Когнитивные нарушения в раннем и позднем постоперационном периоде являются важной клинической проблемой. Из-за увеличения возраста оперируемых пациентов и длительности операций постоперационные когнитивные нарушения (ПКН) встречаются все чаще. Согласно современным данным, они диагностируются у 6—30% пациентов [1]. ПКН существенно снижают качество жизни пациентов, являются причиной более длительной госпитализации и снижают эффективность проведенного оперативного лечения [2]. Кроме того, было доказано, что наличие ПКН увеличивает вероятность летального исхода в течение первых 3 мес после операции в 2 раза [3].

Выделяют 2 основных вида ПКН: постоперационный делирий и постоперационную когнитивную дисфункцию (ПОКД). Постоперационный делирий — это острое состояние, характеризующееся спутанностью сознания, нарушением внимания и восприятия. Постоперационный делирий самостоятельно купируется в течение нескольких дней после проведения оперативного вмешательства, но в период его развития крайне важен уход за пациентом [4]. Алиментарная недостаточность и дегидратация могут привести к нарушению работы нейронов. Кроме того, купирование возбуждения с помощью препаратов группы бензодиазепинов также может оказать токсическое воздействие на клетки головного мозга [5].

ПОКД — это состояние, характеризующееся нарушением памяти, снижением внимания и способности обрабатывать информацию, сопровождающееся рядом негативных последствий, таких как изменения личности [6]. Отдельно также выделяют хроническую форму течения ПОКД, когда нарушения сохраняются на протяжении 3 мес и более. В таком случае ПОКД может стать причиной развития других соматических и психических расстройств, которые способны привести к социальной дезадаптации и даже инвалидности [7].

Существуют различные гипотезы развития ПОКД, раскрывающие механизмы возникновения нейровоспаления [8], окислительного стресса, митохондриальной дисфункции [9], нарушения аутофагии, расстройства синаптической передачи [10], недостатка нейротрофической поддержки [11] и их влияние на развитие ПКН [12].

Известно, что на возникновение и тяжесть проявлений ПОКД влияют следующие факторы: вид анестезии, продолжительность анестезиологического пособия, вид оперативного вмешательства, возраст пациента и его преморбидный фон, генетическая предрасположенность и активация эпигенетических механизмов регуляции трансляции белков [13]. Изучение молекулярных механизмов развития и патогенеза ПКН способствовало установлению потенциальных генетических маркеров, определяющих предрасположенность к данным нарушениям. В таблице приведены рассматриваемые гены, их основные характеристики и влияние продуктов трансляции этих генов на развитие ПОКД.

Характеристика генетических маркеров развития ПОКД

Рассмотрим более подробно характеристики вышеперечисленных генов.

Гены TOMM40, APOE уже давно продемонстрировали свою роль в патогенезе развития таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера (БА) и деменция с тельцами Леви [14, 15], но в нескольких новых исследованиях была продемонстрирована корреляция между вариантом полиморфного аллеля этих генов и проявлениями ПОКД. Считается, что APOE4 повышает риск развития БА частично за счет усиления нейровоспаления, которое также является механизмом развития ПОКД [8]. Методом полимеразной цепной реакции проводили идентификацию варианта аллеля гена у пациентов с различными формами ПОКД после оперативных вмешательств. В результате исследования полиморфные варианты генов APOE (ε2/ε3) и TOMM40 (rs1160985, rs157580, rs8106922, rs2075650) продемонстрировали свою прогностическую значимость для развития ранней ПОКД после коронарного шунтирования. Кроме того, были зафиксированы протективные варианты аллелей данных генов, блокировавшие развитие когнитивных нарушений [16].

Ген TREM2 представляет собой иммунный рецептор, экспрессируемый микроглией, который участвует в многочисленных клеточных процессах, включая пролиферацию, фагоцитоз и регуляцию продукции воспалительных цитокинов посредством специфического белка, связывающего тирозинкиназу. Было показано, что TREM2 оказывает нейропротективное действие при нейродегенеративных заболеваниях, таких как БА, болезнь Паркинсона и эпилепсия, путем модуляции функций микроглии [17]. Генетические варианты TREM2 со сниженной аффинностью взаимодействия с лигандом связаны с повышенным риском нейродегенеративных расстройств [18]. Однако характер экспрессии TREM2 в головном мозге во время острой хирургической травмы и точная роль TREM2 в нейровоспалении, связанном с ПОКД, окончательно не установлены. В одном из последних исследований in vivo было обнаружено, что у мышей с ПОКД были нарушены гиппокампозависимое обучение и память, что сопровождалось активацией микроглии из-за низкой экспрессии TREM2. Предварительное введение мышам агониста TREM2 блокировало активацию микроглии, вызванную хирургическим вмешательством, и уменьшало выраженность ПОКД [19]. Эти результаты демонстрируют, что ген TREM2 участвует в регуляции воспалительной реакции, опосредованной микроглией, и когнитивных нарушений после операции.

Ген метилтрансферазы 3 (METTL3). Метилирование РНК N6-метиладенозином (m6A) представляет собой тип распространенной и обратимой модификации РНК у эукариот, которая контролирует созревание мРНК, альтернативный сплайсинг, структурный фолдинг и трансляцию белка [20]. Метилирование определенной РНК происходит с помощью «записывающих» метилтрансфераз m6A, в частности с помощью METTL3. Накопленные данные показали, что метилирование РНК m6A играет решающую роль в продукции и метаболизме РНК и участвует в патогенезе множества заболеваний. В частности, на клеточной модели было доказано, что повышение экспрессии METTL3 уменьшает повреждение, вызванное обработкой севофлураном, посредством регуляции уровней m6A и мРНК Sox2 [21].

В одном из последних исследований in vivo было доказано, что инактивация METTL3 в гиппокампе мыши в результате действия севофлурана приводит к нарушению сигналов метилирования РНК m6A и потенцирует развитие ПОКД [22]. Таким образом, продемонстрировано протективное влияние гена METTL3 в патогенезе ПОКД.

Ген PGC1a. Астроцитарно-опосредованное накопление липидов является важным фактором в развитии нейродегенеративных заболеваний [23]. Липидные дроты (Lipid drots — LD) необходимы для липидного обмена и энергетического гомеостаза. Дисфункция LD связана с возникновением и развитием различных заболеваний. Так, накопление липидов в астроцитах повышает риск развития БА [24]. Неспособность своевременно вывести избыток LD приводит к ускоренному перекисному окислению, вызывая нейровоспаление. Недавние исследования также показали, что в клетках с повышенным количеством LD жирные кислоты превращаются в ацилкарнитин, что приводит к митохондриальной дисфункции и выработке активных форм кислорода. Дисфункциональные митохондрии неспособны к потреблению жирных кислот, а выработка активных форм кислорода вызывает дальнейшее перекисное окисление липидов мембран [25]. В свою очередь митохондриальная дисфункция является одним из основных доказанных патогенетических факторов развития ПОКД [9].

В недавнем исследовании было доказано, что транскрипция гена PGC1a ускоряет липидный обмен в клетке и снижает экспрессию факторов воспаления IL-1β и IL-6. В ходе этого процесса липиды инкапсулировались в аутофагосомы и разлагались на свободные жирные кислоты в аутофаголизосомах, а затем поступали в митохондрии для завершения окисления. Более того, перегрузка липидами приводила к блокировке аутофагии [26]. В другом исследовании доказано, что различные формы гена PGC1a могут оказывать влияние на нейротрансмиссию и митохондриальную дисфункцию в большей или меньшей степени [27]. Таким образом, от состояния этого гена зависит предрасположенность пациента к формированию ПОКД.

Ген HMGB1. Белок группы высокой мобильности B1 (HMGB1) представляет собой негистоновый ядерный белок, который выполняет множество функций в зависимости от его субклеточного расположения. Он может связываться с toll-подобными рецепторами TLR2 и TLR4 различных иммунных клеток и активировать ядерный фактор kappa B, который в свою очередь приводит к высвобождению цитокинов. Провоспалительные цитокины IL-1β, IL-6 и фактор некроза опухоли α вызывают дальнейшее высвобождение HMGB1 в петле положительной обратной связи, усиливая воспалительный ответ и повышая высвобождение изофермента циклооксигеназы 2-го типа [28]. Циклооксигеназа 2-го типа увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера, позволяя провоспалительным цитокинам проникать в ЦНС. После нарушения гематоэнцефалического барьера периферические макрофаги могут попадать в головной мозг и активировать микроглию, что приводит к формированию нейровоспаления. Сама микроглия способна выделять активные формы кислорода в ответ на взаимодействие с HMGB1, что усугубляет когнитивные нарушения [7, 29]. Кроме того, активация астроцитов микроглии способствует высвобождению глутамата и гликогена, которые приводят к усилению нейровоспаления как компонента патогенеза ПОКД.

Таким образом, от состояния гена HMGB1 напрямую зависит выраженность нейровоспаления и, как следствие, ПОКД. Было доказано, что анестезиологическое пособие может вызывать как повышение, так и снижение активности ДНК-метилтрансферазы (DNMT) — одного из главных белков эпигенетических взаимодействий. DNMT производит метилирование «воспалительных» генов, в частности HMGB1, что приводит к их повышенной экспрессии и усугубляет нейровоспаление в патогенезе ПОКД [30].

Ген ERMN. Белок ERMN отвечает за дифференцировку и выживаемость существующих нейронов. Недавние исследования доказали взаимосвязь между состоянием полиморфного аллеля гена ERMN и развитием демиелинизирующих заболеваний, в частности рассеянного склероза [31]. Последние работы демонстрируют влияние этого гена на развитие ПОКД. В одном исследовании было доказано, что уровень фолиевой кислоты в крови снижается после анестезии севофлураном, что вызывает снижение регуляции гена тимидилатсинтазы. Основной мишенью этого фермента является белок ERMN, ген которого эпигенетически изменяется под воздействием тимидилатсинтазы. Повышенное метилирование промотора гена ERMN вызывает снижение экспрессии соответствующего белка и приводит к демиелинизации в головном мозге, что вызывает когнитивные нарушения [30]. Таким образом, анестезия способствует нарушению метаболизма фолатов и, как следствие, приводит к дефектам миелинизации в головном мозге. Можно сделать вывод, что состояние гена без эпигенетического воздействия на него также играет роль в формировании ПОКД.

Заключение

Таким образом, в данном обзоре литературы продемонстрированы основные генетические факторы развития ПОКД. Исследования генетических маркеров ПОКД представляют собой важный шаг в понимании механизмов ее развития и прогнозировании рисков постоперационных осложнений. Требуются дальнейшие исследования для подтверждения и уточнения этих результатов. Кроме того, необходимо учитывать, что генетические факторы могут взаимодействовать с другими факторами, такими как возраст, образ жизни и сопутствующие заболевания, что может оказывать влияние на развитие ПОКД. В целом исследования генетических маркеров ПКН предоставляют нам новые возможности для прогноза и предотвращения развития данного осложнения. Это открывает перспективы для разработки персонализированного подхода к лечению и реабилитации пациентов после операции с целью минимизации негативных последствий ПКН и улучшения качества их жизни.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.