Субарахноидальные кровоизлияния в результате разрыва аневризм сосудов головного мозга (аСАК) характеризуются высоким уровнем неблагоприятных исходов. При этом одной из основных причин инвалидизации после аСАК является формирование отсроченной ишемии головного мозга [1, 2]. По данным ряда работ, гиперкоагуляционный сдвиг в системе гемостаза у нейрохирургических больных представляет собой угрозу жизни, поскольку может привести к формированию микротромбов и появлению участков ишемии головного мозга.

Цель обзора — анализ представленных в литературе данных, касающихся нарушений гемостаза у пациентов с аСАК, патофизиологических механизмов этих нарушений и их роли в развитии церебральной ишемии.

Поддержание баланса между антикоагулянтами и прокоагулянтами, а также фибринолитической системой в микроциркуляторном русле головного мозга имеет большое значение для нормального мозгового кровотока. В физиологических условиях антикоагулянтные факторы и фибринолиз преобладают над прокоагулянтными механизмами. В ответ на разрыв интракраниальной аневризмы возникает гиперкоагуляционный сдвиг системы гемостаза, способствующий формированию микротромбов [3].

Структура гематоэнцефалического барьера обеспечивает существенную защиту от кровоизлияний за счет следующих ключевых элементов (рис. 1):

1. Плотные контакты клеток эндотелия, которыми отличаются капилляры головного мозга. Кроме того, компоненты плотных контактов (трансмембранные белки клаудин и окклудин) образуют барьер, дополнительно защищающий мозг в условиях коагулопатий [5, 6].

2. Перициты, способствующие синтезу разнообразных трофических факторов и усиливающие барьер между тканью головного мозга и кровью [6]. Известно, что перициты обладают фагоцитарной активностью в отношении эритроцитов [7], что дополнительно усиливает барьер. В эксперименте было показано, что при отсутствии микрососудистых перицитов отмечались дисфункция гематоэнцефалического барьера, активация клеток микроглии, необратимое повреждение нейронов и микроскопические капиллярные кровоизлияния.

3. Астроциты, являющиеся основным источником тканевого фактора (ТФ) (трансмембранного белка ‒ триггера активации системы гемостаза) в центральной нервной системе. Повышенная экспрессия астроцитами ТФ обеспечивает защиту от кровоизлияний на уровне сосудов микроциркуляторного русла [8]. ТФ также может быть обнаружен на поверхности перицитов головного мозга [9].

Признано, что ключевая роль в запуске системы гемостаза принадлежит ТФ [10—12]. Уровень экспрессии ТФ различен в разных органах: для головного мозга, легких, сердца, почек и плаценты характерны высокие уровни ТФ, в то время как для печени, селезенки, скелетной мышцы и тимуса — низкий [13]. Высокий уровень содержания ТФ в головном мозге обеспечивает дополнительную защиту от кровоизлияний. Таким образом, в результате травматического повреждения мозг может инициировать гиперкоагуляционный сдвиг в местной и системной коагуляции [14, 15], ведущий к тромбообразованию.

Одной из основных причин неблагоприятного исхода после аСАК является отсроченная ишемия головного мозга, развивающаяся приблизительно в 25—35% случаев. Данное осложнение служит одной из основных причин инвалидизации.

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе отсроченной ишемии головного мозга, до сих пор не до конца изучены. Ранее считалось, что основным механизмом формирования отсроченной ишемии после аСАК является вазоспазм — сужение артерий головного мозга, диагностируемое по данным ангиографии или допплерографии [16].

В последние годы появились данные, свидетельствующие о мультифакторной этиологии отсроченной ишемии головного мозга при аСАК. Были рассмотрены другие патофизиологические механизмы, в том числе формирование микротромбов в сосудах мозга [16]. Сразу после разрыва аневризмы происходит активация системы гемостаза: после контакта между кровью и ТФ запускается быстрая генерация тромбина и последующая активация гемостаза, степень которой может быть легко оценена даже в системном кровотоке [14]. Повреждение эндотелия при разрыве аневризмы и агрегация тромбоцитов на эндотелии дополнительно способствуют активации системы гемостаза [10] (рис. 2).

Появление прокоагулянтной активности предшествует отсроченной ишемии головного мозга [17]. F. Sehba и соавт. [18] экспериментально исследовали агрегацию тромбоцитов сразу же после аСАК, продемонстрировав, что уже через 10 мин после развития аСАК отмечалось повышение агрегации тромбоцитов в сосудах головного мозга, а в течение последующих 6 ч она несколько снижалась. Через 24 ч повторно отмечалось усиление тромбообразования, более интенсивного по сравнению с предыдущим.

S. Stein и соавт. [19] исследовали наличие микротромбов при аСАК в участках головного мозга, кровоснабжаемых передней мозговой, задней мозговой и средней мозговой артериями (поясная извилина, гиппокамп и островок), полученных при аутопсии 29 пациентов после аСАК. Авторы продемонстрировали, что в основе появления ишемических очагов наряду с развитием вазоспазма лежит образование микротромбов. Отмечалась достоверная корреляция между появлением микротромбов и формированием отсроченной ишемии головного мозга. У пациентов с клинико-морфологическими признаками отсроченной ишемии головного мозга было обнаружено достоверно большее количество микротромбов (10,0/см²), а у пациентов без ишемических повреждений — значительно меньшее их количество (2,8/см²). Также отмечалась стадийность тромбообразования. Пики приходились на 1—2-е сутки после кровоизлияния и характеризовались особенно интенсивным тромбообразованием. На 3-и и 4-е сутки отмечалась тенденция к регрессу. При развитии отсроченной ишемии интенсивность тромбообразования повторно увеличивалась в конце 1-й недели и оставалась высокой до конца 2-й недели. В отличие от этой ситуации степень тромбообразования была достаточно низка у больных, умерших без развития отсроченной ишемии.

S. Juvela и соавт. [20] оценивали агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденозиндифосфатом, и связанный с ней выброс тромбоксана В2 у 52 пациентов с аСАК для обнаружения возможной связи между повышенной активностью функции тромбоцитов и развитием церебральных ишемических осложнений после аСАК. Через 1—2 нед после кровоизлияния отмечалось значительное увеличение активности тромбоцитов и высвобождения тромбоксана. Самые высокие значения высвобождения тромбоксана наблюдались у пациентов с клинико-рентгенологическими признаками отсроченной ишемии головного мозга. На 4—14-й день после кровоизлияния отмечалось увеличение системных воспалительных маркеров, таких как интерлейкин (IL)-6 и бета IL-1, в образцах крови, полученных из внутренней яремной вены пациентов, а также повышение уровня фактора активации тромбоцитов, обладающего мощным влиянием на агрегацию тромбоцитов. Его уровень доказанно увеличивается в условиях ишемии, кроме того, в экспериментальных моделях обнаружено, что он приводит к снижению микроциркуляции при системном введении [21].

В 2017 г. J. Frontera и соавт. [22] исследовали активность функции тромбоцитов с помощью тромбоэластографического показателя, а также динамику C-реактивного белка у 106 пациентов с аСАК. Оба показателя увеличивались в течение 72 ч после аСАК. Отмечалась корреляция между степенью повышения данных показателей и тяжестью состояния больных по шкале Hunt—Hess, при этом у пациентов с отсроченной церебральной ишемией активность тромбоцитов была значительно выше, чем у пациентов без появления неврологического дефицита. Проанализировав 3-месячный период после аСАК, авторы пришли к выводу, что у пациентов с летальным исходом и инвалидностью активность тромбоцитов была значимо выше.

Существует также ряд работ, освещающий и другие возможные механизмы гиперкоагуляционного сдвига системы гемостаза после аСАК. Рецептор вазопрессина V1a широко распространен в головном мозге (например, на поверхности клеток эндотелия) [23]. Взаимодействие между вазопрессином и рецептором V1a способствует агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции [24]. Z. Liu и соавт. [25] исследовали динамику экспрессии рецептора вазопрессина V1a и его возможное влияние на агрегацию тромбоцитов в экспериментальных моделях аСАК. Авторы показали, что уровень вазопрессина быстро увеличивался через 6 и 24 ч после кровоизлияния. Экспрессия интегрина GPIIb/IIIa (гликопротеин, расположенный на мембране тромбоцитов, использовавшийся для определения агрегации тромбоцитов) достигла максимума в коре и гиппокампе в течение 24 ч после аСАК. Иммунофлуоресцентный метод показал, что вазопрессин и интегрин GPIIb/IIIa имеют одинаковую локализацию, продемонстрировав таким образом стимуляцию агрегации тромбоцитов вазопрессином. Показано, что высокий уровень вазопрессина в плазме коррелирует с вторичным повреждением мозга после экспериментального аСАК [26].

В 2016 г. P. Foreman и соавт. [27] исследовали 156 больных с аСАК, показав корреляцию между появлением нозокомиальной инфекции и отсроченной ишемией головного мозга. По мнению авторов, внутрибольничная инфекция усиливает системную воспалительную реакцию, что обусловливает развитие тромбоза и последующую ишемию у пациентов с аСАК. По данным М. Levi и соавт. [28], в ответ на инфекцию высвобождаются активаторы плазминогена (t-PA и U-PA), нейтрализующиеся ингибитором активатора плазминогена типа 1 (PAI-1), что ведет к полному ингибированию процесса фибринолиза и, как следствие, недостаточно эффективному удалению фибрина и появлению микрососудистых тромбозов. Ряд провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6 и IL-8) связан с возникновением вазоспазма и вторичной ишемии головного мозга. Патофизиологические механизмы, за счет которых цитокины приводят к ишемии, малоизучены. Известно, что IL-6 обладает сосудосуживающими свойствами in vitro [29]. По данным C. McMahon и соавт. [30], лейкоцитоз и изменения уровня IL-6 можно расценивать как предиктор вторичной ишемии головного мозга. Существуют многочисленные данные о том, что воспалительные реакции активируют систему гемостаза и подавляют антикоагулянтные механизмы [28]. Таким образом, системные воспалительные реакции у больных с аСАК могут дополнительно усиливать гиперкоагуляционный сдвиг, приводя к образованию микротромбов и вторичной ишемии головного мозга.

Ettinger [цит. по 31] в своей работе продемонстрировал корреляцию между повышенным уровнем фибриногена и риском развития летального исхода. Другие исследователи показали, что повышенные уровни фибриногена, D-димера и комплекса тромбин—антитромбин могут служить предикторами отсроченной ишемии головного мозга после аСАК.

В экспериментальных моделях разрыв интракраниальной аневризмы приводит к повышению внутричерепного давления и, как следствие, гипоперфузии [32, 33]. Снижение мозгового кровотока инициирует каскад реакций, включающих активацию тромбоцитов и воспаление, что приводит к формированию микротромбов, ишемии, вазогенному отеку и раннему повреждению головного мозга [18, 34, 35]. Активация тромбоцитов дополнительно усиливает воспалительный каскад [36]. Активированные тромбоциты и воспалительные цитокины дополнительно воздействуют на эндотелий, усиливая формирование микротромбов и воспаление [18, 35, 37, 38].

Поскольку активация системы гемостаза при аСАК способна привести к образованию микротромбов и стать причиной вторичной ишемии головного мозга, лечение, направленное на снижение активации тромбоцитов, в настоящее время привлекает все большее внимание. S. Dоrhout Mees и соавт. [39] провели метаанализ 5 исследований по применению антиагрегантов у больных с аСАК, включивший 669 пациентов. Работа показала, что использование антиагрегантов снижает риск развития отсроченной церебральной ишемии на 15%, при этом риск геморрагических нарушений увеличивался незначительно. Тем не менее рекомендации по использованию антиагрегантов при аСАК отсутствуют [40].

Исследование эффекта терапии низкомолекулярными гепаринами привело к противоречивым результатам. J. Siironen и соавт. [41] в двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании оценивали эффект эноксапарина натрия у 170 пациентов с аСАК. В исследуемой группе назначали терапию эноксапарином (40 мг однократно) на следующие сутки после окклюзии аневризмы, при условии, что операция была выполнена в течение 48 ч после аСАК и интракраниальная гематома не превышала 20 мм в диаметре при первом КТ-исследовании, выполненном после операции. Длительность терапии составляла 10 дней. Результат оценивался через 3 мес по шкале исходов Глазго, а также по модифицированной шкале Рэнкина. Авторы продемонстрировали, что через 3 мес достоверных различий в результатах лечения не было. При этом в 6% случаев был летальный исход, и только 95 (56%) пациентов из 170 продемонстрировали хороший эффект терапии. Авторы пришли к выводу, что, возможно, следует избегать назначения низкомолекулярных гепаринов в связи с повышенным риском развития геморрагических осложнений и отсутствием влияния на неврологический исход у больных с аСАК.

Антифибринолитическая терапия (например, транексамовая кислота) может приводить к снижению вероятности повторного кровоизлияния. При этом Y. Roos и соавт. [42], проанализировав течение болезни 1399 пациентов с аСАК, пришли к выводу, что лечение антифибринолитиками связано с увеличением риска развития отсроченной церебральной ишемии. Полученные данные не поддерживают рутинное применение антифибринолитических препаратов для лечения пациентов в остром периоде аСАК.

Поддержание баланса между антикоагулянтами и прокоагулянтами, а также фибринолитической системой в микроциркуляторном русле головного мозга имеет большое значение для обеспечения нормального мозгового кровотока. Доказано, что в основе появления ишемических очагов, наряду с развитием вазоспазма лежит образование микротромбов. При этом механизм их формирования не до конца ясен, в связи с чем в настоящее время становится все более актуальным изучение патофизиологических механизмов, лежащих в основе феномена гиперкоагуляционного сдвига системы гемостаза после аСАК.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: Anastasia.baranich@gmail.com

Вопреки тому что практика интенсивной терапии САК приобрела черты протокольности, в ней еще есть немало белых пятен. Авторы посредством обзора литературы актуализировали проблему ишемических осложнений, являющихся основной причиной инвалидизации. Помимо традиционного понимания механизма формирования микроагрегатов и тромбообразования как результата повышения сопротивления в капиллярно-пиальной системе суженных спазмом дистальных отделов сосудистого русла, авторы обратили внимание на роль изменений в системе локального и общего гемостаза. Системная воспалительная реакция, нейроэндокринные сдвиги, субстанции эндотелиального повреждения, повышение локальной концентрации тканевого тромбопластина при симпатическом «шторме» — все это ведет к росту агрегационной активности тромбоцитов с последующими ишемическими событиями. Связь активности тромбоцитов, по данным тромбоэластограммы и риска ишемических нарушений, впервые обнаружена авторами в публикациях последних лет. Также неожиданной оказалась новость, что рост концентрации вазопрессина в плазме коррелирует с вторичным повреждением мозга. Новости о гемостазе при САК не позволяют корректировать лекарственный протокол, но вооружают аргументами для объяснения развития ишемии в случаях с неочевидным снижением объемного кровотока (по данным КТ-перфузии). Согласен с сожалением авторов по поводу отсутствия в рекомендациях упоминаний об антиагрегантной терапии (хотя off-label она широко используется), но вынужден возразить против того, что протокол не рекомендует рутинное использование антифибринолитических препаратов. Напротив, рекомендуется их применение не более 72 ч в случаях отсрочки в проведении нейрохирургического лечения.

Считаю статью крайне интересной и актуальной для осознания сложности интенсивной терапии нетравматического САК, особенно для аудитории нейрохирургов.

А.А. Белкин (Екатеринбург)

Состояние системы гемостаза архиважно для любого хирургического больного, но для пациентов с церебральной патологией оно имеет особенно большое значение. Об актуальности этой проблемы свидетельствует достаточно большое количество публикаций обзорного характера в ведущих нейрохирургических и других журналах только за последний год [1—5], и даже целого руководство на эту тему [6]. Аневризматическое САК (аСАК) действительно остается серьезной проблемой в нейрохирургии. Понятно, что выход крови за пределы кровяного русла не может не вызвать сдвигов в системе гемостаза, как минимум локально, в месте кровоизлияния, но возможно, и на системном уровне [7, 8]. Бесспорной заслугой авторов, на мой взгляд, является тот простой факт, что они обратились к этой не столь уж часто обсуждаемой на страницах отечественных журналов теме – нарушения гемостаза при аСАК. Однако обратимся к самой работе.

О том, что работа является обзором литературы, становится понятно только из введения.

Статья начинается с раздела «Роль гэматоэнцефалического барьера в предупреждении интракраниальных кровоизлияний» — вопроса, в общем-то, частного для столь обширной проблемы, к которой обратились авторы. Я бы начал с более важных и интересных системных сдвигов. Но это не главное, каждый из нас видит любую проблему по-своему. Однако на двух страницах текста авторы рассказывают об устройстве гематоэнцефалического барьера, хотя на эту тему есть масса информации и даже написаны приличные книги [9]. Авторы рассматривают лишь отдельные моменты этой архисложной системы, делая акцент на плотном соединении клеток эндотелия, перицитах и астроцитах. Здесь впервые в тексте появляется ключевое понятие тканевого фактора (ТФ), правда, без особого разъяснения его сути, а она как раз того стоит. Это особый вид цитокиновых рецепторов, специфически связывающих комплекс факторов VII/VIIa и играющих ключевую роль в процессах гемостаза, тромбоза, воспаления, ангиогенеза и опухолевого роста [10].

Общеизвестно, что мозговое вещество исключительно богато различными прокоагулянтами [2, 11]. Поступление этих прокоагулянтов в системный кровоток может иметь значение при черепно-мозговой травме, но какое это имеет отношение к ситуации аСАК — не вполне понятно.

Следующий раздел, он же и последний — «Гиперкоагуляционный сдвиг системы гемостаза при аСАК». На самом деле в этом разделе речи о системных нарушениях гемостаза практически не идет. Читателю предлагается информация об общей летальности при аСАК и частоте отсроченной ишемии, а также неизученности ее механизмов. Затем все быстро сводится к идее формирования микротромбов в микроциркуляторном русле мозга. Идея микротромбов прекрасна, но стоп — это же не системные сдвиги! Тогда для чего даны эти сведения?

Далее следует информация из различных относительно старых публикаций (10-, 15- и даже 27-летней давности) по морфологии микротромбозов и системным сдвигам гемостаза в виде повышения агрегации тромбоцитов. В подтверждение последнего тезиса приводятся результаты недавнего исследования 2017 г., где функция тромбоцитов оценивалась с помощью тромбоэластографии. Однако известно, что тромбоэластография не является оптимальным методом оценки функции именно тромбоцитов и для этого лучше использовать иные методики [1, 4, 12]. Думаю, что многие согласятся со мной, что все это выглядит весьма небесспорно. Но тут авторы обрушивают на читателя последовательно сразу три блока информации очень сложного свойства.

Первый — об экспрессии рецепторов вазопрессина V1a и интегрина GPII/IIIa в мозге. Но, помилуйте, все данные этого раздела получены только в эксперименте, на лабораторных животных, не имея еще клинического подтверждения, и абсолютно непонятно, почему им отведено место в рассмотрении системных сдвигов гемостаза при аСАК.

Второй — о воспалении и гемостазе. Опять же общеизвестно, что любой воспалительный процесс активизирует систему гемостаза, и прежде всего ее прокоагулянтное звено, на местном, а иногда и на системном уровне. Публикаций на эту тему достаточно [13—16]. Вопрос в другом — сколь значительна роль этой воспалительной активации системы гемостаза в генезе еe системных нарушений? Мне представляется эта роль не столь очевидной.

Ну и третий. Аневризматическое САК вызывает повышение внутричерепного давления, снижение церебральной перфузии и тем самым активацию тромбоцитов! А те, понятно, опять способствуют формированию все тех же пресловутых микротромбов в микрососудах.

В общем получается, что все, что происходит в организме больного с аСАК, ведет к тромбообразованию и плохому финалу. Возможно, это и так, но что же тогда делать? А вот последняя страница обзора как раз и посвящена действиям. Идея ясна: надо дезактивировать эти злосчастные активированные тромбоциты, от которых один вред. И вот они, действия. Использование дезагрегантов у больных с аСАК снижает частоту отсроченной ишемии на 15% [17]. Это — метаанализ, и работа была опубликована хотя и в уважаемом издании (Stroke), но 15 (!) лет назад и каких-либо клинических последствий не имела, и, как справедливо указывают авторы, в протоколы лечения пациентов с аСАК такая терапия так до сих пор и не вошла. Да и применение низкомолекулярных гепаринов в послеоперационном периоде у больных после перенесенного аСАК не изменило статистику неврологических исходов [18]. А вот ингибиторы фибринолиза, как и подчеркивает проф. А.А. Белкин (первый комментатор), в протокол как раз вошли и имеют под собой солидную доказательную базу, прежде всего в отношении профилактики повторного кровоизлияния в течение первых 6 часов [19, 20]. Но с позиции рассматриваемой проблемы нарушений гемостаза важно, что ни в одном исследовании ухудшения исходов лечения на фоне применения ингибиторов фибринолиза отмечено не было.

Итак, в конечном счете работа преподала мне лишь следующее. Есть морфологически описанный феномен наличия микротромбов в микрососудистом русле мозга после САК, но когда они образовались и какова их роль — не вполне понятно. Вполне возможно, что это просто часть универсального саногенного механизма церебрального повреждения. А еще у меня есть подозрение, что такая морфологическая картина может быть обнаружена при всех основных типах церебральных повреждений – травме, опухолях ЦНС, нарушениях мозгового кровообращения [21, 22, 24, 25]. Но главное: на основании информации, приведенной в данном обзоре литературы, на мой взгляд, никаких изменений в терапию этих пациентов (с аСАК) категорически вносить нельзя. Впрочем, авторы обзора на этом и не настаивают. Однако это наблюдается не впервые. Так, в одном из последних обзоров на подобную тему, опубликованном уже в текущем году, также какие-либо терапевтические рекомендации отсутствуют и делается вывод, что «нужны дальнейшие исследования» [13].

Повторюсь, что проблема, поднятая авторами, сама по себе интересная, однако добавлю: меня лично работа ни в чем не убедила.

И еще. Работа, у которой 9 авторов, содержит 4 страницы журнального текста, не включая список литературы, и 2 иллюстрации, — это в среднем по полстраницы на автора. Не очень-то много. Но творческий процесс индивидуален — кто-то пишет один, а кому-то нужен большой авторский коллектив. В некоторых журналах, правда, есть раздел «Личный вклад автора». Но это так, к слову.

А.Ю. Лубнин (Москва)