Список сокращений

МГМ — метастазы головного мозга

ОВ — общая выживаемость

СРТ — стереотаксическая радиотерапия

ОВГМ — облучение всего головного мозга

RPA — рекурсивный парциальный анализ (recursive partitioning analysis)

GPA — диагноз-адаптированная шкала Graded Prognostic Assessment

Введение

Метастазы в головной мозг (МГМ) встречаются у пациентов с распространенными солидными опухолями. Частота метастатического поражения головного мозга неуклонно возрастает. По самым скромным подсчетам, у 8—10% больных злокачественными опухолями развиваются симптомные метастазы в головном мозге. В США ежегодно диагностируют 70—400 тыс. новых случаев метастатического поражения головного мозга [1]. В последние годы возрастает частота регистрации случаев метастатического поражения головного мозга, что связано с улучшением нейровизуализации и разработкой новых методов системного лечения [2].

Основная цель лечения пациентов с МГМ заключается в локальном контроле онкологического заболевания головного мозга, снижении риска смерти от интракраниальной прогрессии и неврологических осложнений, а также в сохранении качества жизни.

У пациентов с МГМ отмечается широкий разброс показателей общей выживаемости (ОВ): медиана выживаемости составляет 10—11 мес, несмотря на максимально агрессивную локальную и системную терапию [3]. Во многом это объясняется наличием разнообразных клинических факторов, которые могут влиять на результаты лечения. Поэтому выбор оптимальных методов лечения следует проводить индивидуально для каждого пациента, с учетом этих факторов. В представленном литературном обзоре рассмотрены методы лечения пациентов с МГМ с акцентом на нейрохирургическое лечение и представлены рекомендации для лечения пациентов с МГМ в различных клинических ситуациях.

Клиническое обоснование проведения нейрохирургического лечения

В последние годы развитие стереотаксической радиотерапии (СРТ) значительно расширило спектр локальных лечебных методов у пациентов с МГМ, однако нейрохирургическое лечение продолжает играть немаловажную роль в мультидисциплинарном подходе к лечению пациентов данной когорты. Проведение нейрохирургического лечения рекомендуется при наличии метастатического очага любых размеров, способного вызывать прогрессирующую неврологическую симптоматику, включая клиническую картину внутричерепной гипертензии, дислокации срединных структур головного мозга, обширного перифокального отека, а также при наличии угрозы блокирования ликворных путей [4, 5].

Фармакорезистентные эпилептические приступы, вызванные МГМ, также являются показанием к резекции, поскольку операция может снизить частоту приступов [6].

Проведение нейрохирургического лечения играет важную роль в установлении или уточнении морфологического диагноза: примерно у 5% онкологических пациентов с верифицированным диагнозом в головном мозге выявляют очаг, который оказывается первичной опухолью либо очаговым поражением иного генеза. Оперативное лечение позволяет получить материал для последующего морфологического, иммуногистохимического и молекулярного исследований, что в дальнейшем обеспечивает индивидуализацию лекарственной противоопухолевой терапии [7, 8].

Паллиативные хирургические операции могут быть также использованы в рамках мультидисциплинарного подхода в лечении пациентов с МГМ. Пациентам с большими кистозными метастазами может быть установлен резервуар Оммайя. Планомерные перкутанные пункции резервуара в течение 10—14 дней приводят к уменьшению кистозной полости, регрессу неврологической симптоматики. В дальнейшем стереотаксическая лучевая терапия дает хороший локальный контроль. Кроме того, при наличии канцероматоза оболочек головного мозга можно успешно использовать резервуар Оммайя для интратекального или внутрижелудочкового введения противоопухолевых лекарственных средств [9—11].

Локализация метастатических очагов в задней черепной ямке может привести к обструктивной гидроцефалии и компрессии ствола головного мозга. В этой клинической ситуации нейрохирургическое лечение обеспечивает лучшие результаты по сравнению с другими методами локального лечения [12].

Хирургическое лечение может быть показано, если локальный рецидив после ранее проведенного нейрохирургического или радиохирургического лечения является причиной развития неврологической симптоматики и ухудшения общего состояния пациента. Более того, клиническое ухудшение состояния пациента после радиохирургического вмешательства в некоторых случаях может быть связано с симптомным радионекрозом. В таких ситуациях нейрохирургическое лечение может обеспечить регресс неврологической симптоматики, улучшение функционального статуса с минимальными рисками рецидива радионекроза [13].

Факторы прогноза и отбор пациентов для нейрохирургического лечения

Выбор нейрохирургического лечения определяется в первую очередь конкретной клинической ситуацией, в которой часто возникает необходимость определения прогноза ОВ. Основными инструментами прогноза ОВ пациентов с МГМ являются рекурсивный парциальный анализ (recursive partitioning analysis — RPA) (таблица) и диагноз-адаптированная шкала Graded Prognostic Assessment (GPA). Наиболее интересна, на наш взгляд, шкала прогноза ОВ, которая кроме других факторов учитывает гистологический вариант первичной опухоли.

Шкала RPA для пациентов с метастазами головного мозга

Шкала RPA разработана L. Gaspar и соавт. на основе анализа результатов лечения 1200 пациентов из трех исследований RTOG (79—16, 85—28 и 89—05), которым проводилось облучение всего головного мозга (ОВГМ) по поводу метастатического поражения головного мозга. Установлено, что функциональный статус, возраст и контроль первичного опухолевого очага влияют на выживаемость пациентов. На основании результатов анализа сформированы три прогностические группы (классы RPA). Пациенты с индексом Карновского ≥70, в возрасте ≤65 лет, с контролируемым первичным очагом и отсутствием экстракраниальных метастазов отнесены к I классу RPA (медиана общей выживаемости 7,1 мес). Пациенты с индексом Карновского <70 баллов отнесены к III классу RPA (медиана ОВ 2,3 мес). Остальные пациенты включены во II класс RPA (медиана ОВ 4,2 мес). Число МГМ и тип первичной опухоли в этом исследовании не были статистически значимыми факторами прогноза ОВ [14].

Пациенты с МГМ, относящиеся к RPA I класса, являются лучшими кандидатами для проведения нейрохирургического лечения, тогда как пациентам, относящимся к RPA III класса, редко может быть показано агрессивное нейрохирургическое лечение. В отношении пациентов с плохим прогнозом необходимо принять критическое решение между проведением ОВГМ и поддерживающей терапией [15].

Позже P. Sperduto и соавт. была разработана новая прогностическая система оценки, названная Graded Prognostic Assessment (GPA), которая постепенно была расширена путем включения в шкалу типа первичной опухоли до диагноза адаптированной шкалы прогноза. В последнем случае индивидуальные прогностические факторы различаются в зависимости от локализации первичной опухоли. Онлайн-инструмент прогноза ОВ представлен на сайте https://brainmetgpa.com [16].

Поскольку приблизительно у 50% пациентов с МГМ причиной смерти является экстракраниальная прогрессия, а от интракраниальной прогрессии умирают около 30% пациентов, то кандидаты на нейрохирургическое лечение должны иметь прогноз ОВ не менее 6 мес, следовательно, нейрохирургическое лечение часто используется у пациентов с RPA I—II классов или GPA 2,5—4 балла с минимальными или контролируемыми проявлениями экстракраниальных метастазов [17].

Микрохирургическая резекция метастазов в головном мозге

Цели микрохирургического лечения у пациентов с МГМ заключаются в обеспечении локального контроля МГМ, регресса неврологической симптоматики, получения материала для гистологической верификации (особенно важно в случае неопределенности в отношении первичной опухоли и/или в отношении назначения таргетной терапии) и увеличения ОВ в отдельных клинических случаях. В случае манифестации онкологической болезни более чем у 80% пациентов имеются неврологические симптомы [18, 19].

В указанной ситуации микрохирургическая резекция позволяет быстро редуцировать неврологическую симптоматику. По данным исследования T. Obermueller и соавт., из 206 пациентов, перенесших микрохирургическую резекцию первично диагностированных симптоматических МГМ, у 54% пациентов после операции наблюдалось уменьшение неврологической симптоматики, что позволило повысить изначально низкий класс RPA. Нарастание неврологической симптоматики после нейрохирургического лечения зарегистрировано у 21% пациентов и связано с локализацией МГМ в функционально значимых зонах головного мозга [20].

Как правило, МГМ бывают округлой формы, нередко с зоной некроза внутри, хорошо отграничены от мозгового вещества и имеют четкий край, который отображается усилением локального контрастирования на T1-взвешенных изображениях. Однако опухолевые клетки могут мигрировать по сосудам (до 20%) или даже диффузно инфильтрировать (до 30%) окружающую паренхиму головного мозга [21]. Поэтому следует учитывать возможность инфильтративного распространения опухоли за пределы зоны контрастирования на магнитно-резонансных томограммах, что поддерживает концепцию расширенной резекции МГМ с включением в объем резекции перифокальной части мозговой ткани [22—24].

В исследовании A.J. Patel и соавт. сообщается о влиянии объема микрохирургической резекции на частоту послеоперационных осложнений у пациентов с единичными метастазами в головной мозг. Результаты исследования показали, что частота послеоперационных осложнений не увеличивается при выполнении резекции единым блоком, в том числе при локализации очагов в функциональных зонах головного мозга или при больших размерах очагов. Это подтверждает идею о том, что проведение N-блок резекции так же безопасно, как и фрагментарное удаление очага [25].

Лептоменингеальная диссеминация является осложнением нейрохирургического лечения, особенно у пациентов с локализацией очагов в задней черепной ямке, подвергающихся фрагментарной, а не N-блок резекции (13,8% и 5,6% соответственно) [26—28].

В свою очередь, увеличение частоты полных резекций достигается совершенствованием технологий проведения микрохирургической резекции и методик интраоперационной нейровизуализации [29].

Функциональная магнитно-резонансная томография, позитронно-эмиссионная томография, электроэнцефалография и управляемая транскраниальная магнитная стимуляция головного мозга помогают заранее изучить, визуализировать и контролировать анатомию, двигательную функцию, что вместе с методиками интраоперационной навигации позволяет выполнить безопасную резекцию очагов, локализованных в функциональных зонах головного мозга [30—34].

Интраоперационное картирование моторных и сенсорных функций во время операции с пробуждением пациента является «золотым стандартом» для уменьшения риска развития послеоперационного неврологического дефицита в случае локализации очагов в функциональных областях головного мозга [35—37].

Нейрохирургическая резекция у пациентов с множественными метастазами головного мозга

Более чем у 50% пациентов с МГМ визуализируются один или несколько метастатических очагов [38]. В то время как роль микрохирургической резекции при единичных метастазах хорошо известна, показания к ее проведению при множественных (2 и более) МГМ не установлены. Отсутствуют проспективные исследования оценки выживаемости после нейрохирургического лечения у пациентов с множественными МГМ. Имеется несколько ретроспективных исследований, оценивающих эффективность нейрохирургической резекции у пациентов с множественными МГМ [39—44].

У таких пациентов резекция может быть эффективной в плане снижения неврологической симптоматики, которая обусловлена наличием большого метастатического очага. Если это технически возможно, то лучший результат достигается, когда все симптоматические очаги будут удалены. Вероятно, этот подход можно рассматривать только в условиях ограниченного метастатического поражения головного мозга, основываясь на результатах нескольких ретроспективных исследований.

В исследовании R.K. Bindal и соавт. показано повышение вероятности выживания пациентов с множественными метастазами в мозг, когда все симптоматические очаги удалены [44]. Результаты исследования показали, что хирургическое удаление всех симптоматических МГМ у отдельных пациентов с множественными метастазами приводит к увеличению ОВ, показатели которой аналогичны прогнозу ОВ у пациентов с одиночным МГМ.

В исследовании G. Schackert и соавт. проведен анализ результатов нейрохирургического лечения 27 пациентов с множественными МГМ. У большинства (49%) пациентов резецирован один очаг, а у 38%, 12% и 1,6% пациентов резецированы два, три и четыре очага соответственно. Предиктором прогноза ОВ был дооперационный класс RPA. Пациенты, у которых выполнена резекция всех метастатических очагов, имели более длительную выживаемость по сравнению с пациентами с остаточными поражениями (10,6 мес по сравнению с 5,8 мес), но статистическая значимость различий между группами не достигнута. Более того, выживаемость пациентов с четырьмя и более метастазами была значительно меньше (3,3 мес), чем у пациентов с менее чем четырьмя очагами поражения (7,8 мес) [38]. Таким образом, результаты некоторых исследований действительно подтверждают данные об эффективности нейрохирургического лечения при множественных МГМ, но необходимы дальнейшие проспективные исследования, чтобы уточнить показания к проведению операций в этой клинической ситуации.

Нейрохирургическая резекция у пациентов с рецидивами метастазов головного мозга

Нейрохирургическое лечение может быть рассмотрено как при локальных, так и при дистантных МГМ, при наличии крупного симптоматического очага [45]. В исследовании R.K. Bindal и соавт. (1995) изучена роль нейрохирургической резекции в лечении рецидивирующих МГМ у 48 пациентов. Авторы сообщают, что у 75% пациентов отмечено симптоматическое улучшение после повторной нейрохирургической резекции, а медиана ОВ составила 11,5 мес после повторной операции [44]. В исследовании M. Truong и соавт. (2006) показано, что у пациентов, которым проведена нейрохирургическая резекция локального рецидива после ранее проведенного радиохирургического лечения, был лучший прогноз ОВ, чем у пациентов, которые не подвергались повторной резекции МГМ [46]. В исследовании N. Luther и соавт. (2013) оценивали факторы прогноза ОВ пациентов, которым проведена нейрохирургическая резекция метастазов в головной мозг после стереотаксического радиохирургического лечения. Медиана ОВ после нейрохирургической резекции составила 7,7 мес, и показатели локального контроля опухоли после резекции достигнуты у 71%, 62% и 43% пациентов через 6 мес, 12 мес и 24 мес соответственно. Через месяц после резекции у большинства пациентов средние показатели индекса Карновского улучшились до 90 баллов. Важным фактором, влияющим на продолжительность жизни, было развитие локального рецидива через 3 мес после проведения радиохирургического лечения [47]. G.G. Vecil и соавт. (2005) сообщили, что среднее время от радиохирургического лечения до нейрохирургической резекции по поводу локального рецидива составило 5,2 мес. Они показали, что класс RPA пациента (11,1 мес для RPA II класса по сравнению с 2,4 мес для RPA III класса) является важным фактором, влияющим на ОВ [48].

Эти исследования свидетельствуют о том, что нейрохирургическая резекция по поводу рецидива может улучшить интракраниальный контроль и ОВ у пациентов с RPA I и II классов.

Заключение

У пациентов с МГМ лечение должно основываться на прогнозах общей выживаемости, RPA или GPA. Нейрохирургическая резекция обеспечивает хороший локальный контроль опухоли и является предпочтительной у пациентов с хорошим функциональным статусом, минимальными признаками экстракраниального заболевания и ограниченным метастатическим поражением головного мозга. Следует предпринимать попытки полного удаления метастатического очага, выполняя резекцию единым блоком, которая должна включать перифокальную ткань мозга, если это возможно.

При трех и более МГМ нейрохирургическая резекция должна рассматриваться только в случае наличия крупного симптоматического очага. Это особенно актуально для метастазов, локализованных в задней черепной ямке.

Общая выживаемость пациентов с МГМ больше зависит от контроля экстракраниальных метастазов, поэтому нейрохирургическую резекцию следует проводить при контроле экстракраниальных метастазов и наличии резервов системного лечения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Бекяшев А.Х., Алешин В.А.

Сбор и обработка материала — Рощина К.Е., Осинов И.К., Саватеев А.Н., Халафян Д.А.

Написание текста — Рощина К.Е.

Редактирование — Бекяшев А.Х., Гаспарян Т.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.