачественными» карциномами гипофиза и отразит клинический спектр агрессивности опухолей гипофиза, а также связанные с этим диагностические и лечебные подходы.

В табл. 1 представлены классификации ВОЗ опухолей ЦНС и эндокринных и нейроэндокринных опухолей 4-го и 5-го изданий [7, 8].

Однако эта классификация вызывает много вопросов у клиницистов в отношении типичных доброкачественных и неинвазивных АГ, которые радикально можно вылечить хирургическим путем или вылечить/контролировать с помощью медикаментозной терапии. Кроме того, новое кодирование всех АГ приводит к беспокойству и страху у пациентов. В 2021 г. был проведен семинар гипофизарного общества на тему «Номенклатура новообразований гипофиза (Pituitary Neoplasm Nomenclature — PANOMEN)» с участием ведущих международных экспертов, которые подтвердили, что изменение терминологии не способствует понимаю механизма, лечения или прогноза заболевания; существует потребность в комплексной классификации, включающей клинические, биохимические, морфологические, рентгенологические и молекулярно-генетические признаки. Предлагается сохранить термин «аденома» гипофиза и вернуться к этому вопросу по мере накопления данных о биологии новообразований гипофиза [9]. В настоящее время в литературе используются два термина — «гипофизарная нейроэндокринная опухоль» и «аденома гипофиза».

Скорость роста и отсутствие ответа на стандартные методы лечения — ключевые моменты в диагностике АОГ. Подавляющее большинство АГ представляет собой медленнорастущие опухоли, при этом многие опухоли остаются стабильными в течение многих лет. В недавнем проспективном исследовании высокий риск опухолевой прогрессии в первые 3 года наблюдений фиксировался только у 10% АГ [10]. Еще одним признаком агрессивности, характеризующим поведение таких опухолей, считается рецидивирование. У больных с радикальным удалением обычной АГ через 5—10 лет может развиться рецидив; однако ранний рецидив и скорость роста опухоли демонстрируют ее «агрессивное» поведение. Временной интервал между диагностикой АГ и началом ее агрессивного поведения в литературе очень вариабелен: некоторые опухоли проявляют агрессивные черты с момента постановки диагноза, в то время как в других случаях опухоль может находиться в «состоянии покоя» в течение многих лет, с последующим быстрым ростом и даже развитием метастазов [1]. В исследовании Европейского общества эндокринологов переход от явно клинически доброкачественного к агрессивному течению наблюдался в среднем через 5,5 года после постановки диагноза АГ [3]. Представляют ли такие изменения трансформацию de novo или результат быстрого прогрессирования опухоли, предрасположенной к агрессивному поведению, является предметом дискуссий.

В литературе нет четкого консенсуса по оценке темпов роста опухоли. Одним из предложенных вариантов предлагается использование в качестве критерия оценки ответа солидных опухолей (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) [11]. Рекомендуется определять быстрый рост опухоли как увеличение на 20% менее чем за 6 мес или менее чем за 12 мес, если доступна только ежегодная магнитно-резонансная томография (МРТ). Хотя АГ часто имеют неправильную форму, наибольший диаметр коррелирует с опухолевым объемом, поэтому этот параметр можно использовать в рутинной практике для оценки прогрессирования опухоли. Некоторыми авторами предлагается применять критерий увеличения размера АГ на 2 мм в качестве клинически значимого роста в течение 6 мес (табл. 2) [12].

Таблица 2. Клинические признаки агрессивной опухоли гипофиза на основании темпов роста и увеличения размера опухоли

Примечание. МРТ — магнитно-резонансная томография.

У пациентов с АГ и появлением неврологической симптоматики и/или вертеброгенных синдромов необходимо проведение не только МРТ головного мозга, но и МРТ позвоночника для исключения метастазов.

Для оценки отдаленных метастазов используется функциональная визуализация — позитронно-эмиссионная томография с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) с 18F-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ) и с Ga68-DOTA-ТАТЕ [1].

Значение пролиферативных маркеров в оценке агрессивного поведения опухолей гипофиза

В настоящее время патолого-анатомическая диагностика АОГ и КГ остается сложной задачей. Клеточная атипия и утрата клеточной дифференцировки, наблюдаемые при других злокачественных опухолях, отсутствуют, а КГ могут иметь гистологические признаки «доброкачественной опухоли». До настоящего времени не было выявлено ни одного патологического маркера злокачественности опухолей гипофиза. Однако гистологические признаки опухоли могут рассматриваться совместно с клиническими для прогнозирования роста опухолей гипофиза. В консенсусе Европейского общества эндокринологов для всех опухолей гипофиза рекомендуется проводить как минимум иммуногистохимическое исследование для оценки экспрессии гормонов гипофиза и индекса Ki-67, а при опухолях с Ki-67 ≥3% дополнительно рекомендовано определение митотической активности и экспрессии p53 [3].

Европейская группа патологии гипофиза предложила использование пятиуровневой системы классификации, разработанной J. Trouillas и соавт., которая учитывает как инвазию (на основе данных МРТ, хирургических и гистологических данных), так и пролиферацию (Ki-67 ≥3%, количество митозов >2/10, иммуногистохимическая экспрессия p53). На основании этих факторов опухоли были разделены на пять степеней: Ia степень (неинвазивная и с низкой пролиферативной активностью), Ib степень (неинвазивная и с высокой пролиферативной активностью), IIa степень (инвазивная и с низкой пролиферативной активностью), IIb степень (инвазивная и с высокой пролиферативной активностью) и III степень (метастазирующая опухоль). Было показано, что эта система имеет прогностическое значение, по крайней мере, в четырех независимых когортах, включающих в общей сложности почти 2 тыс. пациентов. Эта прогностическая классификация остается наиболее актуальной на сегодняшний день и направлена на более ранний онкологический подход с возможным назначением химиолучевой терапии опухолей с высоким риском развития рецидива или прогрессирования заболевания [10, 13—15].

Стандартные методы лечения опухолей гипофиза

Основным методом лечения всех АГ (за исключением пролактина) считается нейрохирургический. Компрессия зрительных путей, III желудочка, ствола мозга вследствие быстрого роста опухоли в большинстве случаев требует у этой категории пациентов повторных операций. Исследование ESE показало, что 77% пациентов с АОГ были оперированы как минимум дважды, из них 28% перенесли не менее четырех операций [16]. В этих случаях чаще применяются транскраниальный доступ, проведение шунтирующих операций. У этой категории пациентов существенно выше риск послеоперационных осложнений (ухудшение зрения, менингит, гипопитуитаризм и несахарный диабет) [15]. Радикальное удаление этих опухолей в большинстве случаев невыполнимо, учитывая массивную инвазию в кавернозные синусы, структуры основания черепа или выраженный супраселлярный рост. Современные исследования демонстрируют улучшение исходов и снижение частоты осложнений при выполнении подобных операций нейрохирургами с большим опытом в гипофизарной хирургии, что определяет необходимость оперировать такие случаи в ведущих центрах по лечению опухолей гипофиза [16, 17]. Удаление изолированных черепно-спинномозговых или системных метастазов может привести к длительному безрецидивному периоду, особенно при последующей адъювантной лучевой терапии.

Лучевая терапия рекомендуется при росте опухоли после операции, а также в случае гормонально-активных опухолей, когда медикаментозная терапия оказалась неэффективной. Стереотаксическая радиотерапия или радиохирургия могут быть назначены для достижения как контроля опухолевого роста, так и снижения гиперсекреции гормонов при гормонально-активных опухолях. При больших размерах опухоли рассматривается вопрос о ее хирургическом уменьшении перед проведением лучевого лечения.

В исследовании ESE из 143 пациентов, получивших лучевую терапию, у 45% отмечено уменьшение объема опухоли и достигнут контроль опухолевого роста. Однако в связи с последующей прогрессией опухоли почти в 40% случаев было проведено повторное лучевое лечение в среднем через 5,4 года [18].

При КГ данные об эффективности лучевой терапии ограничены. У пациентов с КГ возможно проведение стереотаксического облучения метастазов, но в настоящее время нет доказательств, что это увеличивает выживаемость.

Медикаментозное лечение

Контроль гормональной гиперсекреции необходим у пациентов с АОГ и с «обычными» гормонально-активными АГ. Основным методом лечения пролактином является терапия агонистами дофамина, преимущественно каберголином, который в 90% случаев эффективен для контроля роста опухоли и уровня пролактина. Резистентность к каберголину, проявляющаяся повышением уровня пролактина и/или ростом опухоли, может быть ранним индикатором агрессивности [19].

У пациентов с акромегалией и инвазивными и гигантскими АГ предоперационное использование аналогов соматостатина (АСС) может привести к уменьшению опухоли, хотя исследования, оценивающие исходы хирургического лечения в этой группе пациентов, дали противоречивые результаты. Пациентам после нерадикального удаления или с рецидивом после операции показана терапия АСС первого поколения (ланреотид и октреотид), что приводит к контролю заболевания в 30—40% случаев. Резистентность к терапии АСС предполагает более агрессивный характер роста. В этих наблюдениях АСС, антагонисты рецепторов гормона роста или агонисты дофамина могут назначаться в максимально переносимых дозах даже при частичном контроле секреции СТГ.

Агрессивные аденомы, секретирующие адренокортикотропный гормон (АКТГ) и вызывающие болезнь Иценко—Кушинга, обычно представляют собой инвазивные макроаденомы, которые сопровождаются низкими показателями ремиссии после хирургического лечения. Повторные операции по уменьшению объема опухоли могут применяться в комбинации с лекарственными препаратами, включая ингибиторы стероидогенеза, агонисты дофамина, блокаторы глюкокортикоидных рецепторов и пасиреотид [20].

Гормонально-неактивные аденомы гипофиза

В настоящее время нет препаратов, одобренных для лечения этих опухолей, хотя накопленные данные могут предполагать использование каберголина. Согласно метаанализу, уменьшение размеров гормонально-неактивной опухоли гипофиза и предотвращение ее прогрессии были достигнуты у 19 и 50% пациентов соответственно [21]. Однако АОГ выявляются обычно на стадии уже инвазивных макроаденом с симптомами «масс-эффекта», почти во всех этих случаях стандартное медикаментозное лечение не используется.

Химиотерапия агрессивной опухоли гипофиза и карцином гипофиза

Согласно рекомендациям ESE, при прогрессии опухоли после нейрохирургического и лучевого лечения, а также при неэффективности стандартных медикаментозных методов лечения целесообразно назначение химиотерапии. Темозоломид (ТМЗ) является препаратом первой линии химиотерапии и представляет собой пероральный алкилирующий агент, который действует путем встраивания метильной группы в основания ДНК, в основном гуанина, что приводит к необратимому повреждению ДНК. Было показано, что он улучшает общий прогноз и обеспечивает 5-летнюю выживаемость без прогрессирования у пациентов, ответивших на лечение [18].

В исследовании A. McCormack и соавт. (2018), в котором были проанализированы исходы лечения 116 пациентов с АОГ и 40 — с КГ, получавших терапию ТМЗ, в 37% случаев отмечен полный или частичный регресс опухоли, в 33% — стабилизация, в остальных случаях — прогрессирование заболевания. Однако после отмены ТМЗ от 25 до 48% опухолей прогрессировали, ответ на второй курс ТМЗ редко был эффективным. Улучшенный ответ на терапию ТМЗ был отмечен в случае гормонально-активных опухолей, одновременного применения лучевой терапии и низкой иммуногистохимической экспрессии O(6)-метилгуанинметилтрансферазы (MGMT) [16].

При АОГ/КГ рекомендуется терапия ТМЗ в дозе 150—200 мг/м²/сут в последовательно повторяющихся циклах (в течение 5 дней каждые 28 дней). Продолжительность лечения составляет не менее 3 мес, с более длительным приемом в случае сохранения эффективности [1]. При быстром росте опухоли у пациентов, ранее не получавших максимальных доз лучевой терапии, предлагается использовать «протокол Stupp» (одновременное назначение ТМЗ 75 мг/м² ежедневно и лучевой терапии с последующим назначением только ТМЗ) [22].

Есть ли основания для более раннего применения ТМЗ при АОГ? ТМЗ можно рассмотреть перед лучевой терапией или, в некоторых случаях, даже перед повторной операцией, сопровождающейся высоким риском. Примером может служить молодой пациент с агрессивной, резистентной к агонистам дофамина гигантской пролактиномой, угрожающей зрению. Более быстрое начало эффекта ТМЗ по сравнению с лучевой терапией, а также ее большая доза при гигантских размерах опухоли и связанные с этим осложнения могут служить аргументом в пользу назначения ТМЗ с последующей оценкой эффективности этой терапии в течение 3 мес.

В настоящее время для опухолей, прогрессирующих во время лечения ТМЗ, нет доказательных методов лечения. Другие химиопрепараты, чаще всего ломустин и 5-фторурацил, использовались у небольшого числа пациентов, и лишь в единичных случаях отмечался эффект.

В качестве альтернативных направлений в лечении АОГ/КГ применяется пептидная рецепторная радионуклидная терапия, молекулярно-таргетная терапия (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы, эверолимус и ингибиторы циклинзависимых киназ), а также иммунотерапия (ингибиторы контрольных точек иммунного ответа) [3].

При КГ местно-регионарное лечение включает хирургическое удаление, лучевую терапию или терапию, направленную на лечение метастазов в печени, — химиоэмболизацию, радиочастотную и микроволновую абляцию. Это лечение может быть выполнено в случае локализованных метастазов с низким риском осложнений, независимо от системной терапии [1].

Заключение

Поскольку АОГ и КГ редки и гетерогенны, накопление клинического опыта происходит медленно. Клинические исследования в этой области, как правило, малочисленны. Перспективным направлением является создание национальных и международных регистров таких опухолей.

Важные аспекты будущих исследований — определение ранних прогностических маркеров агрессивного поведения опухолей гипофиза, маркеров ответа на лечение, а также оптимальной продолжительности, последовательности и комбинации методов лечения. Эти знания в сочетании с улучшенным пониманием биологии опухолей гипофиза, в частности взаимодействия генетики, эпигенетики и микроокружения, позволят принимать более персонализированные и своевременные терапевтические решения и приведут к улучшению результатов лечения этих редких, но тяжелых случаев опухолей гипофиза.

Учитывая необходимость комбинированного лечения АОГ/КГ, эти случаи всегда должны обсуждаться мультидисциплинарной командой специалистов (нейрохирург, эндокринолог, радиотерапевт, онколог, патоморфолог). Однако даже при таком подходе лечение остается крайне сложной задачей из-за отсутствия достаточных данных. Клинические решения могут оказаться еще более сложными, если у команды нет личного опыта в лечении этих редких опухолей. В этом случае рекомендуется обсуждать каждого пациента с экспертами, обладающими необходимой квалификацией и имеющими опыт лечения больных с этой патологией, или направлять их в ведущие центры, имеющие необходимые ресурсы для лечения этой патологии [1].

Учитывая накопление данных по хирургическому, лучевому и медикаментозному методам лечения этих опухолей, появление новых альтернативных методов, лечение АОГ и КГ становится активной и быстро развивающейся областью нейрохирургии, эндокринологии и онкологии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Астафьева Л.И.

Сбор и обработка материала — Астафьева Л.И., Калинин П.Л.

Анализ данных — Астафьева Л.И., Калинин П.Л., Кобяков Г.Л., Рыжова М.В., Трунин Ю.Ю.

Написание текста — Астафьева Л.И., Калинин П.Л.

Редактирование — Кобяков Г.Л., Трунин Ю.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Статья посвящена проблеме классификации, диагностики и лечения агрессивных опухолей и карцином гипофиза. Актуальность данной темы не вызывает сомнения, поскольку ранняя диагностика этих опухолей затруднена ввиду отсутствия прогностических маркеров их агрессивного поведения. До настоящего времени ведутся дискуссии о принципах классификации образований гипофиза, критериях агрессивного роста, подходах к лечению агрессивных и резистентных к стандартному лечению опухолей.

В статье приводится современная классификация образований гипофиза в контексте опухолей центральной нервной системы и нейроэндокринных опухолей. Предлагается вместо ранее применяемого термина «аденома гипофиза» использовать дефиницию «гипофизарная нейроэндокринная опухоль» (Pituitary neuroendocrine tumor — PitNET). Обосновывается необходимость проведения всем пациентам с образованиями гипофиза иммуногистохимического исследования для оценки экспрессии гормонов гипофиза и индекса Ki-67 с целью более ранней диагностики агрессивных образований.

Авторы обсуждают современные подходы к лечению гормонально-активных и гормонально-неактивных опухолей гипофиза, место лучевой и химиотерапии в лечении агрессивных и резистентных образований. Обосновывается необходимость мультидисциплинарного подхода в лечении этих редких, но сложных пациентов.

М.Г. Павлова (Москва)