Опсоклонус — это вариант окуломоторной дискинезии, характеризующийся быстрыми повторяющимися сочетанными движениями глазных яблок, которые являются непроизвольными, аритмичными, хаотическими и разнонаправленными (по вертикали и горизонтали), без межсаккадического интервала [1—3]. Данный симптом обычно наиболее выражен, когда пациент бодрствует и при фиксации взора, он сохраняется во время конвергенции глазных яблок, при закрытии век, в темноте и во время сна [1, 2]. Нечеткость зрения и осциллопсия являются частыми жалобами у пациентов с опсоклонусом из-за большой амплитуды и высокой частоты колебаний. Когда опсоклонус сочетается с миоклонусом и/или атаксией, энцефалопатией, генерализованным тремором или нарушением когнитивных функций, изменением поведения, его классифицируют как «опсоклонус-миоклонус синдром» (ОМС), который имеет несколько вариантов: опсоклонус-миоклонус-атаксия синдром, энцефалопатия Кинсбурна, а также синдром «танцующих глаз», «танцующих ног» [1, 2]. Почти вся информация об опсоклонусе представлена именно в описаниях ОМС. Распространенность в популяции точно неизвестна ввиду редкости, по данным некоторых авторов, она составляет 1 случай на 5—10 млн жителей у взрослых и в 2 раза чаще развивается у детей [1, 4].

Самой частой причиной опсоклонуса и ОМС является паранеопластический синдром [1—5]. У детей чаще всего ОМС ассоциирован с развитием нейробластных опухолей, таких как нейробластомы, ганглионейробластомы и ганглионевромы, реже — тератомы яичника и гепатобластомы [5]. У взрослых наиболее часто ОМС ассоциирован с мелкоклеточным раком легкого, раком молочной железы, тератомой яичника, реже — с неходжкинской лимфомой, злокачественной меланомой, адренокарциномой почек [1, 3, 5]. Диагностика опухоли в таких случаях сложна ввиду ряда объективных причин: 1) появление симптомов ОМС не менее чем в ¹/₂ случаев предшествует клинической манифестации опухоли, и требуется прицельный онкопоиск, 2) лабораторные и инструментальные исследования имеют невысокую чувствительность с частыми ложноотрицательными результатами, поэтому у всех пациентов с ОМС неизвестной этиологии рекомендуется повторный скрининг в динамике на онкологический процесс [1, 3, 5, 6].

Среди других причин ОМС выделяют инфекционную, пост- или параинфекционную патологию, аутоиммунные и системные заболевания, токсическое поражение. Во многих случаях этиология остается невыясненной — эти случаи классифицируются как идиопатический опсоклонус [1—3, 5—7]. Важно подчеркнуть, что необходимо дифференцировать паранеопластическую этиологию от других причин ОМС, поскольку она имеет более тяжелое течение, кроме того, опухоль в таких случаях иногда можно идентифицировать на ранних стадиях. При отсутствии специфического лечения опухоли прогноз неблагоприятный [4]. Этиология опсоклонуса представлена в таблице.

Этиология опсоклонуса [1—7]

Патогенез заболевания полностью не изучен [2, 3]. В случае паранеопластического, аутоиммунного или параинфекционного процесса предполагается поражение аутоантигенами определенных структур мозга, регулирующих глазодвигательную функцию. При другой этиологии возможно поражение этих же структур непосредственно самим инфекционным агентом или токсическим веществом. Анатомический субстрат поражения также остается предметом дискуссии. Существует 3 теории: две стволовые и мозжечковая, во всех из которых важное значение играют омнипаузальные нейроны (или паузные нейроны) (в англоязычной литературе «omnipause neurons» — OPNs), которые расположены в ядрах шва в глубине моста мозга и контролируют ряд глазодвигательных функций, особенно саккады [1, 2, 8]. Эти нейроны ингибируют избыточную активность, которую генерируют «взрывные» (или «вспышковые» нейроны (в англоязычной литературе «burst neurons»)) в парамедиальной ретикулярной формации моста и ростральном интерстициальном ядре Кахаля, которые в свою очередь ответственны за начальную генерацию саккадических движений [1, 8—10]. Согласно первой теории, происходит непосредственное поражение омнипаузальных нейронов [1, 3]. Согласно второй теории, поражаются именно «взрывные» нейроны, и они становятся невосприимчивыми к ингибирующему воздействию омнипаузальных нейронов [1, 3]. Третья, мозжечковая, теория предполагает первоначальное поражение клеток Пуркинье мозжечка, что приводит к активирующей функции ядра шатра мозжечка, а это обусловливает чрезмерное ингибирование омнипаузальных нейронов и, как следствие, гиперактивность «взрывных» нейронов [1, 3, 8].

Лечение ОМС зависит от этиологии, если она идентифицирована. При наличии опухоли первостепенно ее лечение. При аутоиммунной или параинфекционной этиологии применяется пульс-терапия с длительным пероральным приемом преднизолона, при неэффективности применяются внутривенные иммуноглобулины, плазмаферез, ритуксимаб, циклофосфамид или их комбинация [1—7]. Для симптоматического лечения опсоклонуса потенциально полезными могут быть клоназепам, вальпроевая кислота, леветирацетам, пирацетам [7, 11]. Ниже мы представляем клиническое наблюдение ОМС, ассоциированного с вирусной инфекцией — лихорадкой Западного Нила.

Клиническое наблюдение

Мужчина 26 лет обратился в ГАУЗ «Республиканская клиническая инфекционная больница им. проф. А.Ф. Агафонова» (РКИБ) Казани в начале сентября 2023 г. с жалобами на головокружение по типу колебательных движений окружающего пространства («как качка на корабле»), тремор головы и рук, ощущение подергивания глазных яблок. Все симптомы резко усиливались при открытии глаз и фиксации взора, сопровождались тошнотой, рвотой, ввиду чего пациент общался и принимал пищу с закрытыми глазами. Самостоятельное передвижение было невозможно из-за неустойчивости и усиления головокружения. Также пациент предъявлял жалобы на общую слабость, подъемы температуры до 38 °C. Из анамнеза известно, что заболел за 3 дня до госпитализации, когда появились общая слабость и чувство разбитости. На 2-й день болезни отмечал повышение температуры тела до 38 °C и появление головокружения по типу шаткости при ходьбе («начал ходить как пьяный»). Утром на 4-й день болезни состояние ухудшилось — появился тремор рук, регулярная тошнота и однократная рвота. В тот же день самостоятельно выполнил МРТ головного мозга — патологии не выявлено, однако в связи с ухудшением самочувствия обратился в неотложное неврологическое отделение, откуда был направлен в инфекционную больницу с подозрением на энцефалит.

Хронические заболевания пациент отрицал, препараты на регулярной основе не принимал. За пределы Республики Татарстан не выезжал, никто среди окружающих не имел схожих симптомов или признаков инфекционного заболевания. Часто посещает дачу, которая расположена на берегу Волги, где много комаров.

При поступлении состояние больного тяжелое за счет неврологического дефицита. Температура 37,5 °C. Гиперемия лица, инъекции сосудов склер. В остальном соматический статус без особенностей. Неврологический статус: сознание ясное, адекватен, ориентирован. Речевых нарушений нет. Головной боли нет. Поля зрения не изменены. Зрачки d=s, фотореакция сохранена. Движения глазных яблок по вертикальной и горизонтальной плоскости не ограничены. Выявлялся опсоклонус: быстрые разноамплитудные хаотичные движения глазных яблок преимущественно по горизонтали с усилением амплитуды и частоты движения при фиксации взора. Лицо симметричное, глотание и фонация не нарушены, язык по средней линии. Парезов, чувствительных нарушений нет. Сухожильные рефлексы живые в руках, оживлены в ногах, симметричные. Мышечный тонус диффузно снижен. Интенционный тремор при выполнении координаторных проб, грубый постуральный тремор, больше в руках. Миоклонии с подергиванием головы, рук, туловища, выраженная титубация туловища с усилением всей симптоматики при открытии глаз. Самостоятельно сидеть не может даже с закрытыми глазами, ходьба невозможна. Менингеальных симптомов нет.

Результаты общеклинических методов исследования (общий анализ крови, биохимический анализ крови, включая С-реактивный белок, антитела к ВИЧ) — без отклонений от нормы. По результатам люмбальной пункции выявлен плеоцитоз 24 клетки в поле зрения (н. 30%, лимф. 70%), повышение уровня белка до 1,03 г/л. Результаты ПЦР цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) на ДНК вируса простого герпеса, Varicella Zoster, Эпштейна—Барр, цитомегаловируса, энтеровируса, HHV-6, парвовируса B19, криптококка, РНК полиовирусов (Poliovirus), микобактерию туберкулеза, B. burgdorferi, гранулоцитарного анаплазмоза (A. phagocytophillum), моноцитарного эрлихиоза (E. chaffeensis E. muris), ДНК N. meningitidis, H. influenzae, Str. pneumoniae были отрицательными. Микробиологическое исследование ликвора на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы, грибы дало отрицательные результаты. ИФА крови на IgG и IgM к возбудителям клещевого энцефалита и лайм-боррелиоза также были отрицательные. Одновременно с данным пациентом в РКИБ получали лечение несколько пациентов с нейроинвазивной формой лихорадки Западного Нила, в связи с этим пациент обследован на данное заболевание. Методом ИФА в крови обнаружены антитела IgM — 7,0 (референтные значения <1), IgG — 10,9 (референтные значения <1) к вирусу Западного Нила, а также получен положительный результат ПЦР на РНК вируса в ЦСЖ.

На 5-й день госпитализации (8-й день болезни) пациенту была выполнена МРТ головного мозга в динамике с контрастным усилением — патологических изменений в головном мозге и оболочках мозга не выявлено. С целью исключения опухолевой природы ОМС пациенту выполнена КТ органов грудной клетки, органов брюшной полости и органов малого таза с контрастным усилением, УЗИ органов брюшной полости — признаков объемного образования не выявлено. Для исключения аутоиммунного энцефалита проведено исследование крови на антитела к нейрональным рецепторам и синаптическим белкам (NMDA-, LGI1, CASPR2, AMPA1-, AMPA2-, GABAB1-) — результат отрицательный. Для исключения паранеопластического синдрома выполнен анализ крови на антинейрональные антитела, панель (лайн-блот: Hu (ANNA 1), Yo-1 (PCA1), CV2, Ma2, Ri (ANNA2), амфифизин) — результат отрицательный.

Заключительный диагноз «лихорадка Западного Нила. Стволовой энцефалит с синдромом опсоклонуса-миоклонуса».

До получения результатов микробиологических тестов пациент получал эмпирическое лечение ацикловиром по 500 мг в/в капельно 3 раза в сутки, цефтриаксоном по 1 г 2 раза в сутки в/в капельно, а также глюкокортикостероидами (ГКС) (дексаметазон 8 мг 3 раза в сутки). Далее продолжена терапия ГКС и антибиотиком, симптоматическое лечение вестибулосупрессорами. В течение 14 дней после госпитализации у пациента сохранялся грубый ОМС. Далее наблюдалось клиническое улучшение с частичным регрессом симптомов, однако по модифицированной шкале Рэнкина состояние оценивалось в 4 балла, ввиду чего пациент был переведен в отделение реабилитации. В течение последующих 2 мес отмечался постепенный регресс всех симптомов с возвращением полной функциональной независимости.

Обсуждение

Вирус Западного Нила — это нейротропный флавивирус, являющийся членом серокомплекса вируса клещевого энцефалита, вируса Зика и Денге. Инфицирование вирусом Западного Нила при укусе комара-переносчика в 20% случаев приводит к развитию лихорадки Западного Нила с гриппоподобной картиной и в 80% случаев протекает бессимптомно. Примерно в 1% случаев развивается нейроинвазивная форма лихорадки Западного Нила, которая протекает в виде менингита, менингоэнцефалита, энцефалита или острого вялого паралича и часто (до 50% случаев) имеет неблагоприятное течение с развитием летального исхода или остаточного неврологического дефицита [12].

Нами описан крайне редкий случай развития ОМС, обусловленного вирусом Западного Нила. Особенный интерес представляет тот факт, что до 2023 г. в Республике Татарстан не было выявлено ни одного наблюдения лихорадки Западного Нила, за исключением завозных случаев. Как уже было сказано выше, обычно пациенты с ОМС имеют паранеопластический или аутоиммунный генез заболевания. Доказанных случаев непосредственно инфекционного генеза ОМС в литературе описано мало [1—7, 13, 14]. Имеется описание 7 случаев ОМС, ассоциированных с вирусом COVID-19, однако они, вероятнее всего, имеют параинфекционный генез [15]. В нашем наблюдении инфекционное поражение структур головного мозга вирусом Западного Нила не вызывает сомнения, поскольку имелись острота процесса, инфекционно-токсический синдром, изменения ЦСЖ, которая могла соответствовать нейроинфекции, а также обнаружены маркеры лихорадки Западного Нила — РНК вируса Западного Нила в ЦСЖ и антитела IgM — в крови.

В англоязычной литературе имеются редкие клинические наблюдения пациентов с опсоклонусом при лихорадке Западного Нила. На 2018 г. было описано лишь 13 случаев ОМС, ассоциированных с лихорадкой Западного Нила [16]. A. Afzal и соавт. [17] описали очень похожий клинический случай у 43-летней женщины. Аналогично нашему наблюдению у пациентки на фоне инфекционно-токсического синдрома развилась неврологическая симптоматика с головокружением и опсоклонусом, с резким усилением жалоб при открытии глаз. Цитоз в ЦСЖ составлял 30 клеток, белок — 1,1 г/л. Терапия антибиотиками, ацикловиром была без эффекта, равно как и попытки симптоматического лечения опсоклонуса габапентином, диазепамом, мемантином и окскабазепином — в течение 2 нед пациентка полностью была прикована к кровати. Улучшение отмечалось на фоне терапии внутривенными иммуноглобулинами, метилпреднизолоном 125 мг 2 раза в сутки. В отличие от нашего наблюдения пациентка имела остаточный неврологический дефицит, и даже через 1 год после заболевания фиксация взора вызывала тошноту и головную боль, что не позволяло ей читать, а также отмечались нарушения мочеиспускания [17].

В другом наблюдении у 75-летней пациентки, помимо опсоклонуса, развился общемозговой синдром с последующим нарушением когнитивных функций. Цитоз в ЦСЖ составлял 17 клеток. Лечение проводилось также антибиотиками, ацикловиром, дексаметазоном, опсоклонус симптоматически лечился клоназепамом. Улучшение симптоматики наблюдалось через 3—4 нед после старта терапии, с полным регрессом всех симптомов через 6 мес [16]. В литературе имеется описание ОМС, развившегося у пациента с лихорадкой Западного Нила и мелкоклеточным раком легких [18]. Во всех вышеописанных клинических наблюдениях на МРТ головного мозга изменения не выявлены.

Этиотропного лечения лихорадки Западного Нила нет, равно как и общепринятых методов лечения ОМС при лихорадке Западного Нила. Предпринималась попытка иммунотерапии энцефалита, обусловленного вирусом Западного Нила, однако применение внутривенного иммуноглобулина не показало преимуществ по сравнению с неспецифическим лечением [19]. Симптоматическое лечение ОМС противоэпилептическими препаратами (клоназепам, вальпроевая кислота, габапентин, леветирацетам) не имеет доказательной базы, хотя и может иметь положительный эффект согласно некоторым исследованиям [15, 19]. ОМС при лихорадке Западного Нила имеет благоприятный прогноз — во всех доступных нам статьях симптоматика регрессировала полностью или частично. Обычно полное восстановление занимает от 3 до 6 мес [16—18]. У нашего пациента было более быстрое восстановление всех симптомов — в течение 2 мес при отсутствии симптоматического лечения опсоклонуса, что, вероятно, можно связать с молодым возрастом и большим реабилитационным потенциалом.

Заключение

В связи с расширением ареала распространения вируса Западного Нила и регистрацией случаев лихорадки Западного Нила в средней полосе России необходимо обследовать пациентов с энцефалитами неуточненной этиологии на данную инфекцию. Представленный клинический случай и данные литературы свидетельствуют о том, что ОМС может быть проявлением нейроинвазивной формы лихорадки Западного Нила и имеет благоприятный прогноз.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.