Научная медицинская периодика последнего десятилетия содержит обширный перечень синдромов и нозологических форм, в комплексном лечении которых могут эффективно применяться производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты [1—3]. Главным образом это касается сукцинатсодержащих препаратов (реамберин и мексидол), продемонстрировавших высокую эффективность при состояниях, не предусмотренных инструкциями к препарату [4—8]. Несколько реже встречаются сообщения о подобном применении изолированного производного 3-оксипиридина (эмоксипин) [9—12]. Примеры успешного применения эмоксипина, реамберина и мексидола off label отражают широкие возможности для их «терапевтического перенацеливания» [13], т.е. использования по новым, ранее неизвестным показаниям. Такой подход в значительной степени связан с экспериментально обоснованной способностью производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты увеличивать устойчивость тканей к гипоксии [1, 3, 7, 14], которая является распространенным патологическим процессом и играет универсальную роль в развитии раличных заболеваний [14]. Несмотря на кажущуюся очевидность приведенных рассуждений, их нельзя считать исчерпывающим объяснением терапевтической эффективности производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты. Влияние этих лекарственных средств (ЛС) на устойчивость к экспериментальной гипоксии существенно зависит от особенностей развития гипоксических состояний [15]. В частности, эмоксипин и препарат сравнения α-липоевая кислота (α-ЛК) проявляют выраженную антигипоксическую активность на модели острой гипоксической гипоксии (асфиксии), но снижают устойчивость к гиперкапнической гипоксии. Производное янтарной кислоты (реамберин), наоборот, существенно повышает устойчивость к гиперкапнической гипоксии, но не влияет на устойчивость к асфиксии. Мексидол, одновременно являющийся производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты, оказывает протективное действие как при асфиксии, так и при гиперкапнической гипоксии. Важно обратить внимание на выраженную зависимость влияния обсуждаемых ЛС на устойчивость к гиперкапнической гипоксии от их способности потенцировать апоморфиновую стереотипию. Это проявилось установленной в эксперименте прямой корреляцией между стандартизованными по соответствующим контролям показателями апоморфиновой стереотипии и устойчивости к гипоксии (rs=0,780; p=0,003). Данная зависимость согласуется с аргументированным предположением о дофаминергическом механизме влияния производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на устойчивость головного мозга (ГМ) мышей к острой ишемии [16]. Изложенные обстоятельства позволяют рассматривать дофаминергические эффекты производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты как вероятный механизм их влияния на устойчивость не только к гиперкапнической, но и к циркуляторной гипоксии. Справедливость данного предположения косвенно иллюстрируется установленной в эксперименте констелляцией защитного эффекта эмоксипина и мексидола при острой адреналиновой интоксикации со способностью этих препаратов усиливать формалиновый отек [17]. Реамберин и препрарат сравнения (α-ЛК) тоже защищали мышей от адреналиновой интоксикации, но либо не влияли на формалиновый отек (реамберин), либо уменьшали его выраженность (α-ЛК). Полученные данные были интерпретированы как проявление антиишемического действия 2-этил-6-метил-3-оксипиридина в связи с его вазодилатирующей активностью в очагах тканевого повреждения. Не исключено, что подобная вазодилатация может быть связана с дофаминомиметическим действием производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты. О такой возможности свидетельствует прямая корреляция между влиянием всех изученных препаратов на стандартизованные показатели формалинового отека и апоморфиновой стереотипии.
Вышеперечисленные факты свидетельствуют о вовлеченности дофаминергического потенциала производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в реализацию их антигипоксического действия. По-видимому, дофаминомиметическая активность обсуждаемых ЛС играет определенную роль в развитии их терапевтического эффекта при использовании соответствующих препаратов по зарегистрированным показаниям. В частности, это касается применения эмоксипина, реамберина и мексидола при цереброваскулярных заболеваниях [1, 7, 18, 19]. Сравнительный экспериментальный анализ антиишемического действия этих ЛС на модели субтотальной ишемии больших полушарий ГМ мышей подтвердил защитное действие всех трех препаратов и продемонстрировал совпадение дозовых зависимостей их церебропротективного эффекта [16] и влияния на апоморфиновую стереотипию [20]. Диаметрально противоположный эффект наблюдался при экспериментальном моделировании необратимой тотальной ишемии ГМ [16], устойчивость к которой не связана с церебральным кровотоком и зависит только от функционального состояния нейронов дыхательного центра продолговатого мозга [21]. На данной модели острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) было установлено отчетливое проишемическое действие производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты. Вполне возможно, что установленный факт связан с потенцированием церебральной дофаминергической нейромедиации, которая, в частности, оказывает стимулирующее влияние на медуллярные инспираторные нейроны [22] с сопутствующим нарастанием потребности этих клеток в кислороде и снижением их устойчивости к ишемии. Справедливость этого предположения иллюстрируется экспериментальными данными о способности эмоксипина, реамберина и мексидола потенцировать апоморфиновую стереотипию и ограничивать каталептогенное действие галоперидола [20].
По-видимому, характер ОНМК-модулирующего действия производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в значительной степени зависит от локализации очага ишемии, при расположении которого в структурах больших полушарий ГМ обсуждаемые препараты проявляют выраженное антиишемическое действие. Это свидетельствует о целесообразности применения производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты у больных с окклюзией внутренней сонной и средней мозговой артерий. В данной ситуации предпочтительным ЛС является эмоксипин, значительно превосходящий реамберин и мексидол по выраженности антиишемического эффекта. У больных с риском сосудистой катастрофы в вертебрально-базилярной системе, наоборот, целесообразно воздержаться от назначения производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в связи с их вероятным проишемическим влиянием на бульбарные структуры ГМ. Оценка подобного риска в реальной неврологической практике должна стать предметом целенаправленных клинических исследований, результаты которых могут существенно уточнить показания и расширить противопоказания к терапевтическому применению производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты. В настоящее время в инструкциях к препаратам эмоксипин и реамберин отсутствуют показания для применения при цереброваскулярной патологии. Такие показания содержатся в инструкции к мексидолу, однако приведены без конкретизации сосудистых бассейнов, вовлеченных в ОНМК, и без обозначения возможных рисков проишемического эффекта в вертебрально-базилярной системе.
Не менее перспективными представляются клинические исследования по уточнению показаний и особенно противопоказаний в связи с отягощающим влиянием производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на экспериментальную гистотоксическую гипоксию [15]. Эти неблагоприятные эффекты 2-этил-6-метил-3-оксипиридин-содержащих ЛС (эмоксипин и мексидол) могут быть следствием их МАО-ингибирующей активности [23]. Правомерность высказанного предположения иллюстрируется результатами экспериментального исследования, впервые установившего биоэнергетическую функцию МАО-Б [24]. Было показано, что МАО-Б в процессе окислительного дезаминирования дофамина поставляет электроны в дыхательную цепь митохондрий и вносит заметный вклад в продукцию АТФ. В связи с этим стоит заметить, что эмоксипин превосходит реамберин и мексидол по МАО-ингибирующей активности [23], снижает устойчивость не только к гистотоксической, но и к гиперкапнической гипоксии [15]. Реамберин, обладающий МАО-стимулирующей активностью в концентрациях ≤10–6 М [23], наоборот, увеличивает устойчивость к гиперкапнической гипоксии, но, в отличие от эмоксипина, ухудшает переносимость гемической гипоксии. По-видимому, активация сукцинатдегидрогеназы под действием экзогенной янтарной кислоты в условиях подавления кислородтранспортной функции крови (при гемической гипоксии) или угнетения тканевой утилизации кислорода (при гистотоксической гипоксии) приводит к избыточному поступлению электронов в дыхательную цепь митохондрий. Подобная ситуация ведет к дисфункции электронтранспортной цепи митохондрий, подавлению окислительного фосфорилирования и дефициту АТФ. Качественно идентичная ситуация складывается при острой гипоксии и ишемии [15, 16], что позволяет понять механизм потенцирующего действия сукцинатсодержащих ЛС (реамберин и мексидол) по отношению к индукторам экспериментальной гемической и гистотоксической гипоксии. В подобных условиях МАО-стимулируюшая активность реамберина [23] может привести к эскалации несбалансированного поступления электронов в дыхательную цепь и дополнительному усугублению расстройств тканевого дыхания.
Анализ приведенных фактов позволяет поставить вопрос о безопасности клинического использования сукцинатсодержащих препаратов при состояниях, связанных с отравлением метгемоглобинообразователями, угарным газом и цианидами. То же самое касается применения эмоксипина на фоне гиперкапнии и тканевой гипоксии. По-видимому, сферой эффективного и безопасного применения сукцинатсодержащих антигипоксантов являются состояния гиперкапнической гипоксии. Для эмоксипина это касается только гипоксической гипоксии. По-видимому, наиболее эффективным антигипоксантом следует считать мексидол. Это ЛС интегрирует антигипоксический потенциал своей катионной и анионной частей и обладает установленным в эксперименте протективным действием как при гипоксической, так и при гиперкапнической гипоксии.
Важная перспектива расширения показаний к использованию производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты связана с их антидепрессивной активностью. Первые сообщения об этом появились в 2004 г. В одном из них представлена информация о выраженном снижении тяжести тревожно-депрессивных расстройств у больных сахарным диабетом (СД), получавших эмоксипин, реамберин и мексидол в рамках комплексной терапии дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии [25]. Второе сообщение содержит данные о тимоаналептическом эффекте мексидола, примененного в комплексном лечении шизофрении [26]. Установленные факты были неоднократно подтверждены в дальнейших исследованиях эффективности включения производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в схемы лечения разнородных соматических и неврологических заболеваний [4—6, 10]. Это позволило рассмотреть перспективу «терапевтического перенацеливания» эмоксипина, реамберина и мексидола в качестве потенциальных антидепрессантов. Для обоснования такой возможности был выполнен цикл экспериментальных исследований, которые продемонстрировали высокую тимоаналептическую активность производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты [27—29]. В ряде случаев эти ЛС не уступали амитриптилину по выраженности эффекта в эксперименте [27, 28]. Важной особенностью антидепрессивной активности производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты является их существенный антиангедонический эффект [30], который относительно слабо выражен у антидепрессантов моноаминергического действия [31]. Стоит подчеркнуть, что по своей антиангедонической активности эмоксипин, реамберин и мексидол в 1,6—2,3 раза превосходили амитриптилин [30].
Все проявления антидепрессивной активности производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты однотипно зависят от особенностей их химической структуры. Наибольшей выраженностью тимоаналептического и антиангедонического действий характеризуются сукцинатсодержащие препараты (реамберин и мексидол) [27—29]. Было установлено, что реамберин и мексидол не только корригируют проявления ангедонии, но и стимулируют гедоническое поведение на относительно эугедоническом фоне. Эмоксипин уступал сукцинатсодержащим препаратам по влиянию на гедоническое поведение в условиях эугедонии, хотя и обладал сопоставимым корригирующим влиянием на проявления экспериментальной ангедонии [30]. Важно заметить, что препарат сравнения (α-ЛК), обладающий преимущественно дофаминолитическим действием [20], при введении в максимальной дозе вызывал проангедонический эффект [30]. Опираясь на представления о роли дофамина в индукции гедонического поведения [32], можно полагать что антиангедоническое действие производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты обусловлено их дофаминомиметической активностью. Справедливость этого положения иллюстрируется сильной прямой корреляцией между стандартизованными показателями влияния всех обсуждаемых ЛС на апоморфиновую стереотипию [20] и гедоническое «предпочтение сахарозы» в условиях дексаметазоновой ангедонии [30]. По-видимому, установленная закономерность касается не только антиангедонической активности производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты, но и их антидепрессивного действия. Правомерность такой постановки вопроса иллюстрируется отрицательной корреляцией между стандартизованными показателями действия обсуждаемых препаратов на апоморфиновую стереотипию [20] и длительностью «поведения отчаяния» в тесте подвешивания за хвост [27]. Способность обсуждаемых ЛС к сокращению гипотимии («поведения отчаяния») в прямой зависимости от их дофаминомиметического потенциала позволяет рассматривать производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты в качестве тимоаналептиков дофаминергического действия. Это вполне соответствует современным представлениям об активизации дофаминергической нейропередачи как конечном общем пути достижения антидепрессивного эффекта при всех известных подходах к лечению депрессии [33].
Перспектива «терапевтического перенацеливания» производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в лечении депрессии требует дальнейшего изучения и тщательного обоснования в клинических исследованиях. Не исключено, что эти ЛС могут стать существенным дополнением для современного арсенала антидепрессантов и, возможно, выступить эффективной и безопасной альтернативой для их отдельных категорий. Медико-социальная значимость такой перспективы иллюстрируется недостаточной клинической эффективностью ряда антидепрессантов моноаминергического действия, медленным развитием их терапевтического эффекта и неблагоприятным профилем переносимости [34]. Преодоление текущей стагнации в сфере разработки новых антидепрессантов является насущной необходимостью в современных условиях, когда глобальный показатель заболеваемости депрессивными расстройствами вплотную приблизился к 300 млн человек [35], а депрессивная суицидальность стала лидирующей причиной смертности в возрастной группе от 15 до 44 лет [35]. Одним из путей преодоления этого кризиса может стать широкое использование производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в лечении аффективных расстройств.
Дофаминомиметический потенциал производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты представляет интерес с позиции не только лечения депрессии, но и терапии других гиподофаминергических состояний. Однако такой подход нуждается в тщательном анализе безопасности. Важно заметить, что усиление спонтанного стереотипного поведения мышей под действием эмоксипина и реамберина свидетельствует о том, что их применение в клинической практике связано с вероятным риском развития или экзацербации продуктивной психотической симптоматики у предрасположенных пациентов [20]. Подобный риск минимален при использовании мексидола, который не влияет на спонтанное стереотипное поведение в эксперименте на мышах и характеризуется наилучшим балансом дофаминомиметического и дофаминолитического эффектов [20]. Вместе с тем сообщается о частом (7,7%) развитии зрительных галлюцинаций под действием мексидола, применяемого в комплексном лечении болезни Паркинсона на фоне терапии высокими дозами леводопы [36]. Данная клиническая ситуация вполне сопоставима со способностью мексидола потенцировать апоморфиновую стереотипию в эксперименте [20]. По-видимому, следует проявлять известную осторожность при совместном применении производных 3-оксипиридина с другими ЛС, обладающими дофаминомиметическим действием. Возможные негативные последствия таких сочетаний нуждаются в целенаправленном изучении, результаты которого должны найти отражение в инструкциях к соответствующим препаратам.
Проявляя необходимую настороженность в отношении гипердофаминергических побочных действий производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты, нельзя забывать о риске их каталептогенных эффектов. В частности, выраженная каталептогенная активность сукцинатсодержащих ЛС (мексидол и реамберин) в эксперименте [20] не позволяет полностью исключить риск развития паркинсонизма, который может осложнить применение этих препаратов на эудофаминергическом фоне. Стоит заметить, что подобные экстрапирамидные расстройства могут осложнить применение триметазидина [37], который, как и производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты, относится к метаболическим цитопротекторам.
Отдельного рассмотрения заслуживает перспектива применения производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в комплексном лечении СД. Изначально интерес к этому вопросу был связан со способностью мексидола корригировать инсулинорезистентность у больных СД 2-го типа [38]. Инсулинпотенцирующее действие данного ЛС связывали с его антиоксидантной активностью [38]. При этом оставалось неясным, какой из компонентов мексидола реализовывал его антиоксидантное и инсулинпотенцирующее действие. Целенаправленное изучение данного вопроса в эксперименте показало, что сукцинатный (анионный) компонент мексидола вносит наибольший вклад в его инсулинпотенцирующее действие, в то время как 2-этил-6-метил-3-оксипиридиновый (катионный) компонент обеспечивает антиоксидантную активность этого ЛС [39]. Более того, в экспериментах с реамберином была продемонстрирована прямая связь между прооксидантной активностью сукцината и его способностью увеличивать чувствительность к инсулину. Аналогичная закономерность соблюдалась для препарата сравнения (α-ЛК), который, как и реамберин, проявлял прооксидантную активность in vitro [39]. Установленные факты укладываются в рамки представлений о редокс-праймировании инсулиновых рецепторов в условиях мягкого оксидативного стресса [40]. Важно заметить, что избыточная выраженность такого праймирования может привести к снижению секреции инсулина в связи с чрезмерным усилением угнетающего аутокринного действия этого гормона на панкреатические β-эндокриноциты. Подобный механизм может лежать в основе парадоксального гипергликемизирующего действия реамберина и его неблагоприятного влияния на толерантность к нагрузке глюкозой [39].
Производные 3-оксипиридина (эмоксипин и мексидол) обладают значительно меньшей инсулинпотенцирующей активностью в сравнении с реамберином и α-ЛК, но существенно превосходят их по способности увеличивать толерантность к нагрузке глюкозой [39]. Вероятно, 2-этил-6-метил-3-оксипиридиновый катион эмоксипина и мексидола препятствует инсулинорезистентности, связанной с окислительным стрессом (ОС), на дистальных отрезках инсулинового сигналинга. Вместе с тем антиоксидантное ограничение редокс-праймирования инсулиновых рецепторов под действием 2-этил-6-метил-3-оксипиридина может неблагоприятно отразиться на состоянии углеводного обмена. Это иллюстрируется транзиторным гипергликемизирующим эффектом эмоксипина при экспериментальном СД [41], а также нарастанием конечных показателей гликемии после курсового введения эмоксипина больным СД [25]. Мексидол, являющийся производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты, не вызывает побочных гипергликемизирующих эффектов, свойственных изолированным препаратам его катионного и анионного компонентов. По-видимому, позитивное влияние мексидола на толерантность к глюкозе обусловлено оптимальным балансом между редокс-праймированием инсулиновых рецепторов (за счет сукцината) и ограничением ОС-зависимой инсулинорезистентности на пострецепторном уровне (за счет 2-этил-6-метил-3-оксипиридина).
Чувствительность к инсулину в значительной степени определяет функциональное состояние мезенцефальных дофаминергических нейронов и их чувствительность к стимуляторам дофаминергического действия (кокаин и амфетамин) [42]. Данная закономерность позволяет объяснить очевидный параллелизм между инсулинпотенцирующим и дофаминометическим действиями эмоксипина, реамберина, мексидола и препарата сравнения (α-ЛК) [20, 39]. Стоит заметить, что антидепрессивная активность перечисленных ЛС зависит от их инсулинпотенцирующего действия в неменьшей степени, чем от дофаминомиметического потенциала этих препаратов [43].
Включение производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в схемы комплексного лечения нейропатических осложнений СД продемонстрировало высокую клиническую эффективность эмоксипина, реамберина и мексидола. Это проявилось значительным и сопоставимо выраженным снижением тяжести симптомов выпадения функций при дистальной симметричной полинейропатии и сопутствующих тревожно-депрессивных расстройств. Кроме того, все три препарата вызывали более чем двукратное снижение интегрального показателя тяжести симптомов раздражения периферической нейропатии. Наиболее эффективная коррекция симптомов раздражения при периферической нейропатии наблюдалась у больных СД, получавших реамберин. Это изолированное производное янтарной кислоты превосходило производные 3-оксипиридина (эмоксипин и мексидол) не только по инсулинпотенцирующей активности [39], но и по способности уменьшать гиперестезию и нейропатическую боль [44]. Стоит заметить, что сукцинатсодержащие препараты (реамберин и мексидол), в отличие от эмоксипина вызывают эффективное и долговременное снижение нейропатической боли после хирургического удаления грыж межпозвонковых дисков [4].
Не меньшего внимания заслуживает клинический дифференцированный анализ влияния производных 3-оксипиридина (эмоксипина и мексидола) на аффективный статус и когнитивные функции пациентов с СД, которые ухудшаются по мере прогрессирования нарушений углеводного обмена и развития атерогенных дислипидемий [45]. Оба препарата вызвали выраженный антидепрессивный эффект, сопровождавшийся улучшением показателей оперативной памяти, распределения внимания, невербального интеллекта и удовлетворенности жизнью. При этом эмоксипин превосходил мексидол по выраженности корригирующего влияния на аффективную симптоматику и невербальный интеллект. Не исключено, что отмеченные различия обусловлены более выраженной дофаминомиметической активностью эмоксипина по сравнению с мексидолом [20].
Наряду с антинейропатическим противоболевым, антидепрессивным и ноотропным действиями производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты оказывали существенное влияние на сердечно-сосудистую систему больных СД. Прежде всего это проявлялось положительным инотропным действием эмоксипина или реамберина. Эти препараты оказывали положительное инотропное действие, значимо повышая ударный индекс. Наиболее выраженный инотропный эффект развивался под действием эмоксипина, который, помимо ударного индекса, повышал показатели ударного объема сердца, минутного объема кровообращения и сердечного индекса. Одновременно эмоксипин улучшал диастолическую функцию сердца, повышая конечный диастолический объем левого желудочка. Мексидол не вызывал ни одного из вышеперечисленных эффектов. Как видно, распределение производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты по инотропному действию у больных СД [44] совпадает с их распределением по влиянию на спонтанное стереотипное поведение мышей (т.е. по дофаминомиметическому эффекту) [20]. Эта констелляция указывает на вероятный дофаминомиметический механизм кардиотропных эффектов эмоксипина и реамберина, которые улучшают сократительную функцию левого желудочка у больных СД [44] и усиливают спонтанную стереотипию у мышей [20], в то время как мексидол не влияет ни на функции левого желудочка пациентов, ни на спонтанную стереотипию мышей. Справедливости ради необходимо заметить, что применение мексидола в лечении СД корригирует нарушение симпатической регуляции сосудистого тонуса и уменьшает склонность пациентов к постуральной гипотензии, а также снижает риск серьезных нарушений сердечного ритма за счет сокращения электрокардиографического показателя QT [46]. Не исключено, что позитивное изменение состояния сердечно-сосудистой системы больных СД под действием производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в определенной степени отражает их способность корригировать симптомы вегетативной нейропатии. Правомерность такой постановки вопроса требует тщательного обоснования в клинических исследованиях, при планировании которых необходимо предусмотреть оценку не только кардиоваскулярных, но также гастроинтестинальных и урогенитальных симптомов вегетативной дисфункции.
Распределение производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты по инотропной активности при СД совпадает с их распределением по наличию нежелательных побочных действий. Это проявилось неблагоприятным влиянием эмоксипина или реамберина на показатели гликемии и липидемии. Нежелательные гипергликемизирующие эффекты эмоксипина при СД были продемонстрированы как в эксперименте [41], так и в клинике [25]. То же самое касается усугубления атерогенных дислипидемических расстройств под действием реамберина [42, 45, 47, 48]. Мексидол, одновременно являющийся производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты, продемонстрировал наилучший профиль метаболической безопасности, не оказав неблагоприятного влияния ни на гликемию, ни на липидемию у больных СД [25, 44].
Существенный антинейропатический и ноотропный потенциал эмоксипина, наряду с его положительным инотропным действием и нежелательным гипергликемизирующим эффектом, свидетельствует о необходимости дифференцированного подхода к назначению данного препарата больным СД. По-видимому, эмоксипин можно позиционировать как препарат выбора для лечения диабетических нейропатий у пациентов с симптомами когнитивного дефицита, развивающегося на фоне хронической сердечной недостаточности (и/или склонности к бессимптомной гипогликемии). Безусловно, этот препарат не следует назначать больным с неудовлетворительной компенсацией углеводного обмена. Следует отдельно подчеркнуть, что кардиотропные эффекты эмоксипина могут быть востребованными в кардиологической практике для лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), а также в реаниматологии для борьбы с сердечной недостаточностью при полиорганной дисфункции различного происхождения. Такая возможность иллюстрируется сообщением о нарастании ударного и сердечного индексов у новорожденных детей, получавших эмоксипин в рамках комплексного лечения полиорганной недостаточности [11]. Отмеченный эффект эмоксипина привел к существенному снижению летальности новорожденных пациентов с полиорганной недостаточностью [11].
Дифференцированный анализ антинейропатического действия реамберина позволяет рассматривать этот препарат как предпочтительный для борьбы с нейропатической болью при СД. Данное положение подтвердилось и при использовании реамберина в рамках реабилитации пациентов после хирургического лечения радикулярной компрессии [4]. Потенциальным противопоказанием к использованию реамберина при СД является наличие атерогенной дислипидемии. Это связано с гипетриглицеридемическим действием реамберина, его способностью повышать уровень холестерина липопротеинов очень низкой плотности и снижать содержание холестерина липопротеинов высокой плотности [25, 44]. Неблагоприятные дислипидемические эффекты реамберина при СД были продемонстрированы не только в клинике [25, 44], но и в эксперименте [47]. Кроме того, проатерогенное дислипидемическое действие реамберина было отмечено у больных первичной открытоугольной глаукомой [48]. По-видимому, наличие дислипидемических расстройств требует настороженного отношения к назначению реамберина, независимо от нозологической характеристики пациента.
Мексидол, уступавший эмоксипину и реамберину по интопропному действию, существенно превосходил их по метаболической безопасности. Это позволяет позиционировать мексидол как предпочтительный препарат для лечения диабетических нейропатий у пациентов с неудовлетворительной компенсацией СД и наличием атерогенных дислипидемий. Важно заметить, что по способности корригировать клинические симптомы раздражения диабетической нейропатии мексидол превосходил α-ЛК [49], считающуюся «золотым стандартом» антинейропатической терапии при СД [50]. Обладая наиболее сбалансированным дофаминергическим действием в ряду производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты [20], мексидол может оказаться эффективной альтернативой бромокриптину, одобренному FDA для лечения СД 2-го типа [51]. Такая постановка вопроса требует тщательного клинического обоснования в длительных лонгитюдных исследованиях. При надежном подтверждении высказанного предположения арсенал противодиабетических средств может быть дополнен эффективным и безопасным препаратом, расширяющим возможности терапии СД и его нейропатических осложнений. Высокая потребность в подобном расширении иллюстрируется угрожающим темпом нарастания заболеваемости СД, глобальная распространенность которого в ближайшие десятилетия может достичь 700 млн человек [52]. Стоит добавить, что терапевтические преимущества мексидола над его изолированными катионным и анионным компонентами проявились не только при лечении СД, но также в офтальмологической и нейрохирургической практике. Мексидол, в отличие от эмоксипина и реамберина, расширял суммарное поле зрения, снижал порог электрической чувствительности зрительного нерва и уменьшал проявления гипотимии у больных первичной открытоугольной глаукомой [48]. В нейрохирургической практике мексидол оказался единственным из производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты, вызвавшим отсроченный антиноцицептивный эффект с сопутствующим улучшением качества жизни у больных, перенесших артроскопическое удаление грыж межпозвонковых дисков [4]. Антиноцицептивный эффект с одновременным улучшением качества жизни был отмечен также у больных раком молочной железы, получавших производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты в послеоперационном периоде [6]. При этом только мексидол оказал клинически значимое антидепрессивное действие.
Отдельного внимания заслуживает перспектива применения эмоксипина во фтизиатрической практике. Включение этого ЛС в схему комплексной терапии инфильтративного туберкулеза легких в фазе распада приводит к ускорению элиминации M. tuberculosis, сокращению сроков закрытия полостей распада в туберкулезных инфильтратах и снижению потребности во фтизиохирургической помощи [12, 53]. Медико-социальная значимость этого факта иллюстрируется лидирующей позицией туберкулеза среди причин смертности от инфекционной патологии, его существенным вкладом в инвалидизацию населения, а также значительными бюджетными расходами на лечение этого заболевания [54]. Еще одним примером позитивного влияния производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на течение инфекционно-воспалительного процесса является их потенцирующее действие в отношении стандартной этиотропной терапии, направленной на купирование обострений хронического эндометрита/сальпингоофорита [5]. Это проявилось равно выраженным улучшением клинического состояния и сопоставимой частотой сопутствующего тимоаналептического эффекта (74—84%) в группах пациенток, получавших эмоксипин, реамберин и мексидол. Терапевтический эффект этих препаратов не зависел от их прямого влияния на бактериальный рост [55], но в определенной степени мог быть связан с их дофаминомиметическим действием. При системном ответе на воспаление такая возможность иллюстрируется снижением синаптической доступности дофамина в структурах мезолимбической системы с последующим развитием депрессивной симптоматики [56]. Не исключено, что производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты могут компенсировать подобное нарушение дофаминергической нейротрансмиссии и за счет этого оказывать свое антидепрессивное действие.
Не меньший интерес представляет исследование влияния соляно-, яблочно- и янтарнокислых солей 2-этил-6-метил-3-оксипиридина на динамику аффективного статуса и качества жизни больных раком эндометрия, получающих лучевую терапию после радикального онкохирургического лечения [10]. Было показано, что соответствующие препараты (эмоксипин, этоксидол и мексидол), применяемые в практически эквимолярных дозах, в равной степени препятствовали развитию депрессии в процессе лучевой терапии. Это сопровождалось равно выраженным улучшением самооценки клинического состояния [57] и повышением качества жизни пациенток [58]. Установленные факты иллюстрируют ведущую роль 2-этил-6-метил-3-оксипиридинового катиона в предотвращении аффективных нарушений, развивающихся на фоне лучевой терапии. Важно заметить, что полученные результаты отражают психотропное, а не радиопротективное действие обсуждаемых препаратов, поскольку ни один из них не оказал влияния на негативную динамику клеточного состава периферической крови в процессе лучевого лечения [10]. Вполне вероятно, что 2-этил-6-метил-3-оксипиридин предотвращает депрессию на фоне лучевой терапии за счет подавления обеих форм МАО [23] и замедления катаболизма дофамина [59]. Не исключено, что подобный механизм непрямого дофаминомиметического действия 2-этил-6-метил-3-оксипиридина в составе эмоксипина обусловливает его преимущество над сукцинатсодержащими препаратами (реамберин и мексидол) по выраженности антиабстинентного действия при синдроме отмены алкоголя [9].
К сожалению, перечень официально утвержденных показаний к клиническому применению производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты не в полной мере отражает реальную широту их терапевтического потенциала, анализу которого посвящен данный обзор. Прежде всего, это касается эмоксипина, который, согласно инструкции к препарату, может применяться только по офтальмологическим показаниям. Реамберин зарегистрирован для использования лишь при «…острых эндогенных и экзогенных интоксикациях». Значительно более широкий перечень показаний к применению мексидола не предусматривает его применения для лечения депрессии и периферической нейропатии. Зафиксированные в инструкциях побочные действия обсуждаемых препаратов тоже не отражают всего многообразия их нежелательных эффектов, которые систематизированы в представленном обзоре. Это позволяет рассматривать отечественные производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты не только как ЛС с недооцененным терапевтическим потенциалом, но и как препараты, представления о переносимости которых могут оказаться существенно преувеличенными. Данная ситуация иллюстрирует потребность изыскания новых направлений клинического применения эмоксипина, реамберина и мексидола с подробным анализом их клинической эффективности и безопасности применения.
Завершая обзор перспектив «терапевтического перенацеливания» производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты, необходимо заметить, что эти ЛС в большинстве случаев могут позиционироваться только как средства, дополняющие стандартные схемы лечения, зафиксированные в нормативных документах. Подобное расширение действующих стандартов направлено на увеличение их эффективности и безопасности, а также на сопутствующее улучшение аффективного статуса и повышение качества жизни пациентов. В ряде случаев дополнительное применение обсуждаемых препаратов может существенно снизить бюджетные затраты на лечение социально значимых заболеваний. Такая возможность была наглядно продемонстрирована при включении эмоксипина в схемы стандартного лечения туберкулеза легких [60] и синдрома отмены алкоголя [61]. Данное обстоятельство является весомым аргументом для углубленного фармако-экономического анализа в рамках дальнейших разноаспектных исследований клинической эффективности производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты. Результаты этих исследований заслуживают тщательного анализа и в случае их положительной оценки — последующего отражения в нормативных документах. Вполне вероятно, что широкое применение производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты по новым показаниям даст «новую жизнь» этим препаратам и будет способствовать прогрессу в лечении социально значимых и наиболее распространенных заболеваний.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.