Опсоклонус-миоклонус синдром (ОМС), известный как энцефалопатия Кинсбурна, — редкое неврологическое расстройство, характеризующееся сочетанием основных симптомов — опсоклонус, миоклонус, атаксия, нарушения поведения и сна [1, 2]. Впервые синдром был описан в 1962 г. M. Kinsbourne и назван «миоклоническая энцефалопатия младенчества» [3]. Редкость этой патологии и сложность диагностики затрудняют изучение эпидемиологии и систематизацию накопленных клинических наблюдений. Распространенность ОМС составляет в США 0,1, в Великобритании — 0,18, в Японии 0,27—0,40 случаев на 1 000 тыс. человек [4, 5]. ОМС чаще встречается у детей в возрасте от 3 мес. до 9 лет (средний возраст дебюта заболевания 18 мес.) независимо от пола. Клиническая картина может развиваться постепенно, с различной выраженностью составляющих ОМС-симптомов на отдельных этапах развития болезни [6—8]. Опсоклонус — один из ключевых симптомов ОМС, проявляется спонтанными, неритмичными движениями глазных яблок вокруг средней линии центральной зрительной фиксации, разнонаправленными горизонтальными, вертикальными и торсионными саккадическими колебаниями без межсаккадического интервала с различной скоростью, что указывает на дисфункцию мозжечка и его стволовых связей, участвующих в генерации саккад [9]. Реже наблюдаются молниеносные движения век, усиление реакции испуга и рефлекса моргания [10]. Течение ОМС длительное (месяцы, годы) и волнообразное, клинический дебют может быть связан с инфекционным заболеванием или иммунизацией [11]. Дифференциальный диагноз проводится с патологией мозжечка и ствола головного мозга (церебеллит, демиелинизирующие и наследственные нейродегенеративные заболевания, опухоли задней черепной ямки, сосудистая патология, травма, постаноксический миоклонус и др.). В зависимости от этиологии ОМС подразделяют на паранеопластический, параинфекционный и идиопатический. ОМС у детей чаще является паранеопластическим процессом и может развиваться за несколько месяцев или лет до выявления онкологической патологии, что позволяет окончательно верифицировать диагноз. Более 50% случаев ОМС у детей ассоциировано с нейробластомой [6, 7, 12]. На момент начала заболевания клиническая картина может ограничиваться мозжечковой атаксией и рассматриваться как нетипичный ОМС из-за отсутствия опсоклонуса, поэтому у всех пациентов с мозжечковой атаксией неустановленной этиологии целесообразно исключать ее паранеопластический генез [11—14]. Нейробластомы, связанные с ОМС, обычно небольшие, локализованы в забрюшинном пространстве или средостении, находятся на ранних стадиях, не имеют неблагоприятных цитогенетических маркеров или метастазов, метаболически низкоактивны и имеют преимущественно благоприятный прогноз [12, 14]. Согласно данным литературы, при сочетании нейробластомы и ОМС наблюдается более благоприятное течение онкологической патологии, чем при отсутствии ОМС. Возможно, выраженность противоопухолевого иммунного ответа не только сдерживает развитие новообразования, но и приводит к тяжелым аутоиммунным нарушениям, риску развития паранеопластических симптомов и их рецидивов в долгосрочной перспективе [6, 8, 12, 14—16]. В основе патогенеза ОМС лежат иммунопатологические процессы, связанные со способностью клеток нейробластомы продуцировать фактор активации В-лимфоцитов и некоторые хемокины. Аутореактивная активация T- и B-лифоцитов, продукция различных аутоантител — к Hu, α-енолазе, мозжечковым гранулярным клеткам и клеткам Пуркинье, экспансия B-лимфоцитов в ЦСЖ коррелируют с клиническими симптомами и подтверждаются длительным присутствием аутореактивных CD5(+)-клеток, увеличением субпопуляции CD19(+) и γ-δ-T-клеток, снижением соотношения CD4/CD8 в ЦСЖ [6, 15, 16].

Параинфекционный ОМС связан с перенесенной инфекцией. В качестве этиологических или триггерных факторов, ответственных за развитие ОМС, рассматривается обширная группа инфекционных агентов — вирусы Эпштейна—Барр (ВЭБ), гепатита C, иммунодефицита человека, SARS-CoV-2 и другие [17—19]. Наличие персистенции вируса не исключает наличия опухолевого процесса и требует дополнительной диагностики [20]. Развитие ОМС в редких случаях может быть связано с токсинами и лекарственными средствами, влияющими на нейротрансмиссию, синдромом Айкарди—Гутьер, сахарным диабетом 1 типа [21]. Если этиологический фактор остается не установленным, ОМС считается идиопатическим. Диагноз ОМС является клиническим, для уточнения этиологии проводятся иммунологические исследования, определение онкомаркеров в крови и ЦСЖ, современные методы визуализации органов шеи, средостения, забрюшинного пространства и малого таза. Информативность таких диагностических методов, как сцинтиграфия и определение показателей катехоламинового обмена в крови и моче, зависит от метаболической активности опухоли [12, 21]. Прогноз ОМС определяется как своевременностью постановки диагноза и эффективностью лечения основного заболевания, так и степенью поражения нервной системы. У большинства пациентов с ОМС, несмотря на терапию, сохраняются неврологические последствия, определяющие снижение качества жизни, необходимость в реабилитационных мероприятиях и специализированном обучении. Большинство детей имеют стойкие ограничения социальной адаптации, преимущественно за счет когнитивных нарушений, задержки развития экспрессивной и рецептивной речи, зрительно-пространственных навыков, моторики, остаточных двигательных расстройств, нарушений сна и поведения [22—24]. Роль мозжечка и его связей с корой лобной доли и другими отделами нервной системы в формировании клинической картины ОМС доказана в многочисленных исследованиях. Поскольку функциональное значение мозжечка не ограничено регуляцией координации движений, преобладание сенсорных и психических нарушений в исходе ОМС связано с его прямым или опосредованным влиянием на развитие системы восприятия и других высших психических функций [22, 24, 25]. Основным направлением лечения ОМС является иммуносупрессивная терапия. Эффективность различных методов, их сочетаний и последовательности применения, влияние времени начала и продолжительности лечения на долгосрочные результаты остаются предметом изучения и дискуссий. Ни один конкретный алгоритм не показал надежного последовательного эффекта в отношении всех симптомов. В отдельных случаях возможен спонтанный регресс симптомов ОМС без какой-либо иммунотерапии [5, 21, 26, 27]. При паранеопластическом ОМС резекция опухоли в сочетании с комбинированной терапией, как правило, приводит к облегчению симптомов. Рецидив неврологических нарушений может быть вызван снижением дозы стероидов, интеркуррентной инфекцией, любым дополнительным стрессовым фактором [12, 25]. В качестве вспомогательной терапии ОМС применяют плазмаферез, аутологичную клеточную трансплантацию, иммуномодулирующие средства и цитостатики, такие как ритуксимаб, циклофосфамид, азатиоприн [21]. До настоящего времени возникают трудности в ранней диагностике ОМС, определении объема обследования и тактики терапии.

В представленном клиническом примере описывается один из редких случаев паранеоплатического ОМС, когда динамику развития клинической картины, процесс диагностического поиска и катамнез удалось проследить в течение 10 лет.

Клиническое наблюдение

Пациентка К. 3 лет, наблюдалась в отделении для детей с поражениями ЦНС, психики и опорно-двигательного аппарата в связи с остро возникшими нарушениями статики и координации. Больна с 18.04.2014 г. На фоне соматического здоровья появилась шаткость походки и мультифокальные двусторонние ритмичные подергивания в руках и ногах. На следующий день девочка стала раздражительной, плаксивой и испытывала трудности с засыпанием, утратила способность подниматься по лестнице, появилась неловкость в руках. За 2 мес. до появления этих симптомов отмечались кратковременные катаральные явления в носоглотке с повышением температуры до 39°C, которые самостоятельно регрессировали.

Ребенок от 2-й беременности, 2 родов. Данная беременность протекала на фоне угрозы выкидыша и обострения хронического тонзиллита в первом триместре. Родилась на 37 неделе, весом 3450 г., длиной тела 50 см. Оценка по шкале Апгар — 7/8 баллов. Неонатальный период протекал без особенностей. Физическое, психомоторное и речевое развитие соответствовало возрасту. Родители — 26 лет, здоровы, наследственность не отягощена. Первичный осмотр выявил выраженные нарушения произвольной двигательной активности в связи с расстройствами статики и координации в виде двусторонней атаксии и крупно-амплитудного тремора рук и ног на фоне ясного сознания. По данным физикального обследования соматической патологии не обнаружено.

Неврологический статус. Функции черепных нервов не нарушены. Диффузная мышечная гипотония. Сила в мышцах рук и ног снижена до 3 баллов. Сухожильные рефлексы в конечностях низкие, симметричные, пирамидных знаков нет. Выраженная статическая и динамическая атаксия: сидит неустойчиво, ходит с поддержкой, широко расставив ноги, интенционный тремор при целенаправленных движениях в руках. Отмечаются миоклонические подергивания мышц туловища, плечевого пояса, мимической мускулатуры, крупноамплитудные хаотичные движения в конечностях, первоначально расцененные как хореические гиперкинезы. В конечностях миоклонии более выражены в проксимальных отделах, усиливаются при движении. При переходе из горизонтального положения в вертикальное, попытке ходьбы наблюдается усиление некоординированных излишних движений. В дифференциальном плане рассматривались полисезонный энцефалит с поражением подкорковых образований и мозжечка, дебют дегенеративного заболевания, демиелинизирующее заболевание, ревматический энцефалит.

Общие клинические анализы, электрофорез белков сыворотки крови, исследование ЦСЖ — в пределах нормы. Исследование крови методом ПЦР (вирус простого герпеса, ВЭБ) отрицательны, антитела к вирусу герпеса, цитомегаловирусу не выявлены. Иммунограмма выявила отклонения в виде повышения абсолютного количества лимфоцитов — 5,1·10³/мкл (норма — 0,76—3,3); Т-лимфоцитов: CD3 — 3205/мкл (норма — 800—2400); CD8 — 1221/мкл (норма — 300—600); B-лимфоцитов (CD19) — 1882/мкл (норма — 100—500); процентного содержания CD19 — 37% (норма — 5—19); общего IgM — 2,5 мг/мл (норма — 0,5—1,9); снижения индекса регуляции иммунитета — 1,4 (норма — 1,7—2,2); общего IgA — 0,5 мг/мл (норма — 0,8—2,8); CD56+(NK) — 1,2% (норма — 8—17); абсолютного количества CD56+(NK) — 61 (норма — 123—369); CD56+3+(NKT) — 0,3% (норма — 0,5—6). Офтальмологическое обследование патологии не выявило. МРТ головного мозга с контрастным усилением и без него, с исследованием интракраниального кровотока также были в норме. Электрокардиография выявила дыхательную аритмию, синдром ранней реполяризации желудочков. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, почек — без патологии. При электромиографии регистрировалась залповая активность с мышц верхних и нижних конечностей. Электроэнцефалография (ЭЭГ) выявила диффузные медленноволновые изменения биоэлектрической активности без признаков эпилептиформной активности. На фоне лечения (иммуноглобулин человека нормальный 25 мл в сутки, преднизолон 1 мг/кг в сутки) на 5 сутки отмечалось улучшение состояния с частичным регрессом атаксии и кинетического тремора, после чего вновь отмечена отрицательная динамика (усиление атаксии, мышечной гипотонии, двустороннего ритмичного тремора в конечностях, появление дизартрии), в связи с чем усилена глюкокортикостероидная терапия (метилпреднизолон 250 мг внутривенно в течение трех дней), назначен пирацетам 600 мг в сутки, внутривенные инфузии реополиглюкина 200 мл в сутки. В течение 2 недель достигнута отчетливая положительная динамика: уменьшилась выраженность тремора, восстановились стато-локомоторные функции (ребенок самостоятельно уверенно сидит, ходит без поддержки, восстановилась игровая деятельность). На момент выписки сохранялись диффузная мышечная гипотония, гипорефлексия. Сила мышц дистальных отделов конечностей полностью восстановилась, в проксимальных отделах была снижена до 4 баллов. Сохранялись единичные миоклонические подергивания в мышцах верхних и нижних конечностей, неуверенность при выполнении координаторных проб, интенционный тремор. На фоне постоянного приема преднизолона 15 мг в сутки, карбамазепина 50 мг в сутки (в качестве симптоматической терапии) в сочетании с ноотропной терапией, массажем, физиолечением, лечебной гимнастикой достигнута компенсация миоклоний и тремора. Повышенная утомляемость, эмоциональная лабильность, раздражительность, беспокойный сон по мере регресса очаговой неврологической симптоматики становились доминирующими и формировали клиническую картину. Ребенок находился под наблюдением с диагнозом: «Последствия перенесенной нейроинфекции неуточненной этиологии». При повторной плановой госпитализации через 4 мес. от начала болезни в неврологическом статусе сохранялись равномерное снижение мышечного тонуса в конечностях, гипорефлексия, диссомния. Проведена коррекция терапии, начата постепенная отмена преднизолона, отмечено улучшение сна. Через 6 мес.от начала болезни, после ОРВИ вновь появилась мозжечковая симптоматика. В октябре 2014 г. впервые развились приступы утраты сознания, генерализованные тонические судороги в конечностях, появился опсоклонус в виде хаотичных разнонаправленных подергиваний глазных яблок с беспорядочной сменой горизонтальных, вертикальных, диагональных, круговых и маятникообразных движений различной частоты и амплитуды длительностью до 1 минуты. В течение 30 минут отмечено 3 эпизода, которые купированы введением реланиума. Ребенок был экстренно госпитализирован. Исследование ЦСЖ, МРТ головного мозга патологии не выявили, антиген вируса простого герпеса в ЦСЖ не обнаружен. На видео ЭЭГ — выраженные изменения биоэлектрической активности головного мозга: медленные волны регистрируются в фоновой записи высоким индексом диффузно. Эпилептиформной активности нет. Состояние клинически расценено как ОМС (состояние ребенка по шкале Пранзателли 23 балла), что явилось основанием для продолжения диагностического поиска паранеопластической природы заболевания. Назначены дексаметазон в суточной дозе 20 мг/м² поверхности тела, вальпроат натрия по 300 мг в сутки. Девочка обследована в Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии, иммунологии им. Дмитрия Рогачева в феврале 2016 г. (1 г. 10 мес. от начала клинической манифестации). Диагностирована нейробластома заднего средостения, стадия 2 по INSS, стадия L2 по INRGSS, группа наблюдения (гистологически смешанная ганглионейробластома); энцефалопатия Кинсбурна. Проведено торакоскопическое удаление паравертебрального образования в объеме 98%. На фоне гормональной терапии отмечено значительное улучшение: неврологическая симптоматика ограничивалась церебрастеническим синдромом и диссомнией. Выписана с рекомендацией проведения повторных курсов лечения дексаметазоном из расчета 20 мг/м² в амбулаторных условиях. В связи с отсутствием единого стандарта, план последующего динамического наблюдения был согласован многопрофильной командой в нескольких учреждениях и включал регулярные МРТ грудной и брюшной полости с контрастированием, УЗИ органов брюшной полости и почек, а также лабораторный скрининг для мониторинга рецидива нейробластомы или признаков метастазов, контроль внутриглазного давления на фоне лечения дексаметазоном. Эпизодов опсоклонуса, пароксизмальных проявлений после хирургического вмешательства не отмечалось. В целях комплексного наблюдения и коррекции восстановительного лечения девочка неоднократно обследована в условиях стационара. При госпитализации в апреле 2024 г. (10 лет от начала первых клинических проявлений, возраст 13 лет): самочувствие не страдает, активна, адекватна, нарушений поведения и сна не отмечается. Учится в общеобразовательной школе по программе 6 класса. Отмечаются эмоциональная лабильность, повышенная утомляемость, низкий уровень концентрации и распределения внимания. Испытывает затруднения в восприятии развернутых текстов, понимании логико-грамматических конструкций, при письме допускает множество орфографических, пунктуационных и синтаксических ошибок. Сохраняется непостоянный мелкоамплитудный тремор в пальцах рук, усиливающийся при физической нагрузке и волнении, периодически отмечается шаткость при ходьбе, что существенно не влияет на произвольную двигательную активность. Мышечный тонус равномерно снижен. Парезов нет. Походка не нарушена, в пробе Ромберга устойчива, координаторные пробы выполняет уверенно. Состояние ребенка по шкале Пранзателли 1 балл. Патологии органов зрения, глазодвигательных нарушений нет. Видео-ЭЭГ-мониторинг сна и бодрствования: очагов патологической активности, межполушарной асимметрии, эпилептиформной активности не зарегистрировано. Клинический диагноз: «Энцефалопатия Кинсбурна (опсоклонус-миоклонус-синдром), паранеопластическая, стадия нестойкой клинической ремиссии. Церебрастенический синдром, умеренные когнитивные расстройства. Эпилептический синдром в анамнезе. Сопутствующий диагноз: «Смешанная ганглионейробластома заднего средостения 2 стадия, стадия 2 по INSS, стадия L2 по INRGSS, группа наблюдения». Состояние после оперативного лечения.

Несмотря на невыясненную этиологию, начало болезни было расценено как потенциальный иммунопатологический процесс, в связи с чем ребенок получал иммуносупрессивную терапию, которая корректировалась по мере развития симптомов вплоть до выявления нейробластомы и ее резекции. В данном случае наиболее эффективной оказалась комбинация хирургического лечения, иммуносупрессивной терапии, внутривенного иммуноглобулина и глюкокортикостероидов, что в целом соответствует стратегии лечения ОМС с использованием мультимодальной или комбинированной терапии [7, 26, 27]. Наблюдалось умеренное кратковременное улучшение после применения внутривенного иммуноглобулина, пока не был назначены метилпреднизолон, а впоследствии — высокие дозы дексаметазона, что привело к значительному улучшению и имело решающее значение для поддержания ремиссии. Опсоклонус развился через 6 мес. от начала первых клинических проявлений, сопровождая очередной рецидив неврологической симптоматики, ранее ограниченной мозжечковой недостаточностью и эмоционально-поведенческими нарушениями, и стал поводом для активного поиска неопластического процесса. Подобная последовательность развития клинической картины ОМС определяет необходимость длительного наблюдения и дифференциальной диагностики в случаях острой атаксии и миоклонуса у детей. Весьма нетипичным для ОМС является развитие эпилептического синдрома и его сопряженность с опсоклонусом. Согласно данным литературы, неспецифические нейрофизиологические изменения подтверждают участие коры головного мозга в патогенезе ОМС и свидетельствуют о неэпилептическом генезе миоклоний, которые могут быть ошибочно расценены как эпилептический статус [22, 28, 29]. Временно`е совпадение в данном случае не противоречит классическому описанию ОМС. Возможность развития типичных генерализованных тонико-клонических судорог с утратой сознания дополняет сложившиеся представления о клинической картине паранеопластического ОМС и определяет целесообразность проведения ЭЭГ в рамках динамического наблюдения. Сведения относительно эффективности симптоматического лечения ОМС противоэпилептическими препаратами противоречивы и отражают как случаи успешного их применения, так и отсутствие эффекта [29, 30]. В представленном клиническом случае назначение карбамазепина в сочетании с вальпроевой кислотой было обосновано наличием очевидного симптоматического эпилептиформного пароксизма в период прогрессирования ОМС и значимым положительным эффектом в отношении тремора. Данные литературы и представленный опыт свидетельствуют о том, что кортикостероиды и внутривенный иммуноглобулин не могут исключить развитие рецидивов ОМС, в связи с чем изучаются возможности мультимодальной комбинированной иммунотерапии, включая агенты, модифицирующие заболевание, с учетом потенциальных долгосрочных преимуществ и рисков [21]. На фоне лечения отмечено восстановление моторного и психоречевого развития, однако полностью устранить когнитивный дефицит и мозжечковую недостаточность не удалось, состояние ребенка требует дальнейшего наблюдения, медикаментозной, реабилитационной и психолого-педагогической поддержки. Тем не менее, сопоставление представленного клинического случая с данными литературы позволяет рассматривать его как пример относительно благоприятного течения паранеопластического ОМС. При постоянном динамическом наблюдении, междисциплинарном взаимодействии, коррекции терапии и реабилитационных мероприятий достигнута социальная адаптация ребенка, которая может считаться главным результатом многолетнего сопровождения пациента. С учетом редкости ОМС необходимо накопление наблюдений и повышение осведомленности врачей различного профиля об этом редком синдроме, его клинических особенностях и диагностических критериях в целях минимизации диагностических ошибок при ведении такой категории больных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.