Заболеваемость психическими расстройствами при онкогематологической патологии характеризуется высокими показателями. Так, в работе Д.Э. Выборных [1] на материале 274 пациентов клиник ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России было выявлено, что распространенность психических нарушений среди таких больных составляет 71,3%. В связи с этим высока и потребность пациентов в психофармакотерапии. Оптимальная психофармакотерапия предполагает баланс эффективности и безопасности. В этой ситуации на первый план выступает необходимость такого подбора дозировки психотропных препаратов, при котором осуществлялось бы их эффективное терапевтическое воздействие и вместе с тем минимизировался бы риск возможных побочных действий.
Клиническая практика терапии больных тяжелыми соматическими, в частности онкогематологическими, заболеваниями, предусматривает использование минимальных стартовых доз и более медленную относительно стандартных рекомендаций титрацию препаратов. Такой щадящий подход обычно обосновывается соображениями безопасности, поскольку позволяет избегать развития побочных эффектов применяемых препаратов [2].
В литературе, посвященной психофармакотерапии пациентов с соматическими заболеваниями, накапливаются сведения о том, что в условиях коморбидности с различной, в том числе онкологической, патологией для купирования психических расстройств могут требоваться меньшие дозы относительно указанных в инструкциях [3, 4].
Изложенные выше факты могут объясняться целым рядом причин, включая изменения метаболизма психотропных средств, связанные с соматической патологией и средствами ее терапии. Известно, что зафиксированные в инструкциях диапазоны терапевтических доз, в том числе психотропных средств, устанавливаются по результатам регистрационных исследований, в которых участвуют в основном соматически здоровые пациенты молодого и среднего возраста, получающие исключительно монотерапию изучаемым препаратом [5]. Соответственно можно обоснованно предположить, что изменение клинической ситуации в связи с коморбидной патологией внутренних органов может существенным образом влиять на соотношение дозы и клинических эффектов психотропных средств, включая соучастие нозогенных факторов в генезе психических расстройств (т.е. вклад психогений, определяющий более высокую реактивность психопатологических нарушений в ответ на фармакологическое воздействие), условия полифармакотерапии с потенциальными изменениями в параметрах фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных средств.
В связи с этим по мере накопления клинического опыта формируется понятие минимальной эффективной дозы (МЭД). В частности, J. Liu [6] определил МЭД как самый низкий уровень дозы фармацевтического препарата, который обеспечивает клинически значимый ответ при средней эффективности, статистически значимо превосходящей ответ на плацебо.
Несмотря на то что использование МЭД отвечает общепринятым принципам клинической практики и имеет доказательную базу в исследованиях по эквивалентности доз психотропных препаратов, общепринятого консенсуса по использованию МЭД в психиатрической и психосоматической практике до сих пор нет. Имеются исследования, в которых отмечается, что неоправданное использование МЭД препаратов может привести к ухудшению не только психического, но и соматического состояния. Так, S. Bangalore и соавт. [7] показали, что неадекватность лечения депрессии (с использованием низких доз психофармакологических препаратов) связана со значительно более высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (отношение рисков (ОР) 1,20, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,04—1,39) и инсульта (ОР 1,20, 95% ДИ 1,02—1,42).
Получены убедительные свидетельства в пользу целесообразности определения МЭД в рамках персонифицированного подхода при психофармакотерапии пациентов с соматической патологией. Более того, как свидетельствуют опубликованные данные, индивидуальная МЭД может не только оставаться на уровне рекомендуемой минимальной/стартовой дозы, но даже и не достигать ее порога, т.е. оставаться «субтерапевтической» относительно указанного диапазона доз в инструкции психотропного препарата по соответствующему показанию. Например, в работе Д.Э. Выборных [1] исследовалось применение МЭД психофармакопрепаратов для купирования психопатологических расстройств у больных заболеваниями системы крови (ЗСК) в дозировках более низких, чем предусмотрены для соматически неотягощенных пациентов. В исследовании Н.А. Ильиной и А.В. Бурлакова [8] обосновывается использование МЭД психотропных препаратов (преимущественно при монотерапии) при шизофренических нозогенных реакциях у больных кардиологического стационара. М.А. Самушия и К.О. Вечеринина [9] отмечают, что при субсиндромальных изолированных психопатологических симптомокомплексах аффективного круга (формирующихся в рамках патохарактерологических нарушений в отдаленном послеоперационном периоде после проведения аортокоронарного шунтирования) может потребоваться применение длительной корригирующей терапии. В этом случае рекомендуется использовать психотропные препараты в МЭД с благоприятным профилем переносимости и безопасности во избежание возможных побочных действий. С.В. Иванов и соавт. [10] на основании анализа архивных историй болезни пациентов кардиологического стационара, регулярно принимавших антидепрессанты более 3 дней (на фоне лечения основного сердечно-сосудистого заболевания), делают вывод, что низкие суточные дозы препаратов, минимизируя нежелательные эффекты, оказываются вполне достаточными для купирования депрессивных расстройств.
С учетом значимых особенностей психофармакотерапии психических расстройств при каждой форме соматической патологии очевидна потребность в систематическом анализе диапазонов эффективных доз в зависимости от нозологии основного заболевания. Соответственно, высокая распространенность психических расстройств и недостаточная разработанность проблемы оптимальных доз психофармакотерапии при ЗСК определяют актуальность данного исследования.
Цель исследования — определение преимуществ назначения рассматриваемых препаратов в МЭД в терапии непсихотических психических расстройств, манифестирующих в процессе лечения ЗСК.
Материал и методы
В проспективное обсервационное исследование были включены больные ЗСК (n=482), проходившие стационарное лечение в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва) за период с 01.03.19 по 31.05.22, у которых в процессе лечения манифестировало непсихотическое психическое расстройство. Психофармакотерапия назначалась в соответствии с ведущим психопатологическим синдромом. Тактика использования МЭД для купирования психических расстройств была обусловлена как соматически тяжелым состоянием больных (вследствие течения основного заболевания, токсического воздействия химиопрепаратов и наличия соматогенной астении), так и сравнительно неглубоким уровнем психических нарушений у значительного числа пациентов.
Диагностика психического расстройства, назначение психофармакотерапии и курация пациентов в стационаре осуществлялись врачом-психиатром ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. Продолжительность лечения и наблюдения за пациентами ограничивалась сроками пребывания пациента в гематологическом стационаре. Средний срок пребывания больного 44,3±15,6 сут. При этом средний срок психофармакотерапии 34,2±27,6 сут. Исследование соответствовало всем положениям Хельсинкской декларации и было одобрено локальным Этическим комитетом. Все включенные в исследование пациенты подписывали добровольное информированное согласие.
Использовалась следующая методика психофармакотерапии. На инициальном этапе лечения всем пациентам выборки назначались минимальные или субминимальные (от 25 до 75% от минимальной) дозы препаратов (относительно указанных в утвержденных инструкциях по применению). Выбор стартовой дозы осуществлялся в зависимости от соответствия спектра потенциальных побочных эффектов общей тяжести соматического состояния и степени сохранности функции внутренних органов и систем, которые могли быть мишенью неблагоприятного лекарственного воздействия психотропного средства. В последующем осуществлялась титрация до достижения оптимального терапевтического эффекта при отсутствии клинически значимых нежелательных явлений. Установленная таким образом доза фиксировалась как МЭД для дальнейшего анализа в процессе обработки данных.
Степень тяжести психического расстройства оценивалась по шкале общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Scale, CGI). Тяжесть соматического состояния определяли по шкале соматических симптомов (Somatic Symptom Scale, SARSII).
Эффективность проводимой психофармакотерапии оценивалась по шкале тяжести состояния пациента (CGI-S) и шкале улучшения состояния пациента в результате лечения (CGI-I). Оценка тяжести состояния пациента (по шкале CGI-S) проводилась при первичном осмотре пациента врачом-психиатром, который (опираясь на свой клинический опыт) осуществлял выбор одного из следующих вариантов психического статуса пациента (в баллах): не болен совсем (1), пограничное психическое расстройство (2), легкое расстройство (3), умеренно выраженное расстройство (4), выраженное расстройство (5), тяжелое расстройство (6) и очень тяжелое расстройство (7).
Статистический анализ включал описательную статистику и частотный анализ для категориальных переменных с использованием критерия χ2 Пирсона. Категориальные переменные представлены в виде количества (процента и ДИ). Большой объем выборки обеспечивает ее репрезентативность и достаточную для цели исследования статистическую мощность, пропущенных данных не было. Расчеты проводили в программе SPSS 21. Результаты считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
В исследование вошли 167 (34,6%) мужчин и 315 (65,4%) женщин в возрасте от 17 до 86 лет, медиана возраста 42 года (межквартильный диапазон 32—56 лет), больных ЗСК.
Гематологические диагнозы пациентов представлены практически всем спектром онкогематологической патологии (табл. 1).
Таблица 1. Распределение больных по заболеваниям системы крови
| Заболевание системы крови | Всего больных (n=482) (%) |
| Зрелые B-клеточные опухоли | 232 (48,1) |
| Острый миелоидный лейкоз и связанные предшественники | 92 (19,1) |
| Острый лимфобластный лейкоз | 69 (14,3) |
| Зрелые T- и NK-клеточные опухоли | 26 (5,4) |
| Апластическая анемия | 25 (5,2) |
| Миелопролиферативные новообразования | 25 (5,2) |
| Миелодиспластические синдромы | 13 (2,7) |
Лимфопролиферативные заболевания, к которым относятся зрелые B-клеточные опухоли, зрелые T- и NK-клеточные опухоли и острый лимфобластный лейкоз, составили большую часть и отмечались у 327 больных (67,8%) исследованной выборки, что согласуется с данными литературы об ассоциации этих онкогематологических заболеваний с манифестацией психических расстройств [11—13].
Состояние пациентов на момент манифестации психического расстройства определялось как относительно удовлетворительное (5,7%), средней тяжести (49,6%) и тяжелое (44,7%). Средняя оценка на момент манифестации психического расстройства по шкале SARSII составила 41,3±12,3 балла. На момент окончания психофармакотерапии состояние пациентов определялось как относительно удовлетворительное (6,8%), средней тяжести (60,7%) и тяжелое (32,5%). Средняя оценка на момент окончания психофармакотерапии по шкале SARSII составила 36,5±10,1 балла. Различия между средними оценками тяжести соматического состояния по шкале SARSII оказались статистически незначимы (p=0,76). Психофармакотерапия проводилась параллельно с терапией основного заболевания, включающей применение химиотерапевтических, глюкокортикоидных, антибиотических и иных препаратов.
Психические расстройства (в соответствии с МКБ-10), выявленные у больных в группе исследования, представлены в табл. 2.
Таблица 2. Распределение психических расстройств (МКБ-10), по поводу которых проводилась терапия, в группе исследования
| Психическое расстройство | Всего больных (n=577) (%) |
| Бессонница неорганической этиологии | 231 (40,0) |
| Аффективные расстройства | 123 (21,3) |
| биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод легкой или умеренной депрессии | 5 (0,9) |
| депрессивный эпизод легкой степени | 65 (11,3) |
| депрессивный эпизод средней степени | 47 (8,0) |
| дистимия | 1 (0,2) |
| гипомания | 5 (0,9) |
| Тревожные расстройства | 140 (24,3) |
| генерализованное тревожное расстройство | 36 (6,2) |
| фобические тревожные расстройства | 49 (8,5) |
| специфические фобии | 2 (0,4) |
| преимущественно навязчивые мысли или размышления | 2 (0,4) |
| паническое расстройство (эпизодическая пароксизмальная тревожность) | 8 (1,4) |
| другие уточненные тревожные расстройства | 37 (6,4) |
| органическое тревожное расстройство | 6 (1,0) |
| Соматизированные расстройства | 40 (6,9) |
| устойчивое соматоформное болевое расстройство | 9 (1,6) |
| другое соматоформное расстройство | 14 (2,4) |
| соматоформная дисфункция вегетативной нервной системы | 6 (1,0) |
| ипохондрическое расстройство | 11 (1,9) |
| Невротические и психогенные расстройства | 43 (7,5) |
| острая реакция на стресс | 20 (3,5) |
| диссоциативное (конверсионное) расстройство | 5 (0,9) |
| расстройство приспособительных реакций | 17 (2,9) |
| посттравматическое стрессовое расстройство | 1 (0,2) |
На 1 пациента приходится 1,2 диагноза, т.е. некоторые больные имели более 1 диагноза.
После окончания курса психофармакотерапии проводилась оценка по шкале CGI-I степени улучшения состояния пациента.
По шкале CGI-S у больных ЗСК в основном манифестировали легкие (n=173, 35,9%) и умеренно выраженные (n=251, 52,1%) расстройства, и статистически значимо реже (p=0,01) — выраженные расстройства (n=58, 12,0%).
В табл. 3 приводятся дозы психотропных препаратов, использованных в настоящем исследовании.
Таблица 3. Дозировка препаратов психофармакотерапии, использованных в данном исследовании
| Препарат | Минимальная, мг/сут | Средняя терапевтическая, мг/сут | Максимальная, мг/сут |
| Антипсихотики | |||
| алимемазин | 2,5 | — | 5 |
| кветиапин | 12,5 | 25 | 100 |
| рисперидон | 0,5 | 1 | 2 |
| галоперидол | 1 | 2 | 2,5 |
| сульпирид | 50 | — | 100 |
| Антидепрессанты | |||
| циталопрам | 5 | — | 10 |
| эсциталопрам | 5 | — | 10 |
| флуоксетин | 10 | — | 20 |
| венлафаксин | 18,75 | — | 37,5 |
| кломипрамин | 12,5 | 25 | 50 |
| дулоксетин | — | — | 30 |
| амитриптилин* | 6,25 | 12,5 | 25 |
| сертралин | 12,5 | 25 | 50 |
| пароксетин | — | — | 20 |
| агомелатин | 12,5 | — | 25 |
| адеметионин | 400 | — | 800 |
| Анксиолитики | |||
| бромдигидрохлорфенилбензодиазепин | 0,5 | — | 1 |
| гидроксизин | 25 | — | 50 |
| клоназепам | 0,5 | 1 | 2 |
| Тетраметилтетраазабициклооктандион | 500 | 750 | 1000 |
| диазепам | 2,5 | 5 | 10 |
| алпразолам | 0,25 | 0,5 | 1 |
| оксазепам | 5 | — | 10 |
| нитразепам | 2,5 | — | 5 |
| Нормотимики | |||
| ламотриджин | 12,5 | 25 | 50 |
| Снотворные | |||
| зопиклон | 3,75 | — | 7,5 |
Примечание. * — Амитриптилин применялся не столько с антидепрессивной целью, сколько с адъювантной снотворной либо в составе комплексной противоболевой терапии.
Число пациентов, которым были назначены психофармакологические препараты в МЭД, средних и максимальных дозировках, составило соответственно 384 (79,7%), 60 (12,4%) и 38 (7,9%). Большинство пациентов получали психофармакотерапию в МЭД. У остальных пациентов, получавших препараты в средних и максимальных дозировках, преобладали такие психопатологические расстройства, как депрессивные эпизоды средней степени, депрессивные фазы в рамках биполярного аффективного расстройства.
Результаты терапии средними и максимальными дозами психотропных препаратов в подавляющем большинстве случаев (n=85, 86,7%) характеризовались «значительным» (n=54, 55,1%) и «очень значительным» (n=31, 31,6%) улучшением, выражающимся в купировании психотических и выраженных аффективных расстройств. Однако именно в этой подгруппе наблюдались и все побочные эффекты препаратов, которые вообще были выявлены у изученных больных (табл. 4), что приводило к необходимости корректировки дозы или замены препарата.
Таблица 4. Побочные эффекты психотропных препаратов, назначавшихся в средних и максимальных дозах
| Препарат | Побочные эффекты | Число пациентов с побочными эффектами (%) |
| Транквилизаторы | ||
| бромдигидрохлорфенилбензодиазепин | Поведенческая токсичность | 4 (4,1) |
| гидроксизин | Сухость во рту | 2 (2,0) |
| Тахикардия | 1 (1,0) | |
| зопиклон | «Металлический» привкус во рту | 4 (4,1) |
| клоназепам | Сонливость | 1 (1,0) |
| Антидепрессанты | ||
| кломипрамин | Сердцебиение, цефалгии, усиление тревоги | 2 (2,0) |
| амитриптилин | Сонливость | 2 (2,0) |
| тразодон | Сонливость в утренние часы | 2 (2,0) |
| дулоксетин | Мидриаз | 1 (1,0) |
| адеметионин | Диспепсия | 3 (3,1) |
| Антипсихотики | ||
| рисперидон | Вялость, заторможенность | 2 (2,0) |
| алимемазин | Головокружение, сонливость, парез аккомодации | 1 (1,0) |
| галоперидол | Нейролепсия | 1 (1,0) |
В результате терапии психотропными препаратами в МЭД у больных ЗСК наступило оцениваемое по шкале CGI-I «очень значительное» (n=73, 19,0%) и «значительное» (n=261, 67,9%) улучшение психического состояния, статистически значимо реже улучшение было расценено как минимальное (n=50, 13,0%) (p=0,01). Таким образом, практически у всех пациентов в результате лечения МЭД наступило устойчивое купирование психического расстройства, у 86,9% (95% ДИ 84—90) пациентов это улучшение было (по шкале CGI-I) значительным.
У 1 больного изменение состояния было расценено как «без изменений» (4 балла), еще у 1 — как «минимальное ухудшение» (5 баллов), что привело к необходимости сменить препараты с получением выраженного положительного эффекта.
В ряде случаев (n=4, 1,0%) ввиду недостаточной начальной эффективности терапии минимальными дозами дозировки приходилось повышать до средних терапевтических доз, однако это приводило к нарастанию астении, вялости, сонливости, поведенческой токсичности, и тогда вновь возвращались к МЭД. Через 1—2 нед на терапии МЭД состояние больных устойчиво улучшалось.
Обсуждение
Проведенное исследование, согласно доступным публикациям, является первым опытом систематической оценки МЭД психофармакологических препаратов у пациентов с психическими расстройствами, коморбидными ЗСК. Как свидетельствуют полученные результаты, назначение минимальных или даже субминимальных (относительно инструкции) доз препаратов обеспечивает не только клинически приемлемый уровень переносимости и безопасности, но и оптимальный терапевтический эффект. Отметим, что даже наибольшие из применявшихся доз психотропных препаратов, как правило, не превышали минимальных доз, которые используются в психиатрической практике в соответствии с определенными критериями эффективности [14].
Полученные данные подтверждают предположение о снижении порога чувствительности к терапевтическим эффектам психотропных средств у пациентов с соматической патологией, выдвинутое на основании предварительных данных по результатам психофармакотерапии у больных как ЗСК, так и другими заболеваниями внутренних органов [1, 8—10]. Факторы, которые могут лежать в основе подобных отличий, пока не установлены. В связи с этим отметим, что в улучшение психического состояния больных вносит свой вклад и положительная динамика по основному заболеванию в целом [15, 16], а также использование различных психотерапевтических методик [17], но это нерадикальное фоновое положительное воздействие растянуто во времени соответственно проводимой терапии гематологического заболевания. Как было отмечено выше, изменение соматического состояния пациентов за время терапии манифестировавшего на его фоне психического расстройства не являлось статистически достоверным, поэтому о купировании психических нарушений только в связи с улучшением общего соматического состояния, по крайней мере, на уровне всей выборки исследования говорить не приходится. Купирование психопатологических расстройств с использованием психофармакотерапии имеет явно другие, связанные именно с приемом психотропных препаратов, сроки, динамику и терапевтическую эффективность.
Другим аспектом терапии психических расстройств у больных ЗСК является проблема лекарственного взаимодействия препаратов психофармакотерапии с химиотерапевтическими препаратами. В табл. 5 указаны изоферменты системы цитохрома P450, участвующие в метаболизме основных цитостатических и психотропных препаратов, используемых у изученных больных.
Таблица 5. Участие изоферментов системы цитохрома P450 в метаболизме цитостатических и психотропных препаратов, используемых у больных ЗСК
| Препарат | Источник | 1A1 | 1A2 | 3A4 | 3A5 | 4A11 | 2B6 | 2B8 | 2С8 | 2C9 | 2С19 | 2D6 | 2E1 |
| Цитостатики | |||||||||||||
| винкристин | H. Kayilioğlu и соавт., 2017 [18] | (—) | (—) | S | S | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) |
| цитарабин | S. Panneerselvam и соавт., 2015 [19] | (—) | (—) | S | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) |
| доксорубицин | W. Hedrich и соавт. 2016 [20] | (—) | (—) | S | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | S | (—) |
| блеомицин | E. Cordova и соавт., 2017 [21] | (—) | (—) | S | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) |
| винбластин | E. Cordova и соавт., 2017 [21] | (—) | (—) | S | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) |
| дакарбазин | B. Lewis и соавт., 2016 [22] | S | S | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | S |
| циклофосфамид | S. Tulsyan и соавт., 2014 [23] | (—) | (—) | S | S | (—) | S | S | (—) | S | S | (—) | (—) |
| мелфалан | M. Joerger, 2012 [24] | (—) | (—) | S | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) |
| этопозид | S. Alonso и соавт., 2015 [25] | (—) | (—) | S | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) |
| прокарбазин | B. Wahlang и соавт., 2015 [26] | S | S | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | S |
| преднизолон | N. Putkaradze и соавт., 2017 [27] | (—) | (—) | S | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) |
| дексаметазон | N. Putkaradze и соавт., 2017 [27] | (—) | (—) | S, I | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) |
| кармустин | V. Bachanova и соавт., 2015 [28] | (—) | (—) | S | S | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) |
| цисплатин | J. Quintanilha и соавт., 2017 [29] | (—) | (—) | (—) | (—) | I | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | I |
| Антипсихотики | |||||||||||||
| кветиапин | I. McGrane и соавт., 2017 [30] | (—) | (—) | X | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) |
| сульпирид | Ю.В. Быков, Р.А. Беккер, 2016 [31] | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) |
| галоперидол | P. Lisbeth и соавт., 2016 [32] | (—) | S | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | S, X | (—) |
| рисперидон | I. McGrane и соавт., 2017 [30] | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | S | (—) |
| Транквилизаторы | |||||||||||||
| алпразолам | Greenblatt D. и соавт., 1993 [33] | (—) | (—) | + | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) |
| диазепам | S. Luk и соавт., 2014 [34] | (—) | (—) | + | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | S | (—) | (—) |
| бромдигидрохлорфенилбензодиазепин | D. Ivashchenko и соавт., 2018 [35] | (—) | (—) | S | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) |
| клоназепам | E. Seree и соавт., 1993 [36] | (—) | (—) | + | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) |
| оксазепам | S. Luk и соавт., 2014 [34] | (—) | (—) | + | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | + | (—) | (—) |
| нитразепам | K. Konishi и соавт., 2017 [37] | (—) | (—) | + | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) |
| гидроксизин | B. Hamelin и соавт., 1998 [38] | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | + | (—) |
| Таблица 5. Участие изоферментов системы цитохрома P450 в метаболизме цитостатических и психотропных препаратов, используемых у больных ЗСК. (Окончание) | |||||||||||||
| Препарат | Источник | 1A1 | 1A2 | 3A4 | 3A5 | 4A11 | 2B6 | 2B8 | 2С8 | 2C9 | 2С19 | 2D6 | 2E1 |
| Антидепрессанты | |||||||||||||
| амитриптилин | K. Brøsen, 2004 [39] | (—) | (—) | + | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | + | + | (—) |
| эсциталопрам | Q. He и соавт., 2017 [40] | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | X | (—) | (—) |
| циталопрам | M. Chang и соавт., 2014 [41] | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | X | (—) | (—) |
| сертралин | N. Yuce-Artun и соавт., 2016 [42] | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | X | (—) | (—) | (—) | X | (—) | (—) |
| венлафаксин | C. Kowalewski и соавт., 2019 [43] | (—) | (—) | S | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | S | (—) |
| пароксетин | O. Irarrázaval и соавт., 2016 [44] | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | S, X | (—) |
| флуоксетин | O. Irarrázaval и соавт., 2016 [44] | (—) | X | S, X | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | X | S, X | (—) |
| агомелатин | M. Saiz-Rodríguez и соавт., 2019 [45] | (—) | + | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | + | (—) | (—) | (—) |
| адеметионин | S. Tong и соавт., 2015 [46] | (—) | I | X | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | X | X | X | (—) |
| Нормотимики | |||||||||||||
| ламотриджин | M. Murphy и соавт., 2000 [47] | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | (—) | + | (—) |
| Снотворные | |||||||||||||
| зопиклон | P. Giri и соавт., 2017 [48] | (—) | (—) | X | (—) | (—) | (—) | (—) | X | (—) | (—) | (—) | (—) |
Примечание. Лекарственные взаимодействия с участием изоферментов системы цитохромов P450: S — субстрат, X — ингибитор, I — индуктор, + — изофермент принимает участие в метаболизме препарата, (—) — изофермент не принимает участия в метаболизме препарата.
Психотропные препараты катаболизируются с участием иных, чем препараты химиотерапии, изоферментов системы цитохромов P450, в связи с чем лекарственное взаимодействие между ними минимально, а побочные действия, наблюдавшиеся в нашем исследовании, обусловлены характерными для них седативным действием и влиянием на M-холинорецепторы (сухость во рту), дофаминергические (нейролепсия), адренергические (тахикардия, усиление тревоги) и другие рецепторы.
При сравнении степени улучшения психического состояния пациентов с ЗСК (по шкале CGI-I), которым назначались МЭД и средние/максимальные дозы психотропных препаратов, можно отметить отсутствие достоверных различий (p<0,06 для МЭД, p=0,08 для средних и p=1 для максимальных доз). Таким образом, при условии худшей переносимости психотропных препаратов в средних и максимальных дозах назначение препаратов в МЭД оказывается явно более предпочтительным.
Можно констатировать, что для психофармакологических препаратов, назначаемых в МЭД, и препаратов, назначаемых в средних/максимальных дозировках, существуют условные «ниши» психопатологических расстройств. Такой «нишей» для препаратов в МЭД является большинство психопатологических расстройств, манифестирующих у больных ЗСК в силу сравнительно неглубокого уровня психических нарушений, а также сочетания последних с соматогенными астеническими расстройствами. В свою очередь «нишей» для психофармакологических препаратов, назначаемых в средних либо максимальных дозировках, являются уже упоминавшиеся депрессивные эпизоды средней степени, депрессивные фазы в рамках биполярного аффективного расстройства, а также психопатологические расстройства, сопоставимые с последними по тяжести. Последняя «ниша» является достаточно условной, поскольку при плохой переносимости препаратов психофармакотерапии, формировании побочных эффектов лекарственных средств приходится переходить на режим дозирования в МЭД.
Заключение
Проведенное проспективное исследование показало, что тактика назначения МЭД психотропных препаратов для купирования психических расстройств, манифестирующих у больных ЗСК в процессе лечения основного заболевания, оказалась терапевтически оправданной и эффективной.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.