В начале третьего тысячелетия во всем мире отмечается повсеместный рост назначений антипсихотических препаратов пациентам, страдающим психическими расстройствами и коморбидной патологией, с прогрессивным увеличением доли атипичных антипсихотиков. Помимо шизофрении и расстройств шизофренического спектра (шизоаффективное, бредовое, шизотипическое), атипичные антипсихотики все шире применяются в терапии аффективных (биполярных и депрессивных) расстройств.
Так, Е.В. Оленева и С.Н. Мосолов [1] обсуждают применение ряда имеющих наибольшую доказательную базу атипичных антипсихотиков (кветиапин, арипипразол, брекспипразол, оланзапин) для аугментации эффекта антидепрессантов при резистентном к терапии эпизоде рекуррентной депрессии. Авторы анализируют потенциальные механизмы аугментации: усиление высвобождения как серотонина, так и норадреналина при блокировании 5-HT2A-рецепторов, одновременное ингибирование обратного захвата серотонина и повышение уровня свободного дофамина. При этом авторы приводят результаты новых исследований, где кветиапин XR и арипипразол оказались наиболее предпочтительны по соотношению эффективность/переносимость при лечении терапевтически резистентной депрессии. Арипипразол оказался эффективен и в отношении тревожной и атипичной форм депрессии, а также хорошо переносился пациентами, несмотря на наличие ряда побочных эффектов [1].
В свою очередь накапливаются данные об эффективности современных атипичных антипсихотических препаратов при воздействии на негативные и когнитивные симптомы шизофрении, а также на симптомы депрессии, причем в структуре как шизофрении, так и аффективных расстройств. В недавнем обзоре были проанализированы нейробиологические механизмы шизофрении и депрессии для обоснования успешного использования некоторых антипсихотиков второго и третьего поколений, в частности арипипразола, карипразина, луразидона, азенапина, брекспипразола, при лечении этих психических расстройств [2]. Авторы сообщают, что арипипразол, который одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для дополнительного лечения большого депрессивного расстройства, также может позиционироваться как препарат выбора в фармакотерапии депрессии для пациентов позднего возраста (старше 65 лет), поскольку не ухудшает когнитивные функции. Несмотря на возможный риск развития экстрапирамидных расстройств, акатизия обычно бывает незначительной и корригируется изменением дозы, к тому же после приема арипипразола не наблюдается увеличения массы тела и кардиометаболического риска.
Арипипразол в терапии большого депрессивного расстройства
Проблема терапевтической резистентности при лечении большого депрессивного расстройства, особенно рекуррентной депрессии, требует использования комбинированных схем терапии, где, наряду с антидепрессантами, все более широко применяются атипичные антипсихотики. По данным T. Stewart и соавт. [3], присоединение к антидепрессивной терапии арипипразола вызвало большее (по сравнению с плацебо) улучшение состояния, оцененное по общему баллу MADRS и CGI-S, независимо от тяжести депрессии на исходном этапе. Также частота ремиссии была выше у пациентов, получавших арипипразол, что коррелирует с результатами исследования A. Seshadri и соавт. [4], в котором аугментация небольшими дозами (2,5—5 мг/сут) арипипразола приводила к значительному улучшению показателей исхода депрессии с тенденцией к постепенному увеличению доли пациентов, приверженных лечению (ремиттеров), в том числе при продолжении лечения до 12 мес.
N. Ozaki и соавт. [5] представлен апостериорный анализ исследования ADMIRE (2009—2012), демонстрирующий значительную и быструю редукцию основных депрессивных симптомов (подавленное настроение, печаль и чувство вины) на фоне аугментации арипипразолом уже на 1-й неделе с соответствующим снижением баллов по шкалам HAMD-17 и MADRS. Эффективность аугментации арипипразолом в дозировке от 3 до 15 мг/сут (в среднем 10 мг/сут) на фоне недостаточного ответа на монотерапию СИОЗС/СИОЗСН не была связана ни с одним из следующих показателей: пол, возраст, количество проведенных курсов лечения текущего депрессивного эпизода, количество депрессивных эпизодов в анамнезе, продолжительность текущего эпизода, возраст пациента при первом депрессивном эпизоде, время с момента первого депрессивного эпизода, тип принимаемых антидепрессантов, тяжесть симптоматики в конце курса лечения антидепрессантами.
F. Scott и соавт. [6] проанализировали результаты 115 исследований, охватывающих 41 фармакологическое средство и 7 методик психотерапии, дополнительных и комбинированных методов лечения резистентной (отсутствие реакции на одну адекватную фармакологическую или психологическую терапию) депрессии на ранних стадиях. Средняя продолжительность вмешательства составила 9 нед. Установлено, что наиболее высокие показатели эффективности среди антипсихотиков были отмечены у рисперидона и арипипразола.
По результатам сетевого метаанализа 33 рандомизированных клинических исследований (РКИ) (n=10 602) применения атипичных антипсихотиков новых поколений в качестве дополнительного лечения пациентов с недостаточным ответом на терапию депрессии, более предпочтительными по эффективности (ответ и ремиссия) и приемлемости (выбывание из исследования по любой причине и нежелательные явления) также оказались рисперидон и арипипразол [7].
В сетевом метаанализе N. Nuñez и соавт. [8] исследований терапии резистентной большой депрессии оценивалась эффективность девятнадцати аугментирующих агентов из групп стимуляторов, атипичных антипсихотиков, гормонов щитовидной железы, антидепрессантов и стабилизаторов настроения. Результаты по частоте ответов в сравнении с плацебо среди психотропных средств были значимыми для нортриптилина, арипипразола, брекспипразола, кветиапина, лития, оланзапина, карипразина. Частота ремиссии, по сравнению с плацебо, оказалась значимой, в частности для кветиапина и арипипразола. I. Terao и соавт. [9], оценивавшие аугментирующую эффективность рацемического кетамина, интраназального эскетамина, арипипразола и лития при резистентной униполярной депрессии, сообщают о значимой эффективности указанных препаратов по сравнению с плацебо.
Все еще открытым остается вопрос о диапазонах эффективных доз арипипразола в качестве дополнительной терапии депрессии. Рекомендованные Национальным руководством Института усовершенствования здравоохранения Великобритании дозировки варьируют от 2 до 15 мг. Результаты обзора Y. Furukawa и соавт. [10] показали, что арипипразол может обеспечить наибольшую эффективность в минимальном диапазоне разрешенных доз (2—5 мг) при лечении тяжелой депрессии с неадекватным ответом на начальную терапию антидепрессантами, и никаких дополнительных преимуществ при повышении дозировки >10 мг, вероятно, не будет, что, безусловно, вызывает сомнения и вопросы у клиницистов. Однако сами авторы отмечают небольшое количество включенных исследований и общий риск смещения от умеренного до высокого, что серьезно снижает надежность результатов, и ратуют за необходимость дальнейших исследований. S. Horikoshi и соавт. [11] на выборке из 31 пациента, помимо оценки эффективности применения низких (3 мг/сут) и высоких (12 мг/сут) доз, искали взаимосвязь между клиническим ответом и изменениями уровня гомованилиновой кислоты (pHVA) в плазме при увеличении дозы арипипразола. Средние показатели шкалы MADRS в группах как с низкими, так и с высокими дозами арипипразола значительно снизились после 6‐недельной терапии. Не было обнаружено различий в изменениях средних показателей MADRS и конечной точке между группами (p=0,061). Среди ответивших на аугментацию уровень pHVA значительно снизился уже на 2-й неделе (p=0,044). Авторы пришли к выводу, что повышение дозы арипипразола на старте аугментирующей терапии оказалось полезным для немедленного ответа, хотя необходима осторожность при увеличении дозы >6 мг/сут, а уровень pHVA может выступать индикатором реакции организма на увеличение дозы арипипразола.
Противоречивые данные имеются по влиянию дополнительной терапии арипипразолом на когнитивную составляющую у пациентов с депрессивным эпизодом. Так, T. Chakrabarty и соавт. [12] обнаружили, что на монотерапии эсциталопрамом не наблюдалось статистически значимых изменений в нейрокогнитивном индексе, времени реакции, комплексном внимании, когнитивной гибкости, памяти и скорости психомоторных реакций. В то время как в группе пациентов, дополнительно получавших арипипразол, время реакции ухудшалось начиная с 8-й по 16-ю неделю (p=0,008). Однако в недавнем исследовании Y. Wang и соавт. [13] было показано, что совместное применение эсциталопрама и арипипразола может оказаться более полезным для поддержания исполнительных функций пациентов и удержания внимания по сравнению с монотерапией эсциталопрамом.
Влияние аугментации арипипразолом на выраженность соматических симптомов депрессии изучалось в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [14]. Было показано, что группа пациентов, дополнительно получавших арипипразол (от 2 до 10 мг/сут) в сочетании с антидепрессантами, продемонстрировали значительное улучшение показателей SCL-90-R-SOM по сравнению с группой плацебо, без существенных проблем с безопасностью. В то же время, по данным C. Diep и соавт. [15], дополнительная терапия арипипразолом у пациентов с актуальной алгической симптоматикой в рамках большой депрессии, не ответивших на 8-недельную монотерапию эсциталопрамом, не оказала значительного эффекта на показатели тяжести и интерференции боли в рамках депрессивной соматопсихической гиперестезии.
В нескольких работах было показано, что арипипразол в качестве аугментирующего средства является препаратом выбора для пожилых пациентов с депрессией благодаря благоприятному спектру переносимости и отсутствию серьезных побочных эффектов. M. Gebara и соавт. [16] предприняли попытку выделения специфических депрессивных симптомов — предикторов ремиссии при применении арипипразола (с титрацией до 15 мг/сут) в терапии резистентной депрессии у пациентов позднего возраста на терапии высокими дозами венлафаксина (300 мг/сут), среди которых, наряду с инсомнией и отсутствием выраженной гипотимии, фигурируют явления депрессивной анестезии.
Арипипразол в терапии и профилактике биполярной депрессии
Традиционно арипипразол позиционируется как препарат выбора для купирующей и поддерживающей терапии маниакальных и смешанных эпизодов биполярного аффективного расстройства (БАР) I типа как в виде монотерапии, так и в комбинациях с нормотимическими средствами, уступая, по данным ряда обзоров, некоторым атипичным антипсихотикам в лечении биполярной депрессии [17—20]. Здесь необходимо отметить, что большинство исследований рассматривает эффективность атипичных антипсихотиков исключительно при терапии острой депрессивной фазы, упуская хуже верифицируемые длительные, зачастую многомесячные эпизоды невыраженной депрессии между острыми аффективными эпизодами (занимающие значительную часть времени в динамике БАР).
В то же время, несмотря на отсутствие прямых показаний к терапии арипипразолом биполярной депрессии, накапливаются данные о возможностях его успешного применения в профилактике и лечении любых аффективных эпизодов в рамках БАР, включая депрессивные. Так, J. Calabrese и соавт. [21] сообщают о значимой эффективности, по сравнению с плацебо, стабилизирующей и профилактической терапии арипипразолом в таблетированной и иньекционной (пролонгированной) формах в течение 52 нед в отношении маниакальных, смешанных, депрессивных симптомов и функционирования у пациентов после перенесенного маниакального эпизода.
I. Pacchiarotti и соавт. [22] в систематическом обзоре применения инъекционных нейролептиков длительного действия (ИНДД) для поддерживающего лечения биполярных и шизоаффективных расстройств отмечают, что в группе БАР-I с маниакальным эпизодом на момент включения в исследование моногидрат арипипразола значительно задерживал время до рецидива маниакальных эпизодов, не вызывая депрессивных эпизодов. Другими словами, речь идет об успешной профилактике арипипразолом депрессивной фазы. Сходная картина прослеживается в рандомизированном открытом параллельном 32-недельном исследовании для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики различных дозировок инъекционного арипипразола длительного действия у стабилизированных пациентов с БАР I типа, в котором было показано, что участники оставались клинически стабильными на протяжении всего исследования [23].
В обзоре Н.Н. Петровой [24], посвященном клинико-терапевтическим аспектам БАР, указывается, что в течение последних двух десятилетий несколько новых антипсихотиков были включены в перечень препаратов, одобренных FDA для лечения БАР. В частности арипипразол для лечения маниакальных и смешанных эпизодов был одобрен в 2004 г., для поддерживающей терапии — в 2005 г., для поддерживающей монотерапии с применением 1 раз в месяц — в 2017 г.
В работе T. Kishi и соавт. [25], посвященной стабилизаторам настроения и/или антипсихотикам при биполярном расстройстве на этапе поддерживающй терапии, было проведено два категориальных сетевых метаанализа 41 РКИ (n=9821; средняя продолжительность исследования 70,5±36,6 нед). Первый включал исследования монотерапии и исследования, в которых были указаны два используемых препарата (арипипразол, арипипразол 1 раз в месяц, арипипразол+ламотриджин, арипипразол+вальпроат, азенапин, карбамазепин, ламотриджин, ламотриджин+вальпроат, литий, литий+окскарбазепин, литий+вальпроат, оланзапин, палиперидон, кветиапин, рисперидон длительного действия, вальпроат и плацебо). Второй включал исследования комбинированной терапии атипичными антипсихотиками (арипипразолом, луразидоном, оланзапином, кветиапином и зипразидоном) с литием или вальпроатом (ЛИТ/ВАЛ) по сравнению с плацебо и ЛИТ/ВАЛ. Результаты свидетельствуют о том, что терапия препаратами арипипразол+вальпроат, ламотриджин, ламотриджин+вальпроат, литий, оланзапин и кветиапин уменьшали частоту рецидива депрессии по сравнению с плацебо; арипипразол+ЛИТ/ВАЛ и кветиапин+ЛИТ/ВАЛ были эффективнее плацебо+ЛИТ/ВАЛ в отношении рецидива мании.
A. Nestsiarovich и соавт. [26], проведя анализ тщательно отобранных по критериям стандартов качества 22 РКИ (n=7773), установили, что поддерживающая терапия стабилизированных пациентов с БАР арипипразолом, оланзапином, кветиапином, рисперидоном, стабилизатором настроения была связана с меньшим количеством новых эпизодов как мании, так и биполярной депрессии по сравнению с плацебо. Добавление арипипразола к литию или противосудорожному стабилизатору было более эффективным по сравнению с монотерапией нормотимиками. Авторы подтверждают недавно разработанные рекомендации CINP (The International College of Neuropsychopharmacology) по долгосрочному лечению БАР «начинать с монотерапии литием, арипипразолом, оланзапином, палиперидоном, кветиапином или рисперидоном».
Об эффективности арипипразола для лечения биполярной депрессии в сравнении с кветиапином свидетельствует работа H. Tao и соавт. [27], в которой был проведен анализ 17 исследований (n=1546). Авторы не выявили существенной разницы в частоте ремиссии между пациентами, получавшими арипипразол и кветиапин; частота ремиссии арипипразола с карбонатом лития была значительно выше, чем кветиапина с карбонатом лития при лечении биполярной депрессии (111/232 против 69/232, Z=3,92, p<0,0001); не было различий в баллах по шкале Гамильтона (HAMD) между пациентами, принимавшими арипипразол и кветиапин (Z=1,68, p=0,09); частота прекращения лечения пациентами с биполярной депрессией, принимавшими арипипразол или кветиапин, была аналогичной (Z=1,80, p=0,07).
Арипипразол в терапии депрессий при шизофрении
Депрессия при шизофрении имеет высокую распространенность и представляет собой многофакторную, сложную и крайне актуальную проблему, изучением которой занимались ведущие ученые в области клинической психиатрии. Так, А.Б. Смулевичем [28] были обобщены и концептуализированы психопатологические и клинические аспекты депрессии в качестве одной из базисных дименсий на разных этапах и при различных формах шизофрении, включая тесные взаимосвязи с позитивными и негативными [29] расстройствами. Среди общедоступных диагностических инструментов следует отметить Шкалу депрессии Калгари для шизофрении (CDSS), способную более точно идентифицировать депрессию при наличии сопутствующих негативных симптомов или побочных эффектов нейролептиков [30].
С.Н. Мосолов [31] в работе, посвященной диагностике и терапии депрессии при шизофрении, приводит данные метаанализа сравнительной эффективности и переносимости 32 антипсихотиков, охватывающего почти 90 РКИ (n~20 000), где большинство антипсихотиков (арипипразол — среди наиболее эффективных) значимо превосходит плацебо по уровню редукции депрессивных симптомов по шкале PANSS. В другом метаанализе 50 РКИ показано существенное превосходство ряда современных атипичных антипсихотиков (амисульприд, арипипразол, клозапин, оланзапин, кветиапин) над антипсихотиками первого поколения в отношении редукции депрессивных симптомов по шкале PANSS при купировании обострений шизофрении. Автор подчеркивает атипию клинической картины депрессии при шизофрении, в первую очередь отсутствие дифференцированного чувства тоски, стертость и незавершенность аффективных и витальных проявлений, и рекомендует различать первичную (осевой синдром) и вторичную (экстрапирамидные симптомы, личностная реакция, нозогения, социальные факторы и др.) депрессивную симптоматику. Это позволяет более точно определить терапевтическую тактику, включающую как психофармакотерапию, так и в соответствии с современными мировыми трендами персонифицированные психо-социальные интервенции [31, 32].
Эффективность и безопасность арипипразола 30 мг/сут (n=861), по сравнению с галоперидолом 10 мг/сут (n=433), при длительном поддерживающем лечении после острого рецидива шизофрении подробно изучены и представлены в масштабном исследовании S. Kasper и соавт. [33]. Арипипразол оказался сопоставим по долгосрочной эффективности с галоперидолом, что верифицировалось шкалами PANSS, CGI-S и CGI-I, а также продемонстрировал долгосрочное превосходство над галоперидолом в лечении как негативных, так и депрессивных симптомов шизофрении, что верифицировалось шкалами PANSS и MADRS. Редукция как негативных, так и депрессивных симптомов оказывала существенное влияние на качество жизни пациентов. Исследование J. McEvoy и соавт. [34] по долгосрочному (124 нед) влиянию арипипразола лауроксил на качество жизни, связанное со здоровьем, у пациентов с шизофренией (n=291) продемонстрировало постепенное и устойчивое улучшение субъективных показателей психического здоровья, включая фон настроения, оказавшихся сопоставимыми с таковыми в общей популяции здорового населения и превышающих субъективные показатели у пациентов с депрессией без шизофрении.
В метаанализе 150 двойных слепых исследований (n=21 533) S. Leucht и соавт. [35] сравнивались антипсихотические препараты второго и первого поколений при лечении шизофрении. Пять антипсихотиков второго поколения (арипипразол, кветиапин, сертиндол, зипразидон и зотепин) существенно не отличались от антипсихотических препаратов первого поколения по своему воздействию на продуктивные симптомы, тогда как арипипразол и кветиапин показали более высокую эффективность в отношении депрессии. Сопоставимые результаты получены в систематическом обзоре и метаанализе 14 РКИ (n=2494), в котором анализировались эффективность и переносимость арипипразола (как представителя частичных агонистов D2R) по сравнению с нейролептиками первого и второго поколений (антагонистами D2) на раннем этапе шизофрении с длительностью заболевания ≤5 лет [36]. Арипипразол существенно не отличался от антагонистов D2R по общей редукции симптомов шизофрении, однако оказался более эффективным в отношении симптомов депрессии и имел более благоприятный профиль переносимости по уровням пролактина и триглицеридов.
В свою очередь Л.Н. Горобец и соавт. [37] изучали динамику психического состояния и уровней пролактина у пациентов с хронической шизофренией (n=60) в процессе терапии арипипразолом (средняя суточная дозировка 15,33±4,52 мг) в открытом нерандомизированном проспективном исследовании. Эффективность монотерапии арипипразолом при немедленном переходе с одновременной отменой предшествующей терапии антипсихотиком у больных с хронической шизофренией отмечена у 43 (71,7%) пациентов. Эффективность терапии не зависела от фоновых значений пролактина, при этом при высоких показателях происходило снижение, а при низких — повышение уровня пролактина.
Считается, что распознавание и диагностика симптомов депрессии у пациентов с шизофренией могут быть сложной задачей из-за их пересечения с негативными симптомами [38]. Клиницисты часто сосредотачиваются на лечении психотических симптомов, в то время как пациенты сообщают, что депрессивные симптомы беспокоят их больше всего и оказывают наибольшее влияние на удовлетворенность жизнью. В обзоре G. Van Rooijen и соавт. [38] представлены метаанализы, систематические обзоры и РКИ за предыдущие 10 лет. Для оптимизации терапии шизофрении авторы рекомендуют избегать высоких доз в начале терапии, подобрав минимальную эффективную дозу для профилактики и коррекции симптомов депрессии. Однако если депрессивные симптомы сохраняются, ряд нейролептиков (включая сульпирид, клозапин, оланзапин, арипипразол, кветиапин, луразидон и амисульприд) более предпочтителен, чем другие нейролептики или плацебо.
И.В. Олейчик и соавт. [39] изучали эффективность и безопасность арипипразола при лечении депрессивных состояний, развившихся в рамках шизофрении, отметив, что арипипразол в ряду других атипичных антипсихотиков рекомендован как препарат для поддерживающей терапии при шизофрении в случаях, когда у пациента выявляются депрессивные симптомы. На выборке из 72 женщин в возрасте от 18 до 47 лет с депрессивными состояниями тяжестью не менее 17 баллов по шкале Гамильтона в рамках ремиссий приступообразной шизофрении, постшизофренической депрессии и шизотипического расстройства авторы показали, что арипипразол в дозе 5—20 мг/сут в течение 6 нед обладает отчетливой эффективностью при аугментации антидепрессивной терапии и характеризуется благоприятным профилем переносимости. Максимальная эффективность препарата отмечена при депрессивных состояниях с преобладанием негативной аффективности [39].
Заключение
Рассмотренные в обзоре исследования позволяют верифицировать высокую аугментирующую активность арипипразола при большом депрессивном расстройстве в случаях терапевтически резистентной депрессии; эффективность при купирующей и долгосрочной поддерживающей терапии всего спектра аффективных эпизодов БАР, а также депрессий в рамках шизофрении как в виде монотерапии, так и в комбинациях с нормотимическими средствами и антидепрессантами.
Новый отечественный пероральный генерик арипипразола — Ралотекс (ЗАО «ФармФирма «Сотекс», производства «SYNTHON HISPANIA, S.L.»), с подтвержденными клинической практикой показаниями: шизофрения (острые приступы и поддерживающая терапия); биполярное расстройство I типа: маниакальные эпизоды и поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством I типа, недавно перенесших маниакальный или смешанный эпизод; дополнение к антидепрессивной терапии при большом депрессивном расстройстве, представляется препаратом выбора среди антипсихотиков при терапии депрессий в рамках аффективных расстройств и шизофрении [40]. Этому способствует благоприятный профиль переносимости и безопасности препарата, обеспечивающий необходимый комплаенс для долгосрочной терапии и позитивно влияющий на качество жизни пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.