Кадашев Б.А.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Коновалов А.Н.

ФГАУ «Научно-исследовательскйй институт нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко», Москва, Российская Федерация

Астафьева Л.И.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Калинин П.Л.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Кутин М.А.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Клочкова И.С.

ФГАУ «Научно-исследовательскйй институт нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко», Москва, Российская Федерация

Фомичев Д.В.

ФГАУ «Нaциональный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Москва, Россия

Шарипов О.И.

ФГАУ «Научно-исследовательскйй институт нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко», Москва, Российская Федерация

Андреев Д.Н.

ГБОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России

Эндокринные расстройства до и после операции при различных поражениях стебля гипофиза супраселлярно растущими опухолями

Журнал: Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2018;82(1): 13-21

Просмотров : 138

Загрузок : 5

Как цитировать

Кадашев Б. А., Коновалов А. Н., Астафьева Л. И., Калинин П. Л., Кутин М. А., Клочкова И. С., Фомичев Д. В., Шарипов О. И., Андреев Д. Н. Эндокринные расстройства до и после операции при различных поражениях стебля гипофиза супраселлярно растущими опухолями. Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2018;82(1):13-21. https://doi.org/10.17116/neiro201882113-21

Авторы:

Кадашев Б.А.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Все авторы (9)

Список сокращений

АГ — аденома гипофиза

АДГ — антидиуретический гормон

АКТГ — адренокортикотропный гормон

ГНА — гормонально-неактивная аденома

КФ — краниофарингиома

ЛГ — лютеинизирующий гормон

НД — несахарный диабет

ПРЛ — пролактин

Св.Т4 — свободный тироксин

СГ — стебель гипофиза

ТТГ — тиреотропный гормон

ФСГ — фолликулостимулирующий гормон

ХСО — хиазмально-селлярная область

PSIS — pituitary stalk interruption syndrome (врожденный синдром отсутствия стебля гипофиза)

Ситуация, часто называемая эндокринологами синдромом пересеченного СГ, может встречаться в ряде случаев: при его cдавлении супраселлярно растущей опухолью (АГ, менингиомой, КФ и т. д.), при его пересечении во время операции, при травматическом разрыве, при агенезии в период эмбриогенеза.

Несмотря на схожесть клинической картины (гиперпролактинемия, НД, гипопитуитаризм), тактика лечения и прогноз имеют существенные различия в зависимости от патогенетического фактора.

Кроме того, зачастую отношение многих нейрохирургов к СГ не всегда бывает корректным, что связано с недостаточным пониманием его функции.

Нами проведено сравнительное исследование эндокринных расстройств у пациентов при сдавлении СГ опухолью и/или его пересечении в процессе операции.

Цель исследования — изучение эндокринных нарушений у пациентов с супраселлярно растущими опухолями ХСО с различными вариантами поражения СГ до и во время нейрохирургического вмешательства.

Материал и методы

В ретроспективное исследование включены 139 пациентов с опухолями ХСО; все они проходили хирургическое лечение в институте нейрохирургии с 2000 по 2016 г.

В зависимости от гистологической природы опухоли, ее локализации, состояния гипофиза, а также от того, был ли пересечен СГ во время операции или нет, все пациенты были разделены на четыре группы (рис. 1):

Рис. 1. Схематическое изображение опухолей хиазмально-селлярной области до (а) и после хирургического лечения (б). 1-я группа: а — стебельная КФ до операции; б — состояние после транскраниального удаления стебельной КФ. 2-я группа: а — эндо-супраселлярная аденома гипофиза до операции; б — состояние после транскраниального удаления эндо-супраселлярной аденомы гипофиза. 3-я группа: а — эндо-супраселлярная аденома гипофиза до операции; б — состояние после интракапсулярного трансназального эндоскопического удаления эндо-супраселлярной аденомы гипофиза. 4-я группа: а — менингиома супраселлярной локализации до операции; б — состояние после транскраниального удаления менингиомы супраселлярной локализации.

— 1-я группа: 46 больных со стебельной КФ (операции проведены из различных вариантов транскраниального доступа). В этой группе пациентов исходным местом роста опухоли был сам СГ, что потребовало его пересечения. Гипофиз же у этих пациентов как до, так и после операции оставался анатомически интактным;

— 2-я группа: 11 больных с гормонально-неактивной эндо-супраселлярной аденомой гипофиза (операции проведены из различных вариантов транскраниального доступа). Аденома сдавливала СГ, который затем был пересечен при резекции инфильтрированной опухолью супраселлярной части капсулы (для повышения радикальности и снижения вероятности рецидива). Гипофиз в этой группе больных был анатомически изменен до и после операции;

— 3-я группа: 41 больной с гормонально-неактивной эндо-супраселлярной аденомой гипофиза, компримирующей гипофиз и его стебель (удаление опухоли проведено эндоскопическим эндоназальным транссфеноидальным доступом). При этом капсула опухоли не иссекалась, СГ во время операции не пересекался, а гипофиз был анатомически изменен до и после операции.

— 4-я группа: 41 больной с супраселлярной менингиомой, у которых сдавленный до операции СГ во время операции был сохранен. Гипофиз у этих больных до и после транскраниальной операции оставался анатомически сохранным.

До операции, а также через 6 мес после операции у всех больных исследовались гормоны крови: ПРЛ, ТТГ, ЛГ, ФСГ, св. Т4, кортизол, тестостерон или эстрадиол. По результатам анализов и на основании клинической картины нейроэндокринологом констатировалось наличие или отсутствие у пациентов гипотиреоза, надпочечниковой недостаточности, гипогонадизма, НД.

Результаты

Итак, сформированы четыре группы больных различающихся до- и после операции различным состоянием СГ и самого гипофиза. Результаты исследования представлены в таблице.

Характеристика больных и эндокринные нарушения у них до и после операции по группам Примечание. * — транзиторный НД, который регрессировал ранее 6 мес после операции, не учитывался в результатах исследования. ** — во 2-й и 3-й группах сохранность гипофиза (компримированного? атрофированного?) точно не известна. Кроме того, он мог дополнительно быть поврежден во время операции.

Как следует из таблицы, удаление КФ с пересечением СГ привело к появлению пангипопитуитаризма у всех больных 1-й группы.

НД отмечен у 43 больных (из них 11 уже имели его до операции). При этом у 3 больных из этой группы, несмотря на пересечение СГ, НД не развился.

Все пациенты 1-й группы после операции нуждались в гормональной заместительной терапии (глюкокортикоидными, тиреоидными, половыми гормонами, десмопрессином).

После операции гиперпролактинемия выявлена у 19 (41%) больных. При этом у 5 из 19 пациентов, имевших повышение уровня ПРЛ до операции, отмечена его нормализация, а у 5 больных с нормальным уровнем ПРЛ до операции, после нее выявлена гиперпролактинемия. Максимальный уровень ПРЛ после операции составил 3600 мЕд/л. У 2 пациентов отмечена гипопролактинемия (35 и 50 мЕд/л).

Аналогичная картина наблюдалась и у пациентов 2-й группы (при транскраниальном удалении гормонально-неактивных АГ, сопровождавшемся пересечением СГ).

У всех 11 больных появились или усугубились гипопитуитарные нарушения. НД развился у 10 из 11 больных. Все пациенты этой группы нуждались в послеоперационной гормональной заместительной терапии.

Умеренная гиперпролактинемия до операции выявлялась в 4 случаях. После удаления опухоли с пересечением СГ повышение уровня ПРЛ было отмечено только у 2 больных. У одного пациента появилась гипопролактинемия (33 мЕд/л).

В 3-й группе (когда при трансназальном удалении аденомы СГ не пересекался) у части больных, имевших гипопитуитарные симптомы до операции, выявлен их регресс после операции: у 5 (15%) из 33 больных отмечено восстановление половой функции, у 3 (21%) из 14 — регресс гипотиреоза, а у 2 (18%) из 11 — регресс гипокортицизма.

В этой же группе вероятность появления гипопитуитарных нарушений у пациентов, ранее их не имевших, была относительно невелика: гипогонадизм развился у 1 (12,5%), гипокортицизм — у 1 (3%), гипотиреоз — у 1 (4%) пациента. Не было отмечено появления постоянной формы НД ни в одном случае. До операции умеренная гиперпролактинемия выявлялась в 16 (39%) случаях; после удаления опухоли уровень ПРЛ в крови у снизился в подавляющем большинстве случаев.

У пациентов с менингиомами ХСО (4-я группа) в 13 (32%) случаях до операции была выявлена гиперпролактинемия; максимальный уровень ПРЛ составлял 4050 мЕд/л. После операции умеренная гиперпролактинемия сохранилась только у 2 (15%) пациентов из 13, имевших ее до операции.

Резекция супраселлярных менингиом (при которой СГ в нашей серии наблюдений не пересекался), практически не сопровождалась появлением/нарастанием гипопитуитарных нарушений, лишь в одном случае развился гипогонадизм, НД сохранился у 1 (2%) больного, новых случаев НД не выявлено.

Обсуждение

Стебель (ножка) гипофиза — анатомическое образование, состоящее из системы портальных сосудов и аксонов ядер гипоталамуса, которые заканчиваются в задней доле гипофиза (рис. 2).

Рис. 2. Схема строения и функционирования системы «гипоталамус—гипофиз—периферические эндокринные железы» (пояснения в тексте).

Современные представления о строении и патофизиологии гипоталамо-гипофизарной системы достаточно подробно описаны в работах И.И. Дедова, И.Г. Акмаева, А.А. Войткевича, В.Н. Бабичева [1—4] и ряда других отечественных и зарубежных авторов.

Известно, что кровоснабжение гипофиза осуществляется мелкими ветвями внутренней сонной артерии — верхними и нижними гипофизарными артериями [5]. Верхние гипофизарные артерии входят в срединное возвышение гипоталамуса, где рассыпаются в капиллярную сеть (рис. 2 и 3).

Рис. 3. Схема кровоснабжения гипофиза и повреждения сосудов при пересечении стебля гипофиза (пояснения в тексте).
Эти капилляры (с которыми контактируют терминали аксонов нейросекреторных клеток гипоталамуса) собираются в портальные вены, спускающиеся по СГ в аденогипофиз, где вновь разделяются на сеть капилляров. Таким образом, кровь, проходя через гипоталамус (где она обогащается рилизинг-гормонами) попадает в аденогипофиз. Отток крови, насыщенной гипофизарными гормонами, происходит по системе вен, впадающих в венозные синусы твердой мозговой оболочки. Портальная система крово-снабжения гипофиза с нисходящим направлением тока крови от гипоталамуса является морфофункциональным компонентом механизма нейрогуморального контроля тропных функций гипофиза. При этом секреция гипофизарных гормонов зависит от взаимодействия гипоталамуса, портальных сосудов и секретирующих клеток аденогипофиза.

Нижние гипофизарные артерии участвуют в кровоснабжении нейрогипофиза, при этом они контактируют с нейросекреторными окончаниями аксонов крупноклеточных ядер гипоталамуса и располагаются ниже диафрагмы седла (см. рис. 3).

ПРЛ — гормон, секреция которого находится под ингибирующим воздействием дофамина, вырабатываемого гипоталамусом. Все другие гипофизарные гормоны находятся под стимулирующим влиянием рилизинг-гормонов гипоталамуса.

Считается, что разрыв СГ или механическая компрессия портальных сосудов нарушает транспорт дофамина и рилизинг-гормонов, что снижает гипоталамический контроль над секрецией гипофизарных гормонов и приводит к гиперпролактинемии и недостаточности секреции всех других гормонов гипофиза.

Помимо сосудов, в СГ проходят аксоны ядер супраоптических и паравентрикулярных нейронов гипоталамуса, в которых секретируется антидиуретический гормон (АДГ). АДГ транспортируется в виде гранул в комплексе с белком-нейрофизином по аксонам нейронов, заканчивающихся в нейрогипофизе, который является своеобразным резервуаром для АДГ с последующим его выделением в кровоток (см. рис. 2). Повреждение аксонов нейронов, проходящих в СГ, приводит к НД [6].

В мировой литературе [7] описаны пациенты с врожденным синдромом отсутствия СГ (Pituitary stalk interruption syndrome — PSIS). У них при МРТ не визуализируются СГ и задняя доля гипофиза. Подобный феномен трактуется учеными как эктопия нейрогипофиза и агенезия СГ вследствие нарушения эмбриогенеза либо как его разрыв при родовой травме. Редкие мутации генов HESX1, LH4, OTX3 и SOX3 могут быть причиной PSIS [8, 9]. Клиническая картина характеризуется гипофизарным нанизмом. В масштабном исследовании 55 детей с PSIS-синдромом дефицит соматотропного гормона был выявлен у всех больных, гипогонадотропный гипогонадизм у 95,8%, дефицит АКТГ у 81,8% и вторичный гипотиреоз у 76,3% больных. При этом гиперпролактинемия отмечена только в 36,4% случаев [10].

Ряд проведенных исследований [11—15] продемонстрировал нарушения секреции гормонов гипофиза при компрессии СГ различными объемными образованиями ХСО, такими как АГ, менингиомы, КФ, герминомы, глиомы, воспалительные процессы (туберкулез, саркоидоз), метастазы, аневризмы сонной артерии. Пациенты с компрессией СГ и портальных сосудов имеют умеренную гиперпролактинемию и снижение секреции гипофизарных гормонов. Уровень ПРЛ в таких случаях чаще всего не превышает 2000 мЕд/л [16—18].

B. Arafah и соавт. [19] показали, что важным механизмом в развитии гиперпролактинемии и гипопитуитаризма может являться повышение интраселлярного давления, и, как следствие, нарушение кровотока по портальным сосудам. У больных с аденомами гипофиза давление в полости турецкого седла повышается до 28,8±13,5 мм рт.ст. (нормальное внутричерепное давление 10—15 мм рт.ст.); при этом чем выше уровень ПРЛ, тем выше интраселлярное давление. Восстановление функции гипофиза после аденомэктомии, возможно, связано не только с ликвидацией сдавления гипофиза, но и с нормализацией интраселлярного давления и восстановлением кровотока по портальной системе.

Отсутствие нормализации питуитарных функций после операции может быть связано с развитием ишемических некрозов вследствие нарушения кровообращения в портальной системе [19, 20].

В нашем материале у 52 (37%) больных до операции выявлена гиперпролактинемия. Уровень ПРЛ в большинстве случаев не превышал 2000 мЕд/л, и только в 2 случаях (один — с КФ и другой — с менингиомой) достигал 3000 и 4050 мЕд/л соответственно.

При КФ, растущих из СГ и частично разрушавших его (1-я группа), НД выявлен в 23% cлучаев, очевидно в результате прекращения транспорта АДГ или гибели АДГ-секретирующих клеток гипоталамуса.

Сдавление СГ у пациентов с АГ и супраселлярными менингиомами (2-я, 3-я и 4-я группы) не приводило к Н.Д. Удаление новообразования и сохранение СГ (3-я и 4-я группы), очевидно, приводило к восстановлению транспорта дофамина и рилизинг-гормонов гипоталамуса. Об этом свидетельствует нормализация уровня ПРЛ в большинстве случаев и регресс гипопитуитаризма у ряда больных (см. таблицу).

Схожие данные представлены в работе H. Zaidi и соавт. [21] по исследованию гипофизарных функций у 276 пациентов, перенесших транссфеноидальную операцию. Нормализация уровня ПРЛ отмечена у 72 (77,8%) пациентов, имевших гиперпролактинемию до операции.

P. Nomikos и соавт. [22] отметили улучшение гипофизарной функции у 50% больных с ГНА, имевших гипопитуитаризм до транссфеноидальной операции. Более того, доказано, что повышенный пред-операционный уровень ПРЛ является предиктором послеоперационного восстановления гипофизарной функции. Частичный или даже полный регресс питуитарных нарушений отмечен в 80% случаев при уровне ПРЛ более 500 мЕд/л, в 52,3% при уровне ПРЛ от 100 до 500 мЕд/л, и лишь в 30% случаев при ПРЛ менее 100 мЕд/л.

В мировой литературе мало работ, посвященных изучению синдрома пересеченного СГ; также не много исследований, проведенных на животных.

У животных в результате пересечения СГ проявляется выраженная атрофия надпочечников, гонад, щитовидной железы, возникает Н.Д. Пересечение С.Г. вызывает заметное замедление роста у молодых особей [23]. L. Vaughan и соавт. [24] для изучения динамики секреции гормонов пересекли СГ у 20 обезьян. При этом уровень ПРЛ в большей части наблюдений заметно возрастал и оставался повышенным в течение всего периода наблюдения (3 года).

J. Hume Adams [26] отметил, что пересечение СГ у животных вызывает обширный некроз передней доли гипофиза за счет повреждения портальных сосудов, идущих в ткани С.Г. Однако часть железистой ткани гипофиза, получающая кровоснабжение из нижних гипофизарных артерий, остается сохранной. Тот же автор в статье, опубликованной в 1966 г. в журнале J Neurol Neurosurg Psychiat. описал серию из 21 пациента (20 — с раком молочной или предстательный железы, 1 случай — с диабетической ретинопатией), которым было проведено транскраниальное пересечение СГ. В 50-е и 60-е годы XX века гипофизэктомия и/или пересечение СГ использовали как метод лечения поздних стадий рака молочной и предстательной железы, а также у пациентов с прогрессирующей диабетической ретинопатией. Полагали, что пересечение СГ приводит к регрессу болевого синдрома, а также замедляет прогрессирование опухолевого процесса. Все пациенты этого исследования умерли в сроки от 30 ч до 11 мес после операции. При морфологическом исследовании у них были обнаружены инфаркты в аденогипофизе (в большинстве случаев обширного объема), но полного некроза аденогипофиза никогда не отмечалось. Задняя доля гипофиза оставалась сохранной, но уменьшалась в размерах [26].

В статье J. Honegger [27] проанализированы эндокринные нарушения после удаления КФ; показано, что при пересечении СГ у всех пациентов развивается пангипопитуитаризм и НД. В группе пациентов, которым СГ был полностью либо частично сохранен, риск развития гипопитуитаризма и НД был ниже. Однако в этой работе не исследована динамика уровня ПРЛ у пациентов с пересеченным СГ.

В нашем исследовании пересечение СГ (при наличии сохранного или сдавленного гипофиза) — больные с КФ (1-я группа) и ГНА (2-я группа) приводило к появлению пангипопитуитаризма у всех пациентов и НД в большинстве случаев. Вместе с тем отмечено отсутствие НД у 4 (7%) больных из этих групп. Возможно, что это связано с сохранной выработкой АДГ и поступлением этого гормона в системный кровоток, минуя нейрогипофиз. Нельзя полностью исключить формирование эктопического нейрогипофиза в результате расширения проксимального конца СГ и его организацию в эктопическую заднюю долю. Этот феномен описан у пациентов с СГ, пересеченным близко к диафрагме турецкого седла; если же пересечение СГ происходит около гипоталамуса, то регресс НД маловероятен [28, 29].

Пересечение СГ у пациентов в нашем исследовании не вызывало ожидавшегося явного нарастания гиперпролактинемии. При А.Г. это можно объяснить повреждением остаточной ткани аденогипофиза при операции, но возникает вопрос о причине такого явления при КФ, где гипофиз был сохранен. Можно предположить, что развивается ишемия и некроз гипофиза. Однако в этом случае, вероятнее было бы ожидать развития гипопролактинемии в результате гибели клеток гипофиза, в том числе лактотрофных, что в нашем исследовании не отмечено. Гипопролактинемия была выявлена лишь в 3 случаях. Нельзя исключить, что транспорт дофамина к аденогипофизу либо может осуществляться не только через сосуды, проходящие в толще СГ, либо возможна частичная реваскуляризация пересеченных сосудов.

Заключение

В результате нашего исследования целесообразно выделить два понятия: «синдром сдавленного СГ» и «синдром хирургически пересеченного СГ».

Синдром сдавленного СГ подразумевает его сдавление новообразованием и включает преимущественно гиперпролактинемию (37% случаев); частота гипопитуитаризма и НД при сохранном гипофизе низкая. Чаще гиперпролактинемия протекает бессимптомно, однако в ряде случаев может приводить к развитию гиперпролактинемического гипогонадизма. Терапия каберголином приводит к регрессу гиперпролактинемии и восстановлению половой функции. При удалении опухоли и устранении сдавления СГ отмечается нормализация уровня ПРЛ, что связано с восстановлением транспорта дофамина. При компрессии СГ и гипофиза (что бывает при АГ с супраселлярным ростом), помимо гиперпролактинемии отмечаются симптомы гипопитуитаризма. Гиперпролактинемия также регрессирует при удалении А.Г. Устранение компрессии гипофиза и его стебля в ходе удаления АГ приводит к восстановлению гипофизарной функции в 15—21% случаях; у остальных пациентов сохраняется парциальный или тотальный гипопитуитаризм, возможно, в результате атрофии гормоносекретирующих клеток гипофиза.

Синдром пересечения СГ проявляется пангипопитуитаризмом в 100% случаев, НД — в 93%, гиперпролактинемией — в 37% случаев.

Таким образом, подтверждается роль СГ в переносе гипоталамических гормонов, транспортирующихся как по кровеносным сосудам, так и по аксонам секреторных ядер от гипоталамуса к адено- и нейрогипофизу. Вместе с тем мы не получили ожидаемого повышения уровня ПРЛ после пересечения С.Г. Напротив, частота случаев гиперпролактинемии снизилась при АГ и осталась прежней при К.Ф. Это требует более детального изучения причин гиперпролактинемии у больных с опухолями ХСО.

Для нейрохирургов наиболее актуален следующий вывод: пересечение СГ во всех случаях приводило к появлению или нарастанию симптомов пангипопитуитаризма и НД у большинства пациентов. Если есть возможность сохранить СГ у пациентов с АГ и менингиомами, то он должен быть сохранен.

У пациентов с КФ этот вопрос каждый раз решается индивидуально в зависимости от интраоперационной картины, возраста больного и с учетом того, что при сохранении СГ (который является местом исходного роста опухоли) риск рецидива будет повышенным.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: Last@nsi.ru

Комментарий

Работа группы авторов посвящена анализу результатов хирургического лечения, а именно до- и послеоперационных эндокринных нарушений у больных с опухолями хиазмально-селлярной области со сдавленным и сохраненным или вынужденно пересеченным стеблем гипофиза (СГ) во время нейрохирургической операции. Оценка проводилась по степени изменения нейроэндокринной секреции в зависимости от выраженности как опухолевого роста, так и хирургического воздействия на СГ, адено- и нейрогипофиз. Результатом работы явились подтверждение роли СГ в переносе гипоталамических гормонов, транспортирующихся как по кровеносным сосудам к аденогипофизу, так и по аксонам секреторных ядер гипоталамуса к нейрогипофизу, и оценка гормональной секреции у разных групп пациентов, распределенных в зависимости от степени поражения СГ и адено- и нейрогипофизарной ткани. Работа представляет собой интерес для нейроэндокринологов, нейрохирургов и полностью соответствует профилю журнала.

В литературе достаточно широко представлены результаты хирургического лечения опухолей хиазмально-селлярной области, в том числе и оценка степени гормональной секреции в до- и послеоперационном периоде. При этом крайне мало работ, посвященных изучению синдрома пересеченного СГ у людей.

Авторы оценили изменения гормональной секреции у 57 пациентов с пересечением ножки гипофиза в процессе хирургического лечения и представили результаты в сравнении с группой больных, у которых имелся синдром сдавления СГ. Результаты и определяют значимость данной работы.

Выполнено катамнестическое исследование пациентов, оперированных по поводу опухолей хиазмально-селлярной области, разделенных на четыре группы в зависимости от степени воздействия опухоли и последующего хирургического вмешательства на стебель гипофиза, адено- и нейрогипофиз. Полученные результаты представлены в виде количественной и процентной динамики секреторной функции. Заключения и выводы изложены на основании полученных данных.

Список литературы включает 29 источников, из которых 5 отечественных и 24 зарубежных, из них 7 работ имеют не более чем 5-летнюю давность, что подчеркивает актуальность работы.

В работе скудно представлен статистический анализ, на основании которого выводы можно было бы считать достоверными. Однако это не умаляет актуальности и качества работы. Работа будет интересной для широкого круга медицинских работников, в частности нейрохирургической и эндокринологической специализации.

А.Ю. Григорьев (Москва)

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail