Междисциплинарный консенсус по применению препарата Церетон в терапии заболеваний центральной нервной системы с когнитивными нарушениями врожденного и приобретенного генеза у детей. Резолюция междисциплинарного совета экспертов
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024;124(7): 145‑153
Прочитано: 1175 раз
Как цитировать:
В Москве 27 февраля 2024 г. в преддверии конгресса с международным участием «Двигательные расстройства у детей» состоялся междисциплинарный совет экспертов, целью которого являлось определение оптимизированного алгоритма ведения пациентов детского возраста с заболеваниями нервной системы врожденного и приобретенного генеза с клиническими проявлениями нарушений нервно-психического развития и когнитивными расстройствами. Советом экспертов были разработаны рекомендации по применению препарата Церетон (ЗАО «Фарм-Фирма «Сотекс», Россия) — единственного разрешенного в педиатрии холина альфосцерата — в терапии когнитивных расстройств у детей, а также схемы ведения таких пациентов с использованием как капсульной, так и жидкой пероральной форм препарата.
В резолюции отмечена перспектива эффективного применения препарата Церетон с целью коррекции нарушений нервно-психического развития и восстановления когнитивных функций у детей, а также необходимость рассмотрения и включения данного препарата в клинические рекомендации и стандарты оказания медицинской помощи в нейропедиатрии.
Комплексная диагностика и реабилитация когнитивных нарушений у детей с заболеваниями нервной системы представляется одной из наиболее актуальных задач современной неврологии и педиатрии, поскольку в РФ проживают более 165 тыс. детей — инвалидов по нарушениям когнитивных функций (включая умственную отсталость, речевые расстройства, другие нейропсихические расстройства), что составляет 32,8% от общего количества детей-инвалидов и определяет высокую социальную значимость данной проблемы [1—3].
Анализ распространенности когнитивных нарушений в детском возрасте свидетельствует, что синдром дефицита внимания и гиперактивности наблюдается у 7,6% детей, дислексия — у 5%, задержка психо-речевого развития — у 15% школьников; соотношение легких и тяжелых когнитивных нарушений составляет примерно 20:1 [3—7].
F06.7 Органическое легкое когнитивное расстройство.
F06.9 Психическое расстройство в связи с повреждением и дисфункцией мозга и физическим заболеванием неуточненное.
F07.2 Посткоммоционный (постконтузионный) синдром.
F70—F79 Умственная отсталость.
F80.1 Расстройство экспрессивной речи.
F80.2 Расстройство рецептивной речи.
F80.8 Другие расстройства развития речи и языка.
F80.81 Задержка речевого развития вследствие социальной депривации (задержка речевого развития вследствие педагогической запущенности; физиологическая задержка развития речи).
F80.82 Задержки речевого развития, сочетающиеся с задержкой интеллектуального развития и специфическими расстройствами учебных навыков.
F81.0 Специфическое расстройство чтения.
F81.1 Специфическое расстройство спеллингования.
F81.2 Специфическое расстройство арифметических навыков.
F82 Специфические расстройства развития моторной функции.
F84.8 Сочетанные формы задержки.
F90.0 Нарушение активности и внимания.
F90.1 Гиперкинетическое расстройство поведения.
Согласно национальными клиническими рекомендациями 2015 г. [8] и федеральному руководству по детской неврологи [9], неврологические (в том числе когнитивные) проявления черепно-мозговой травмы (ЧМТ) в остром периоде относятся в МКБ-10 к рубрике S06 (Внутричерепная травма), а последствия ЧМТ (в течение 2 лет после травмы) — к рубрике T90.5 (Последствия внутричерепной травмы). Если посттравматические, в том числе когнитивные, нарушения не скомпенсировались в течение 2 лет, они могут быть отнесены к подрубрике G93.8 (Другие уточненные заболевания головного мозга).
Неврологические, в том числе когнитивные, нарушения при инсульте в МКБ-10 представлены в блоке I 160—168 (Цереброваскулярные болезни), а по прошествии года после инсульта — в рубрике I69 (Последствия цереброваскулярных болезней) [8, 9].
В РФ используются общепринятые (не указанные в МКБ-10) термины для обозначения когнитивных нарушений у детей: задержка психического развития, минимальная мозговая дисфункция, посттравматическая энцефалопатия, постинсультное когнитивное расстройство.
Формирование когнитивных расстройств у детей определяется различными этиологическими и патогенетическими механизмами. Большинство исследователей в этиологии когнитивных расстройств у детей выделяют три большие группы факторов [3—7].
Генетический фактор, по мнению некоторых авторов, подразумевает возможность наследования тех или иных форм когнитивного дефицита, так как более 50% умственной отсталости составляют наследственные формы [3, 7].
Однако большинство исследователей признают ведущую роль в происхождении когнитивных расстройств экзогенно-органического фактора [8—13]. В частности, установлена связь когнитивных расстройств с наследственной отягощенностью сомато-инфекционной и эндокринологической патологией, хроническим алкоголизмом, а также частыми осложнениями беременности и родов, нейроинфекцией, черепно-мозговыми травмами, особенно на первых годах жизни [14, 15]. Большое значение в генезе когнитивных расстройств придается интра- и перинатальной патологии, обусловленной многими причинами, вызывающими нарушение развития плода. К ним относятся тяжелые хронические заболевания матери во время беременности (сердечно-сосудистая недостаточность, болезни крови, почек, эндокринопатии), неправильное положение и предлежание плода, фетоплацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития, слабость родовой деятельности, быстрые или затяжные роды, преждевременные роды, асфиксия при рождении внутриутробное инфицирование и др. [3, 16]. Внутриутробные инфекции как этиологический фактор диагностируются у 4—5% больных с глубокой умственной отсталостью и менее чем у 1% больных с более легкой степенью интеллектуального недоразвития [7].
Одной из причин когнитивных нарушений у детей может быть фетальный алкогольный синдром, который лежит в основе 8% всех случаев легкой задержки развития у детей [8, 9].
Кроме того, на возникновение психического недоразвития влияет дефицит сенсорной стимуляции (активации) в раннем возрасте (психическая депривация), т.е. неблагоприятные социальные условия развития ребенка играют важнейшую роль в формировании задержки нервно-психического, речевого развития, когнитивной недостаточности, нарушений контроля поведения и эмоций, коммуникативного поведения [5, 13].
Холина альфосцерат [холина гидроксида (R)-2,3-дигидроксипропилгидрофосфат (внутренняя соль); брутто-формула: C8H20NO6P; молекулярная масса 257,22 г/моль] является представителем класса фосфохолинов и представляет собой холиновый эфир sn-глицеро-3-фосфата. Холина альфосцерат (Церетон) является компонентом фосфатидилхолинов (лецитинов), в котором две гидроксигруппы глицерина этерифицированы жирными кислотами, а также противодействует воздействию мочевины на ферменты и другие макромолекулы. Холина альфосцерат (Церетон) является предшественником биосинтеза фосфолипидов головного мозга и увеличивает биодоступность холина в нервной ткани [17].
Холина альфосцерат (Церетон) — один из осмолитов, который содержит 40,5% метаболически защищенного холина и представляет собой нейрометаболическое, нейротрофическое, нейропротективное лекарственное средство, активирующее церебральную ацетилхолинергическую систему.
Среди фармакокинетических параметров существенные индивидуальные различия демонстрирует константа скорости абсорбции холина альфосцерата при проведении популяционного ФК-моделирования. Максимальная концентрация (Cmax) холина альфосцерата (капсулы) в крови и время ее достижения (Tmax) составляют соответственно 0,359±0,14 нг/мл и 2,502±1,82 ч [18]. Холина альфосцерат (Церетон) имеет высокую биодоступность, равную 88%, легко проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) на 45%, накапливается преимущественно в ткани головного мозга и метаболизируется с образованием двух основных действующих веществ — холина (предшественника ацетилхолина) и глицерофосфата (компонента мембран нейронов). Холин активирует синтез ацетилхолина в пресинаптических структурах (терминалях) холинергических нейронов ЦНС, что способствует улучшению холинергической трансмиссии и оказывает прямое положительное воздействие на когнитивные функции, кроме того, показано, что холина альфосцерат (Церетон) обладает способностью стимулировать выделение ацетилхолина из пресинаптических терминалей и в естественных условиях. Терапевтическая эффективность холина альфосцерата (Церетона) определяется также прямым влиянием на другие церебральные нейротрансмиттерные системы — норадренергическую и дофаминергическую, при этом альфа-адреноблокирующее действие препарата, как предполагается, может способствовать улучшению кровотока и нормализации пространственно-временных характеристик спонтанной биоэлектрической активности мозга.
Второй образующийся метаболит холина альфосцерата — глицерофосфат является предшественником фосфатидилхолина, входящего в состав фосфолипидов (гидрофобного слоя) нейрональных мембран, и способствует нейропротекции и активации церебральных репаративных процессов. Кроме того, холина альфосцерат непосредственно связан с синтезом гормона роста, что определяет его эффективное нейротрофическое действие.
Холина альфосцерат выводится преимущественно через легкие в виде диоксида углерода (85%), а также через почки и кишечник (15%). Период полувыведения (Т1/2) после приема капсулы и таблетки холина альфосцерата оказался равным 6,82±6,80 ч и 5,25±3,80 ч соответственно [19].
Таким образом, Церетон обладает разнообразным спектром положительного комплексного действия, способствуя восстановлению нейротрансмиссии (как универсальный донор холина и за счет стимуляции высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей), а также активации процессов нейропластичности с восстановлением поврежденных мембран, увеличением числа холинергических нейронов, повышением секреции нейротрофических факторов и рецепторов к ним, стимуляцией аксонального спраутинга, восстановлением роста и ветвления дендритных отростков, усилением роста дендритных шипиков, что определяет его широкое успешное применение в клинической неврологической практике.
Холина альфосцерат (Церетон) оказывает значительное влияние на когнитивные функции с хорошим профилем безопасности и переносимости [20].
Церетон разработан с учетом современных данных о биологических свойствах, механизмах действия, фармакокинетических параметрах его компонентов, а также результатов проведенных в соответствии с требованиями доказательной медицины исследований по оценке эффективности и безопасности применения отдельных его компонентов.
Церетон выпускается в 3 лекарственных формах (капсулы, раствор для приема внутрь, раствор для в/в и в/м введения), две из которых разрешены к применению в детской клинической практике: капсулы по 400 мг (с 16.03.22 разрешено к применению у детей с 11 лет) и питьевой раствор 120 мг/мл (с 20.12.22 разрешено к применению у детей с 6 лет) во флаконах по 30 мл и 100 мл.
Продолжительность курса лечения препаратом Церетон составляет 2 мес.
Анализ фармакокинетических параметров показал, что мягкая капсула холина альфосцерата (референсный препарат) и препарат раствора для приема внутрь (исследуемый препарат) биоэквивалентны (n=65 здоровых добровольцев) по показателю «площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» от начального момента времени до бесконечности» (AUC 0–∞)»: AUC0-∞=1,642±0,71 нг·ч/мл (капсула) и AUC0–∞=1,740±0,84 нг·ч/мл (раствор для приема внутрь) [18].
Холина альфосцерат (Церетон) может применяться для профилактики и лечения когнитивных нарушений у детей с учетом основной нозологии.
Ожидаемым преимуществом приема холина альфосцерата (Церетон) является высокая приверженность лечению за счет наличия двух лекарственных форм препарата (капсулы и раствор для приема внутрь) у детей и подростков, что позволит обеспечить максимальную эффективность комплексной вспомогательной профилактики и поддержание эффекта предшествующей терапии когнитивных нарушений, достигнутого при применении других лекарственных средств из группы ноотропных препаратов.
Холина альфосцерат включен в стандарты оказания специализированной медицинской помощи взрослым при:
— инфаркте мозга (Приказ МЗ РФ от 29.12.12 №1740н);
— поражениях отдельных нервов, нервных корешков и сплетений (Приказ МЗ РФ от 07.11.12 №616н);
— дегенеративных заболеваниях позвоночника и спинного мозга (Приказ МЗ РФ от 07.11.12 №653н);
— первом клиническом проявлении рассеянного склероза (Приказ МЗ РФ от 20.12.12 №1085н);
— рассеянном склерозе в стадии ремиссии (Приказ МЗ от 24.12.12 РФ №1542н);
— остром рассеянном энцефаломиелите (Приказ МЗ РФ от 24.12.12 №1409н);
— травме позвоночника, спинного мозга и нервов спинного мозга (Приказ МЗ РФ от 29.09.22 №639н);
— внутричерепной травме (Приказ МЗ РФ от 07.11.12 №635н);
— последствиях позвоночно-спинномозговой травмы на шейном, грудном, поясничном уровнях (Приказ МЗ РФ от 20.12.12 №1264н);
— когнитивных расстройствах у пациентов пожилого и старческого возраста (Приказ МЗ от 17.02.22 № 81н).
В серии клинических исследований был показан положительный эффект Церетона у взрослых пациентов в отношении когнитивных и других неврологических нарушений при ОНМК (как при ишемическом, так и при геморрагическом инсульте), хронической недостаточности мозгового кровообращения, болезни Альцгеймера, рассеянном склерозе, черепно-мозговой травме, нейросенсорной тугоухости, постковидном синдроме [21—27].
Холина альфосцерат с 2015 г. включен в клинические рекомендации, а в 2023 г. в федеральное руководство по детской неврологии [8, 9] для терапии следующих состояний у детей и подростков:
— черепно-мозговая травма и ее последствия в промежуточном и отдаленном периоде в дозировке 1000 мг в сутки по следующей схеме: через 6—7 дней после травмы в течение 10 дней; далее через 3 мес и 2 года после травмы курс лечения повторяется, рекомендован прием препарата по 1 капсуле 2 раза в день в течение 1 мес;
— вирусные энцефалиты.
Также холина альфосцерат включен в стандарт специализированной медицинской помощи детям при менингеальной форме клещевого вирусного энцефалита тяжелой степени тяжести (Приказ МЗ РФ от 09.11.12 №803н).
Холина альфосцерат входит в следующие стандарты оказания медицинской помощи детям при спинальной мышечной атрофии:
— стандарт первичной медико-санитарной помощи детям при спинальных мышечных атрофиях (Приказ МЗ РФ от 29.12.12 №1741н) в средней суточной дозе 1200 мг, курсовой дозе 10 800 мг.
— стандарт специализированной медицинской помощи детям при спинальных мышечных атрофиях (Приказ МЗ РФ от 29.12.12 №1691н) в средней суточной дозе 1200 мг, курсовой дозе 25 200 мг.
Холина альфосферат включен в клинические рекомендации оказания медицинской помощи детям, больным полиомиелитом (с раннего восстановительного периода), разработанные ФГБУ «НИИДИ ФМБА России», Общественной организацией «Евроазиатское общество по инфекционным болезням», Общественной организацией «Ассоциация врачей-инфекционистов Санкт-Петербурга и Ленинградской области» (АВИСПО) (2015 г.).
Холина альфосцерат также входит в клинические рекомендации по ведению детей с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с атонически-астатическим синдромом (утвержденные на заседании исполкома профессиональной ассоциации детских врачей Союза педиатров России на Всероссийской научно-практической конференции «Фармакотерапия и диетология в педиатрии», 2013 г.), с режимом применения по следующей схеме: в/м 1—2 мг 1 раз в сутки до №16, затем per os до 200 мг в сутки курсом до 2—3 мес [28].
Холина альфосцерат (Церетон) может использоваться как способ профилактики токсических поражений нервной системы новорожденных алкоголем [8, 9] на основании положительных результатов доклинических исследований, в которых беременным самкам крыс проводилась добавка в рацион 250 мг/кг хлорида холина в день, что позволяло снизить тяжесть воздействия алкоголя на плод и проявлялось впоследствии у потомства при выполнении задач, требующих хорошей памяти и гибкости поведения [29]. Данное исследование открывает перспективы клинического исследования эффективности применения холина альфосцерата как у беременных женщин для профилактики ФАС, так и у детей (в форме раствора) с периода новорожденности, когда установление диагноза ФАС становится возможным, для улучшения у них когнитивных функций.
В одном из исследований изучались фармакологические эффекты холина альфосцерата в терапии нарушений развития речи у детей. Были обследованы 48 детей в возрасте от 4 до 7 лет с нарушением формирования рецептивной и экспрессивной речи (F80.1, F80.2), а также с тяжелыми речевыми расстройствами, которые сопровождались нарушением коммуникативного поведения. Холина альфосцерат применялся внутримышечно: у детей в возрасте 3—4 лет по 2—4 мл через день №10, в возрасте 5—6 лет через день в дозе 2,5—4 мл №10, в возрасте 7—8 лет через день в дозе 3—4 мл №10, в возрасте 9—14 лет ежедневно по 4 мл №15. До и после двух курсов терапии проводились: обследование по Векслеру (WPSI), диагностика у коррекционного педагога с определением уровня достижений и готовности к обучению по методике Стенфорда—Бине (Stanford-Binet Revised — SBR), электроэнцефалография (с выделением дельта-, тета- и пароксизмальной активности как показателей функционально-органической патологии мозга), клинико-неврологическое обследование. После применения холина альфосцерата отмечалось положительное влияние на показатели IQ и уровень обучаемости пациентов, а также позитивная динамика показателей функциональной активности мозга на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) (в виде уменьшения индекса медленноволновой активности, редукции пароксизмальных проявлений) [30].
Целью другого исследования являлось определение показаний к назначению холина альфасцерата и оценка терапевтических эффектов 8-недельного курса лечения при детском аутизме. Были обследованы 20 детей с аутизмом в возрасте 3—8 лет (средний возраст 6 лет; 16 мальчиков, 4 девочки), которые получали холина альфасцерат 400 мг в сутки 8 нед в амбулаторных условиях. 17 пациентов также получали базисную нейролептическую терапию этаперазином, сульпиридом, левомепромазином. Выраженность аутизма оценивалась по шкале оценки детского аутизма (CARS): 10 пациентов — с легкой степенью аутизма (30—33 балла), 3 пациента — с умеренной степенью аутизма (33,5—36,5), 7 пациентов — с умеренной/выраженной степенью аутизма (37—43 балла). Оценка эффективности терапии проводилась до и после курса терапии (56-й день) по клиническим и психометрическим тестам (шкале общего клинического впечатления — CGI и оригинальной шкале оценки позитивных и негативных симптомов у дошкольников — PANS PrCh). Результаты исследования показали, что позитивный эффект отмечен по шкале CGI у 89% пациентов: значительное улучшение — у 61%, минимальная эффективность — у 28%. У 11% пациентов не отмечены изменения клинического статуса. Также наблюдались достоверно значимые позитивные изменения в поведении, социальных и коммуникативных навыках (самообслуживание, нарушения речи) и двигательных функциях, расширение активности и продуктивности обучения, улучшение концентрации внимания, подражания, социальной игровой деятельности, понимания речи, мышления, эмоционального реагирования, при этом отмечена хорошая переносимость терапии без ухудшения состояния больного. У некоторых пациентов наблюдалось усиление аффективной лабильности в течение первых 2—3 нед лечения, которое ослабевало к 4-й неделе по мере снижения дозы холина альфасцерата до 400 мг через день. Таким образом, холина альфасцерат может быть рекомендован для комбинированной терапии с нейролептиками как эффективный и безопасный препарат для лечения когнитивных и поведенческих расстройств у детей с аутизмом [31].
Еще в одном исследовании было проведено обследование 228 больных в возрасте с 3 до 11 лет с синдромом нарушения внимания с гиперактивностью, у которых в комплексном лечении применялся холина альфосцерат. Оценка эффективности лечения проводилась с применением клинико-неврологического, нейропсихологического обследования (позволяющего оценить показатели внимания и памяти, интеллектуального развития, уровень социальной адаптации детей, степень «школьной зрелости», развития навыков речи, письма и чтения, поведение ребенка), а также компьютерной электроэнцефалографии (с использованием кросскорреляционного и спектрального анализа записи). Результаты исследования свидетельствуют о значительном улучшении клинико-неврологического состояния и результатов психометрических исследований у 94% детей, что сопровождалось положительной динамикой на ЭЭГ в виде восстановления межструктурного взаимодействия в головном мозге [32].
Церетон в настоящее время является единственным препаратом холина альфосцерата, применение которого разрешено в педиатрической практике в России.
В марте 2022 г. получено разрешение Минздрава России на применение Церетона в капсулах (по 400 мг) при когнитивных нарушениях легкой и средней степени тяжести, обусловленных ЧМТ и/или геморрагическим инсультом (включая восстановительный период и отдаленные последствия вышеуказанных состояний) у детей с 11 лет и старше.
В декабре 2022 г. получено разрешение Минздрава России на применение Церетона в форме питьевого раствора (120 мг/мл) при когнитивных нарушениях легкой и средней степени тяжести, в том числе обусловленных ЧМТ и/или геморрагическим инсультом (включая восстановительный период и отдаленные последствия вышеуказанных состояний) у детей с 6 лет и старше.
Результаты проведенного в 2019—2021 гг. двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового рандомизированного исследования возможностей применения препарата Церетон (III фаза) у детей с когнитивными нарушениями легкой и средней степени тяжести в восстановительном периоде ЧМТ и геморрагического инсульта продемонстрировали выраженный комплексный положительный эффект препарата [33]. В это исследование были рандомизированы 222 пациента обоего пола в возрасте 6—17 лет с диагнозами: ранний восстановительный период ЧМТ или геморрагического инсульта (период начиная с 22 дней до 6 мес от начала заболевания); постгеморрагические или посттравматические когнитивные нарушения легкой и средней степени тяжести. К критериям включения в исследование также относились: показатель IQ 70—109 баллов на основании теста Векслера, соответствующего возрасту пациента (для детей 6—15 лет — WISC, для детей 16—17 лет — WAIS); результаты МРТ головного мозга, подтверждающие анамнестические сведения об особенностях этиологии и патогенеза когнитивных нарушений (возможно учитывать результаты КТ, если они подтверждают этиологию нарушений). Обследуемые были разделены на 2 группы, одна из которых получала Церетон, другая — плацебо. Пациенты в возрасте 6—10 лет получали препарат в виде раствора для приема внутрь (по 200 мг 1 раз в сутки до приема пищи), пациенты 11—15 лет принимали препарат по 1 капсуле (400 мг) утром и днем, после еды, а пациенты в возрасте 16—17 лет — по 2 капсулы (800 мг) утром и 1 капсуле (400 мг) днем, после еды. Курс лечения составил 60 дней.
Для оценки эффективности применения Церетона использовались следующие методики:
— оценка показателя IQ по тесту Векслера, соответствующего возрасту пациента (для детей 6—15 лет — WISC, для детей 16—17 лет — WAIS);
— оценка сумм вербальных и невербальных показателей («шкальные» оценки) по тесту Векслера;
— оценка балла по каждому субтесту («шкальные» оценки) по тесту Векслера;
— динамика показателей нейропсихологического тестирования на запоминание 10 слов;
— динамика оценки врачом эффективности терапии по 5-балльной шкале;
— динамика показателей клинического состояния по шкале CGI-C.
Результаты исследования свидетельствуют, что оценка величины эффекта, рассчитанная по тесту Векслера к 60-му дню терапии, показала достоверное различие по величине эффекта (d Коэна) между группами препарата Церетон и плацебо в возрастных подгруппах. Отмечалась положительная динамика общего показателя IQ по тесту Векслера (с возрастанием показателя с 79 до 86 баллов), которая составила 9% в группе Церетон (в группе плацебо всего 5%). Также наблюдалась позитивная динамика общей суммы оценок вербального и невербального показателей теста Векслера (с увеличением показателя с 70 до 82 баллов) — на 17,2% (в контрольной группе всего на 8,7%).
Изучение динамики показателей нейропсихологического тестирования на запоминание 10 слов выявило статистически значимые различия «до — после» в группе терапии Церетон, а также между группами Церетон и плацебо по итогам терапии во всех возрастных группах. После курса Церетона процент потери информации через час после запоминания уменьшался в 2,5 раза в группе детей в возрасте 6—10 лет, в 1,8 раза в группах пациентов 11—15 лет и 16—17 лет.
При анализе динамики оценки врачом эффективности терапии по 5-балльной шкале, а также показателей клинического состояния по шкале CGI-C определялись выраженные положительные изменения, при этом статистически значимые различия (p<0,00001) между группами Церетона и плацебо отмечались во всех возрастных группах уже с 11-го дня терапии.
При анализе безопасности применения препарата Церетон встречаемость нежелательных реакций составила 2,7% (6 человек), при этом у большинства пациентов нежелательные реакции (диарея, вирусная инфекция) не были связаны с приемом препарата, у остальных пациентов связь оценивалась как сомнительная, во всех случаях наблюдалось выздоровление, что позволяет сделать вывод о высокой безопасности использования препарата [33].
При анализе результатов комплексного 3-месячного лечения с применением препарата Церетон (по 400—800 мг ежедневно per os) у 46 подростков 16—17 лет с нарушением школьной адаптации и затруднениями обучения выявлялась положительная динамика в виде регресса субъективной и объективной клинико-поведенческой симптоматики практически у всех обследованных, при этом выраженность патологических поведенческих и эмоциональных нарушений снижалась в 2 раза, частота симптомов нарушений обучаемости и школьной дезадаптации — в 9 раз, симптомов нарушений сна — в 7 раз. Отмечалось повышение показателей когнитивных функций (памяти, концентрации внимания, продуктивности запоминания), при этом количество пациентов с нарушениями внимания снижалось в 3 раза, с нарушениями памяти — в 2 раза, с затруднениями логического мышления — в 5 раз, с церебрастеническим синдромом — в 3,5 раза. Наблюдалось улучшение поведения в школе, а также позитивная динамика на ЭЭГ [34].
Оценка эффективности применения препарата Церетон (в капсулах по 400 мг 2 раза в течение 1 мес) у 30 детей (в возрасте 7—10 лет) с жалобами на быструю утомляемость, слабость, снижение внимания и памяти, трудности обучения в школе, плохой сон свидетельствовала об уменьшении проявления астенического и церебрастенического синдромов с уменьшением утомляемости, головных болей, при этом у пациентов улучшалось эмоциональное состояние, нормализовался сон [35]. Церетон также является эффективным средством для лечения постинфекционного астенического синдрома у детей [36].
Другое исследование продемонстрировало, что включение препарата Церетон (по 400 мг перорально 2 раза в день, курс 14 дней) в комплексную терапию 30 больных с детским церебральным параличом (в возрасте 7—15 лет) способствовало у большинства (56,7%) пациентов уменьшению выраженности патологической неврологической симптоматики, улучшению когнитивных функций (памяти, продуктивности запоминания, скорости реакции), ночного сна, уменьшению раздражительности, кроме того, у 46% больных наблюдались положительные изменения на ЭЭГ в виде уменьшения индекса медленноволновой активности, нормализации альфа-ритма. Эффект лечения как положительный оценивали 80% пациентов, хорошую и очень хорошую переносимость отмечали 90% больных [37].
При изучении клинической эффективности и безопасности применения препарата Церетон (2,0 мл в/м по схеме «1—1—0» с перерывом на 3-й день, №6—10 внутримышечно) у детей и подростков (41 пациент в возрасте 7—17 лет) в комплексном восстановительном лечении заболеваний нервной системы, развившихся в результате органического поражения ЦНС, уже к концу второй недели лечения отмечалось снижение выраженности неврологической симптоматики, нормализация выполнения координаторных проб, увеличение мышечной силы. Оценивали эффект от лечения как очень хороший 14,6% пациентов, как хороший — 70,7% пациентов, как удовлетворительный — 14,6% пациентов. При повторном нейропсихологическом исследовании после курса терапии Церетоном отмечалось улучшение процессов запоминания и памяти, концентрации внимания, повышение настроения и интереса к жизни, улучшение скорости выполнения когнитивных тестов, что сопровождалось положительной динамикой биоэлектрической активности мозга по данным ЭЭГ [38].
Таким образом, Церетон хорошо зарекомендовал себя при лечении детей с когнитивными нарушениями вследствие врожденных и перенесенных заболеваний с повреждением головного мозга в пре-/пери- и постнатальном периодах. Основными преимуществами использования препарата Церетон у детей и подростков с когнитивными нарушениями являются мультимодальность механизма действия, высокая эффективность, безопасность применения и хорошая переносимость по результатам клинических исследований у детей и подростков, положительное влияние на функциональное состояние ЦНС по результатам инструментальных нейрофизиологических исследований, наличие детской лекарственной формы и разрешенное в РФ торговое наименование по МНН.
Необходимыми являются рассмотрение и утверждение включения препарата Церетон в клинические рекомендации и стандарты оказания медицинской помощи в нейропедиатрии.
1. Учитывая широкую распространенность и высокую социальную значимость когнитивных нарушений врожденного и приобретенного генеза у детей применение препарата холина альфосцерата (Церетона) является высоко востребованным для практической медицины.
2. Холина альфосцерат (Церетон) является препаратом базисной терапии и может быть рекомендован на старте и на всех последующих этапах лечения у детей когнитивных нарушений врожденного и приобретенного генеза.
3. Основные проявления нарушений когнитивного развития у детей, при которых может быть рекомендован Церетон: снижение концентрации внимания, памяти, интеллектуальных функций, нарушения обучения, речевые расстройства.
4. Эффективность и безопасность препарата Церетон у детей с когнитивными нарушениями врожденного и приобретенного генеза доказаны в клинических и наблюдательных исследованиях.
5. Церетон может быть рекомендован и требует разработки клинических рекомендаций для терапии когнитивных нарушений при следующих заболеваниях и патологических состояниях у детей:
— когнитивные нарушения у детей с последствиями черепно-мозговой травмы, ишемическим и геморрагическим инсультом (включая восстановительный период и отдаленные последствия вышеуказанных состояний);
— резидуально-органическое поражение ЦНС (нарушения нервно-психического развития, в том числе задержка речевого и психомоторного развития, как последствие перинатального поражения ЦНС);
— детский церебральный паралич;
— нарушения школьного обучения (в том числе дислексия, дисграфия, дискалькулия);
— нарушения речи;
— вирусные энцефалиты и последствия перенесенных нейроинфекций;
— СДВГ;
— нейродегенеративные заболевания;
— фетальный алкогольный синдром;
— детский аутизм (в составе сопутствующей терапии нарушений поведения и адаптации);
— астенический и церебрастенический синдром, в том числе синдром хронической усталости, синдром утомляемости после перенесенной вирусной болезни;
— хроническая головная боль (ГБН, ХПГД, цервикалгия).
6. Церетон выпускается в удобных формах — это капсулы и раствор для перорального приема, что повышает приверженность пациентов курсовому приему данного препарата.
7. Дозы препарата Церетон у детей применяются с учетом возраста и лекарственной формы, длительность курса терапии Церетоном определена медицинской инструкцией. Назначение препарата Церетон у детей в возрасте до 6 лет требует дополнительного изучения эффективности и безопасности.
8. Длительный опыт практического применения препарата Церетон позволяет считать благоприятным соотношение возможной пользы и потенциального риска его применения.
9. Представляются перспективными следующие направления изучения возможностей применения препарата Церетон:
— исследование эффективности и безопасности применения препарата Церетон у детей в период новорожденности (с 1 мес и старше, в том числе у недоношенных детей), раннего и дошкольного возраста с учетом его благоприятного терапевтического воздействия на ранних этапах созревания головного мозга, наиболее перспективного для лечения нарушений нервно-психического развития, когнитивных, речевых расстройств;
— исследование фармакокинетики жидкой лекарственной формы препарата Церетон с помощью фармакокинетического моделирования и методов хронофармакологии с целью персонализации терапии когнитивных нарушений у детей;
— разработка режима дозирования форм (инъекции, капсульная или жидкая форма) препарата Церетон в зависимости от массы тела ребенка, нозологии и степени тяжести клинических симптомов патологии ЦНС;
— оптимизация последовательности применения препарата Церетон в разных лекарственных формах (инъекции, капсульная или жидкая форма), особенно у детей с тяжелой органической патологией (ЧМТ, инсульты, нейродегенеративные заболевания);
— разработка назальной лекарственной формы введения препарата Церетон с применением наноформ доставки;
— разработка нутрицевтических препаратов — донаторов холина с целью их применения как самостоятельно (например, у матерей из групп риска по ФАС), так и в схемах последовательного приема с курсом Церетона с целью вспомогательной нутрицевтической поддержки у детей с патологией нервной системы.
Таким образом, представленные в настоящей резолюции междисциплинарного экспертного совета результаты фармацевтических, доклинических и клинических, наблюдательных исследований холина альфосцерата в составе препарата Церетон в лекарственных формах капсул и жидкого раствора для перорального приема, описанных в релевантной научной литературе, позволяют заключить, что данный препарат эффективен и безопасен для терапии и профилактики когнитивных нарушений у детей врожденного и приобретенного генеза. Результаты экспериментальных и клинических исследований и опыт практического применения холина альфосцерата в составе препарата Церетон позволяют считать благоприятным соотношение возможной пользы и потенциального риска его применения.
Заваденко Н.Н. — д.м.н., проф., заведующий кафедрой неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики им. акад. Л.О. Бадаляна педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Москва),
Зыков В.П. — д.м.н., проф., заведующий кафедрой неврологии детского возраста РМАНПО, сопредседатель детской секции Общества неврологов России, член Международной ассоциации детских неврологов (Москва),
Гайнетдинова Д.Д. — д.м.н., проф., академик Академии наук Республики Татарстан, профессор кафедры неврологии ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, заслуженный врач РФ (Казань),
Агранович О.В. — д.м.н., проф., заведующий кафедрой неврологии и нейрореабилитации ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России, Главный внештатный детский невролог Ставропольского края и Северо-Кавказского федерального округа (Ставрополь),
Чутко Л.С. — д.м.н., проф., руководитель Центра поведенческой неврологии и заведующий лабораторией коррекции психического развития и адаптации Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой, врач-невролог, врач-психотерапевт (Санкт-Петербург),
Ковалев Г.И. — д.м.н., проф., руководитель лаборатории радиоизотопных методов исследований ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий» (Москва),
Немкова С.А. — д.м.н., профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики им. акад. Л.О. Бадаляна педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Москва),
Рогаткин С.О. — д.м.н., профессор кафедры неонатологии ФДПО ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Москва),
Чекалова С.А. — д.м.н., проф., заместитель руководителя НИИ гигиены и охраны здоровья детей и подростков по научной работе ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России (Москва),
Панова Л.Д. — д.м.н., профессор кафедры госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России (Уфа),
Сарвилина И.В. — д.м.н., клинический фармаколог, главный врач ООО «Медицинский центр «Новомедицина» (Ростов-на -Дону),
Нестеровский Ю.Е. — к.м.н., доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики им. акад. Л.О. Бадаляна педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Москва),
Ганина Н.В. — к.м.н., главный детский специалист-невролог МЗ НСО, ассистент кафедры клинической неврологии и нейрогериатрии ФПК и ППВ ФГБОУ ВО «НГМУ» Минздрава России (Новосибирск),
Юрлова О.В. — к.м.н., доцент кафедры нервных болезней ФГБОУ ВО «ИГМУ» Минздрава России, доцент кафедры педагогики и психологии ГАУ ДПО «ИРО» (Новосибирск).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература / References:
Подтверждение e-mail
На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.
Подтверждение e-mail
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.
