Баранич А.И.

ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России ул. 4-я Тверская-Ямская, 16, Москва, Россия, 125047

Савин И.А.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко» Минздрава России, 125047, Москва, Россия

Табасаранский Т.Ф.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Полупан А.А.

НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Сычев А.А.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Курдюмова Н.В.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко» Минздрава России, 125047, Москва, Россия

Пилипенко Ю.В.

ФГБУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко" РАМН, Москва

Микеладзе К.Г.

ФГАУ «Научный медицинский исследовательский центр им. академика Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Москва, Россия

Элиава Ш.Ш.

НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Нарушения системы гемостаза у пациентов с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием

Журнал: Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2018;82(4): 109-116

Просмотров : 14

Загрузок : 1

Как цитировать

Баранич А. И., Савин И. А., Табасаранский Т. Ф., Полупан А. А., Сычев А. А., Курдюмова Н. В., Пилипенко Ю. В., Микеладзе К. Г., Элиава Ш. Ш. Нарушения системы гемостаза у пациентов с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2018;82(4):109-116.

Авторы:

Баранич А.И.

ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России ул. 4-я Тверская-Ямская, 16, Москва, Россия, 125047

Все авторы (9)

Субарахноидальные кровоизлияния в результате разрыва аневризм сосудов головного мозга (аСАК) характеризуются высоким уровнем неблагоприятных исходов. При этом одной из основных причин инвалидизации после аСАК является формирование отсроченной ишемии головного мозга [1, 2]. По данным ряда работ, гиперкоагуляционный сдвиг в системе гемостаза у нейрохирургических больных представляет собой угрозу жизни, поскольку может привести к формированию микротромбов и появлению участков ишемии головного мозга.

Цель обзора — анализ представленных в литературе данных, касающихся нарушений гемостаза у пациентов с аСАК, патофизиологических механизмов этих нарушений и их роли в развитии церебральной ишемии.

Роль гематоэнцефалического барьера в предупреждении интракраниальных кровоизлияний

Поддержание баланса между антикоагулянтами и прокоагулянтами, а также фибринолитической системой в микроциркуляторном русле головного мозга имеет большое значение для нормального мозгового кровотока. В физиологических условиях антикоагулянтные факторы и фибринолиз преобладают над прокоагулянтными механизмами. В ответ на разрыв интракраниальной аневризмы возникает гиперкоагуляционный сдвиг системы гемостаза, способствующий формированию микротромбов [3].

Структура гематоэнцефалического барьера обеспечивает существенную защиту от кровоизлияний за счет следующих ключевых элементов (рис. 1):

Рис. 1. Строение мозговых капилляров. Капилляры головного мозга отличаются плотными контактами клеток эндотелия, что обеспечивает существенную защиту от геморрагических явлений. Астроциты являются основным источником тканевого фактора в ЦНС (И.А. Савин, А.С. Горячев. Водно-электролитные нарушения в нейрореанимации [4]).

1. Плотные контакты клеток эндотелия, которыми отличаются капилляры головного мозга. Кроме того, компоненты плотных контактов (трансмембранные белки клаудин и окклудин) образуют барьер, дополнительно защищающий мозг в условиях коагулопатий [5, 6].

2. Перициты, способствующие синтезу разнообразных трофических факторов и усиливающие барьер между тканью головного мозга и кровью [6]. Известно, что перициты обладают фагоцитарной активностью в отношении эритроцитов [7], что дополнительно усиливает барьер. В эксперименте было показано, что при отсутствии микрососудистых перицитов отмечались дисфункция гематоэнцефалического барьера, активация клеток микроглии, необратимое повреждение нейронов и микроскопические капиллярные кровоизлияния.

3. Астроциты, являющиеся основным источником тканевого фактора (ТФ) (трансмембранного белка ‒ триггера активации системы гемостаза) в центральной нервной системе. Повышенная экспрессия астроцитами ТФ обеспечивает защиту от кровоизлияний на уровне сосудов микроциркуляторного русла [8]. ТФ также может быть обнаружен на поверхности перицитов головного мозга [9].

Признано, что ключевая роль в запуске системы гемостаза принадлежит ТФ [10—12]. Уровень экспрессии ТФ различен в разных органах: для головного мозга, легких, сердца, почек и плаценты характерны высокие уровни ТФ, в то время как для печени, селезенки, скелетной мышцы и тимуса — низкий [13]. Высокий уровень содержания ТФ в головном мозге обеспечивает дополнительную защиту от кровоизлияний. Таким образом, в результате травматического повреждения мозг может инициировать гиперкоагуляционный сдвиг в местной и системной коагуляции [14, 15], ведущий к тромбообразованию.

Гиперкоагуляционный сдвиг системы гемостаза при аСАК

Одной из основных причин неблагоприятного исхода после аСАК является отсроченная ишемия головного мозга, развивающаяся приблизительно в 25—35% случаев. Данное осложнение служит одной из основных причин инвалидизации.

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе отсроченной ишемии головного мозга, до сих пор не до конца изучены. Ранее считалось, что основным механизмом формирования отсроченной ишемии после аСАК является вазоспазм — сужение артерий головного мозга, диагностируемое по данным ангиографии или допплерографии [16].

В последние годы появились данные, свидетельствующие о мультифакторной этиологии отсроченной ишемии головного мозга при аСАК. Были рассмотрены другие патофизиологические механизмы, в том числе формирование микротромбов в сосудах мозга [16]. Сразу после разрыва аневризмы происходит активация системы гемостаза: после контакта между кровью и ТФ запускается быстрая генерация тромбина и последующая активация гемостаза, степень которой может быть легко оценена даже в системном кровотоке [14]. Повреждение эндотелия при разрыве аневризмы и агрегация тромбоцитов на эндотелии дополнительно способствуют активации системы гемостаза [10] (рис. 2).

Рис. 2. Схема предполагаемых механизмов формирования микротромбозов после аСАК с дальнейшей окклюзией мелких артерий и артериол (S. Stein и соавт. Thromboembolism and delayed cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage: an autopsy study [19]).

Появление прокоагулянтной активности предшествует отсроченной ишемии головного мозга [17]. F. Sehba и соавт. [18] экспериментально исследовали агрегацию тромбоцитов сразу же после аСАК, продемонстрировав, что уже через 10 мин после развития аСАК отмечалось повышение агрегации тромбоцитов в сосудах головного мозга, а в течение последующих 6 ч она несколько снижалась. Через 24 ч повторно отмечалось усиление тромбообразования, более интенсивного по сравнению с предыдущим.

S. Stein и соавт. [19] исследовали наличие микротромбов при аСАК в участках головного мозга, кровоснабжаемых передней мозговой, задней мозговой и средней мозговой артериями (поясная извилина, гиппокамп и островок), полученных при аутопсии 29 пациентов после аСАК. Авторы продемонстрировали, что в основе появления ишемических очагов наряду с развитием вазоспазма лежит образование микротромбов. Отмечалась достоверная корреляция между появлением микротромбов и формированием отсроченной ишемии головного мозга. У пациентов с клинико-морфологическими признаками отсроченной ишемии головного мозга было обнаружено достоверно большее количество микротромбов (10,0/см2), а у пациентов без ишемических повреждений — значительно меньшее их количество (2,8/см2). Также отмечалась стадийность тромбообразования. Пики приходились на 1—2-е сутки после кровоизлияния и характеризовались особенно интенсивным тромбообразованием. На 3-и и 4-е сутки отмечалась тенденция к регрессу. При развитии отсроченной ишемии интенсивность тромбообразования повторно увеличивалась в конце 1-й недели и оставалась высокой до конца 2-й недели. В отличие от этой ситуации степень тромбообразования была достаточно низка у больных, умерших без развития отсроченной ишемии.

S. Juvela и соавт. [20] оценивали агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденозиндифосфатом, и связанный с ней выброс тромбоксана В2 у 52 пациентов с аСАК для обнаружения возможной связи между повышенной активностью функции тромбоцитов и развитием церебральных ишемических осложнений после аСАК. Через 1—2 нед после кровоизлияния отмечалось значительное увеличение активности тромбоцитов и высвобождения тромбоксана. Самые высокие значения высвобождения тромбоксана наблюдались у пациентов с клинико-рентгенологическими признаками отсроченной ишемии головного мозга. На 4—14-й день после кровоизлияния отмечалось увеличение системных воспалительных маркеров, таких как интерлейкин (IL)-6 и бета IL-1, в образцах крови, полученных из внутренней яремной вены пациентов, а также повышение уровня фактора активации тромбоцитов, обладающего мощным влиянием на агрегацию тромбоцитов. Его уровень доказанно увеличивается в условиях ишемии, кроме того, в экспериментальных моделях обнаружено, что он приводит к снижению микроциркуляции при системном введении [21].

В 2017 г. J. Frontera и соавт. [22] исследовали активность функции тромбоцитов с помощью тромбоэластографического показателя, а также динамику C-реактивного белка у 106 пациентов с аСАК. Оба показателя увеличивались в течение 72 ч после аСАК. Отмечалась корреляция между степенью повышения данных показателей и тяжестью состояния больных по шкале Hunt—Hess, при этом у пациентов с отсроченной церебральной ишемией активность тромбоцитов была значительно выше, чем у пациентов без появления неврологического дефицита. Проанализировав 3-месячный период после аСАК, авторы пришли к выводу, что у пациентов с летальным исходом и инвалидностью активность тромбоцитов была значимо выше.

Существует также ряд работ, освещающий и другие возможные механизмы гиперкоагуляционного сдвига системы гемостаза после аСАК. Рецептор вазопрессина V1a широко распространен в головном мозге (например, на поверхности клеток эндотелия) [23]. Взаимодействие между вазопрессином и рецептором V1a способствует агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции [24]. Z. Liu и соавт. [25] исследовали динамику экспрессии рецептора вазопрессина V1a и его возможное влияние на агрегацию тромбоцитов в экспериментальных моделях аСАК. Авторы показали, что уровень вазопрессина быстро увеличивался через 6 и 24 ч после кровоизлияния. Экспрессия интегрина GPIIb/IIIa (гликопротеин, расположенный на мембране тромбоцитов, использовавшийся для определения агрегации тромбоцитов) достигла максимума в коре и гиппокампе в течение 24 ч после аСАК. Иммунофлуоресцентный метод показал, что вазопрессин и интегрин GPIIb/IIIa имеют одинаковую локализацию, продемонстрировав таким образом стимуляцию агрегации тромбоцитов вазопрессином. Показано, что высокий уровень вазопрессина в плазме коррелирует с вторичным повреждением мозга после экспериментального аСАК [26].

В 2016 г. P. Foreman и соавт. [27] исследовали 156 больных с аСАК, показав корреляцию между появлением нозокомиальной инфекции и отсроченной ишемией головного мозга. По мнению авторов, внутрибольничная инфекция усиливает системную воспалительную реакцию, что обусловливает развитие тромбоза и последующую ишемию у пациентов с аСАК. По данным М. Levi и соавт. [28], в ответ на инфекцию высвобождаются активаторы плазминогена (t-PA и U-PA), нейтрализующиеся ингибитором активатора плазминогена типа 1 (PAI-1), что ведет к полному ингибированию процесса фибринолиза и, как следствие, недостаточно эффективному удалению фибрина и появлению микрососудистых тромбозов. Ряд провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6 и IL-8) связан с возникновением вазоспазма и вторичной ишемии головного мозга. Патофизиологические механизмы, за счет которых цитокины приводят к ишемии, малоизучены. Известно, что IL-6 обладает сосудосуживающими свойствами in vitro [29]. По данным C. McMahon и соавт. [30], лейкоцитоз и изменения уровня IL-6 можно расценивать как предиктор вторичной ишемии головного мозга. Существуют многочисленные данные о том, что воспалительные реакции активируют систему гемостаза и подавляют антикоагулянтные механизмы [28]. Таким образом, системные воспалительные реакции у больных с аСАК могут дополнительно усиливать гиперкоагуляционный сдвиг, приводя к образованию микротромбов и вторичной ишемии головного мозга.

Ettinger [цит. по 31] в своей работе продемонстрировал корреляцию между повышенным уровнем фибриногена и риском развития летального исхода. Другие исследователи показали, что повышенные уровни фибриногена, D-димера и комплекса тромбин—антитромбин могут служить предикторами отсроченной ишемии головного мозга после аСАК.

В экспериментальных моделях разрыв интракраниальной аневризмы приводит к повышению внутричерепного давления и, как следствие, гипоперфузии [32, 33]. Снижение мозгового кровотока инициирует каскад реакций, включающих активацию тромбоцитов и воспаление, что приводит к формированию микротромбов, ишемии, вазогенному отеку и раннему повреждению головного мозга [18, 34, 35]. Активация тромбоцитов дополнительно усиливает воспалительный каскад [36]. Активированные тромбоциты и воспалительные цитокины дополнительно воздействуют на эндотелий, усиливая формирование микротромбов и воспаление [18, 35, 37, 38].

Поскольку активация системы гемостаза при аСАК способна привести к образованию микротромбов и стать причиной вторичной ишемии головного мозга, лечение, направленное на снижение активации тромбоцитов, в настоящее время привлекает все большее внимание. S. Dоrhout Mees и соавт. [39] провели метаанализ 5 исследований по применению антиагрегантов у больных с аСАК, включивший 669 пациентов. Работа показала, что использование антиагрегантов снижает риск развития отсроченной церебральной ишемии на 15%, при этом риск геморрагических нарушений увеличивался незначительно. Тем не менее рекомендации по использованию антиагрегантов при аСАК отсутствуют [40].

Исследование эффекта терапии низкомолекулярными гепаринами привело к противоречивым результатам. J. Siironen и соавт. [41] в двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании оценивали эффект эноксапарина натрия у 170 пациентов с аСАК. В исследуемой группе назначали терапию эноксапарином (40 мг однократно) на следующие сутки после окклюзии аневризмы, при условии, что операция была выполнена в течение 48 ч после аСАК и интракраниальная гематома не превышала 20 мм в диаметре при первом КТ-исследовании, выполненном после операции. Длительность терапии составляла 10 дней. Результат оценивался через 3 мес по шкале исходов Глазго, а также по модифицированной шкале Рэнкина. Авторы продемонстрировали, что через 3 мес достоверных различий в результатах лечения не было. При этом в 6% случаев был летальный исход, и только 95 (56%) пациентов из 170 продемонстрировали хороший эффект терапии. Авторы пришли к выводу, что, возможно, следует избегать назначения низкомолекулярных гепаринов в связи с повышенным риском развития геморрагических осложнений и отсутствием влияния на неврологический исход у больных с аСАК.

Антифибринолитическая терапия (например, транексамовая кислота) может приводить к снижению вероятности повторного кровоизлияния. При этом Y. Roos и соавт. [42], проанализировав течение болезни 1399 пациентов с аСАК, пришли к выводу, что лечение антифибринолитиками связано с увеличением риска развития отсроченной церебральной ишемии. Полученные данные не поддерживают рутинное применение антифибринолитических препаратов для лечения пациентов в остром периоде аСАК.

Заключение

Поддержание баланса между антикоагулянтами и прокоагулянтами, а также фибринолитической системой в микроциркуляторном русле головного мозга имеет большое значение для обеспечения нормального мозгового кровотока. Доказано, что в основе появления ишемических очагов, наряду с развитием вазоспазма лежит образование микротромбов. При этом механизм их формирования не до конца ясен, в связи с чем в настоящее время становится все более актуальным изучение патофизиологических механизмов, лежащих в основе феномена гиперкоагуляционного сдвига системы гемостаза после аСАК.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: Anastasia.baranich@gmail.com

Комментарий

Вопреки тому что практика интенсивной терапии САК приобрела черты протокольности, в ней еще есть немало белых пятен. Авторы посредством обзора литературы актуализировали проблему ишемических осложнений, являющихся основной причиной инвалидизации. Помимо традиционного понимания механизма формирования микроагрегатов и тромбообразования как результата повышения сопротивления в капиллярно-пиальной системе суженных спазмом дистальных отделов сосудистого русла, авторы обратили внимание на роль изменений в системе локального и общего гемостаза. Системная воспалительная реакция, нейроэндокринные сдвиги, субстанции эндотелиального повреждения, повышение локальной концентрации тканевого тромбопластина при симпатическом «шторме» — все это ведет к росту агрегационной активности тромбоцитов с последующими ишемическими событиями. Связь активности тромбоцитов, по данным тромбоэластограммы и риска ишемических нарушений, впервые обнаружена авторами в публикациях последних лет. Также неожиданной оказалась новость, что рост концентрации вазопрессина в плазме коррелирует с вторичным повреждением мозга. Новости о гемостазе при САК не позволяют корректировать лекарственный протокол, но вооружают аргументами для объяснения развития ишемии в случаях с неочевидным снижением объемного кровотока (по данным КТ-перфузии). Согласен с сожалением авторов по поводу отсутствия в рекомендациях упоминаний об антиагрегантной терапии (хотя off-label она широко используется), но вынужден возразить против того, что протокол не рекомендует рутинное использование антифибринолитических препаратов. Напротив, рекомендуется их применение не более 72 ч в случаях отсрочки в проведении нейрохирургического лечения.

Считаю статью крайне интересной и актуальной для осознания сложности интенсивной терапии нетравматического САК, особенно для аудитории нейрохирургов.

А.А. Белкин (Екатеринбург)

Комментарий

Состояние системы гемостаза архиважно для любого хирургического больного, но для пациентов с церебральной патологией оно имеет особенно большое значение. Об актуальности этой проблемы свидетельствует достаточно большое количество публикаций обзорного характера в ведущих нейрохирургических и других журналах только за последний год [1—5], и даже целого руководство на эту тему [6]. Аневризматическое САК (аСАК) действительно остается серьезной проблемой в нейрохирургии. Понятно, что выход крови за пределы кровяного русла не может не вызвать сдвигов в системе гемостаза, как минимум локально, в месте кровоизлияния, но возможно, и на системном уровне [7, 8]. Бесспорной заслугой авторов, на мой взгляд, является тот простой факт, что они обратились к этой не столь уж часто обсуждаемой на страницах отечественных журналов теме – нарушения гемостаза при аСАК. Однако обратимся к самой работе.

О том, что работа является обзором литературы, становится понятно только из введения.

Статья начинается с раздела «Роль гэматоэнцефалического барьера в предупреждении интракраниальных кровоизлияний» — вопроса, в общем-то, частного для столь обширной проблемы, к которой обратились авторы. Я бы начал с более важных и интересных системных сдвигов. Но это не главное, каждый из нас видит любую проблему по-своему. Однако на двух страницах текста авторы рассказывают об устройстве гематоэнцефалического барьера, хотя на эту тему есть масса информации и даже написаны приличные книги [9]. Авторы рассматривают лишь отдельные моменты этой архисложной системы, делая акцент на плотном соединении клеток эндотелия, перицитах и астроцитах. Здесь впервые в тексте появляется ключевое понятие тканевого фактора (ТФ), правда, без особого разъяснения его сути, а она как раз того стоит. Это особый вид цитокиновых рецепторов, специфически связывающих комплекс факторов VII/VIIa и играющих ключевую роль в процессах гемостаза, тромбоза, воспаления, ангиогенеза и опухолевого роста [10].

Общеизвестно, что мозговое вещество исключительно богато различными прокоагулянтами [2, 11]. Поступление этих прокоагулянтов в системный кровоток может иметь значение при черепно-мозговой травме, но какое это имеет отношение к ситуации аСАК — не вполне понятно.

Следующий раздел, он же и последний — «Гиперкоагуляционный сдвиг системы гемостаза при аСАК». На самом деле в этом разделе речи о системных нарушениях гемостаза практически не идет. Читателю предлагается информация об общей летальности при аСАК и частоте отсроченной ишемии, а также неизученности ее механизмов. Затем все быстро сводится к идее формирования микротромбов в микроциркуляторном русле мозга. Идея микротромбов прекрасна, но стоп — это же не системные сдвиги! Тогда для чего даны эти сведения?

Далее следует информация из различных относительно старых публикаций (10-, 15- и даже 27-летней давности) по морфологии микротромбозов и системным сдвигам гемостаза в виде повышения агрегации тромбоцитов. В подтверждение последнего тезиса приводятся результаты недавнего исследования 2017 г., где функция тромбоцитов оценивалась с помощью тромбоэластографии. Однако известно, что тромбоэластография не является оптимальным методом оценки функции именно тромбоцитов и для этого лучше использовать иные методики [1, 4, 12]. Думаю, что многие согласятся со мной, что все это выглядит весьма небесспорно. Но тут авторы обрушивают на читателя последовательно сразу три блока информации очень сложного свойства.

Первый — об экспрессии рецепторов вазопрессина V1a и интегрина GPII/IIIa в мозге. Но, помилуйте, все данные этого раздела получены только в эксперименте, на лабораторных животных, не имея еще клинического подтверждения, и абсолютно непонятно, почему им отведено место в рассмотрении системных сдвигов гемостаза при аСАК.

Второй — о воспалении и гемостазе. Опять же общеизвестно, что любой воспалительный процесс активизирует систему гемостаза, и прежде всего ее прокоагулянтное звено, на местном, а иногда и на системном уровне. Публикаций на эту тему достаточно [13—16]. Вопрос в другом — сколь значительна роль этой воспалительной активации системы гемостаза в генезе еe системных нарушений? Мне представляется эта роль не столь очевидной.

Ну и третий. Аневризматическое САК вызывает повышение внутричерепного давления, снижение церебральной перфузии и тем самым активацию тромбоцитов! А те, понятно, опять способствуют формированию все тех же пресловутых микротромбов в микрососудах.

В общем получается, что все, что происходит в организме больного с аСАК, ведет к тромбообразованию и плохому финалу. Возможно, это и так, но что же тогда делать? А вот последняя страница обзора как раз и посвящена действиям. Идея ясна: надо дезактивировать эти злосчастные активированные тромбоциты, от которых один вред. И вот они, действия. Использование дезагрегантов у больных с аСАК снижает частоту отсроченной ишемии на 15% [17]. Это — метаанализ, и работа была опубликована хотя и в уважаемом издании (Stroke), но 15 (!) лет назад и каких-либо клинических последствий не имела, и, как справедливо указывают авторы, в протоколы лечения пациентов с аСАК такая терапия так до сих пор и не вошла. Да и применение низкомолекулярных гепаринов в послеоперационном периоде у больных после перенесенного аСАК не изменило статистику неврологических исходов [18]. А вот ингибиторы фибринолиза, как и подчеркивает проф. А.А. Белкин (первый комментатор), в протокол как раз вошли и имеют под собой солидную доказательную базу, прежде всего в отношении профилактики повторного кровоизлияния в течение первых 6 часов [19, 20]. Но с позиции рассматриваемой проблемы нарушений гемостаза важно, что ни в одном исследовании ухудшения исходов лечения на фоне применения ингибиторов фибринолиза отмечено не было.

Итак, в конечном счете работа преподала мне лишь следующее. Есть морфологически описанный феномен наличия микротромбов в микрососудистом русле мозга после САК, но когда они образовались и какова их роль — не вполне понятно. Вполне возможно, что это просто часть универсального саногенного механизма церебрального повреждения. А еще у меня есть подозрение, что такая морфологическая картина может быть обнаружена при всех основных типах церебральных повреждений – травме, опухолях ЦНС, нарушениях мозгового кровообращения [21, 22, 24, 25]. Но главное: на основании информации, приведенной в данном обзоре литературы, на мой взгляд, никаких изменений в терапию этих пациентов (с аСАК) категорически вносить нельзя. Впрочем, авторы обзора на этом и не настаивают. Однако это наблюдается не впервые. Так, в одном из последних обзоров на подобную тему, опубликованном уже в текущем году, также какие-либо терапевтические рекомендации отсутствуют и делается вывод, что «нужны дальнейшие исследования» [13].

Повторюсь, что проблема, поднятая авторами, сама по себе интересная, однако добавлю: меня лично работа ни в чем не убедила.

И еще. Работа, у которой 9 авторов, содержит 4 страницы журнального текста, не включая список литературы, и 2 иллюстрации, — это в среднем по полстраницы на автора. Не очень-то много. Но творческий процесс индивидуален — кто-то пишет один, а кому-то нужен большой авторский коллектив. В некоторых журналах, правда, есть раздел «Личный вклад автора». Но это так, к слову.

А.Ю. Лубнин (Москва)

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail