Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП) — приобретенное хроническое аутоиммунное заболевание периферической нервной системы, проявляющееся нарастающей слабостью и нарушением чувствительности в верхних и нижних конечностях, снижением или полным угнетением сухожильных рефлексов [1]. Показатели распространенности ХВДП составляют 0,7—10,3 случая на 100 тыс. населения [2]. Заболеваемость ХВДП увеличивается с возрастом [3—6], ХВДП в основном встречается у взрослых, но вместе с тем ХВДП подвержены и дети [7, 8]. Данных о заболеваемости и распространенности ХВДП у детей мало. Согласно результатам австралийских и японских исследований, распространенность ХВДП у детей составляет 0,22—0,48 на 100 тыс. населения [9, 4]. В недавнем эпидемиологическом исследовании на Сардинии (Италия) в педиатрической популяции заболеваемость составила 0,42—0,59 на 100 тыс. населения [10]. Учитывая редкость ХВДП у детей, в 2020 г. Минздрав России внес ее в перечень орфанных болезней.

Симптомы ХВДП нарастают постепенно в течение более 8 нед, иногда дебют заболевания, особенно у детей, может быть острым с нарастанием симптомов менее 4 нед (ХВДП с острым началом) или подострым с развитием полной клинической картины на протяжении 4—8 нед (подострый тип ХВДП). Острое начало заболевания помогает идентифицировать воспалительную нейропатию, но требует проведения дифференциальной диагностики с другими острыми полинейропатиями, в первую очередь с синдромом Гийена—Барре (СГБ).

При медленном прогрессировании, особенно у младенцев и детей раннего возраста, неврологи в первую очередь исключают наследственные полинейропатии в связи с их более высокой распространенностью в данной возрастной группе [11], не всегда своевременно диагностируя воспалительные полинейропатии. Основной диагностической проблемой является различение приобретенной аутоиммунной и наследственной нейропатий. Поздняя диагностика и отсроченное назначение патогенетической терапии при ХВДП ведут к неуклонному прогрессированию заболевания и формированию необратимого неврологического дефицита [12].

Диагноз ХВДП базируется на клинических и электрофизиологических критериях. Пересмотренные критерии EAN/PNS 2021 г. обладают высокой чувствительностью (83%) и специфичностью (94%) и являются оптимальными для применения их в клинической практике [13].

ХВДП — излечимое хроническое заболевание, имеющее на данный момент доказательную базу эффективности для трех методов лечения первой линии: глюкокортикостероиды (ГКС), внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) и плазмаферез (ПФ) [14, 15], но ответ на стандартное лечение достигается только у 50—70% пациентов [16]. Исследования по определению оптимальных стратегий лечения ХВДП у детей в настоящее время являются особенно важными.

Цель исследования — анализ демографических, клинических, лабораторных, электрофизиологических и нейровизуализационных данных и результатов патогенетической терапии пациентов детского возраста с ХВДП.

Материал и методы

Обследованы 30 пациентов детского возраста с ХВДП. Пациенты наблюдались в ОСП «Российская детская клиническая больница» ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России в период с 2006 по 2023 г. На каждого пациента заполнялась электронная карта, куда вносили жалобы пациентов при первичном и повторных обращениях, демографические сведения (пол, возраст), данные анамнеза заболевания (начальные клинические симптомы, динамика развития заболевания), результаты оценки соматического и неврологического статуса в разные периоды заболевания, данные параклинического обследования, проводимое лечение и его результат. Сведения получены при опросе пациентов, из медицинских стационарных и амбулаторных карт, а также непосредственно при осмотре пациента. Пациенты были обследованы в соответствии с рекомендациями целевой объединенной группой EFNS/PNS по ведению ХВДП (2021 г).

Неврологический и нейрофизиологический мониторинг проводился каждые 3 мес в начале терапии, каждые 6 мес при проведении поддерживающей терапии. Пациенты, находящиеся в ремиссии, осматривались 1 раз в год.

При оценке неврологического статуса применяли шкалу суммарной оценки мышечной силы (MRCss) и шкалу этиологии и лечения воспалительной нейропатии (INCAT). Обе шкалы разработаны для обследования пациентов с воспалительными полинейропатиями и применяются в повседневной клинической практике для оценки тяжести и прогрессирования заболевания, а также для оценки ответа на лечение. INCAT состоит из двух частей: для оценки состояния верхних и нижних конечностей. Каждая часть шкалы оценивается от 0 до 5 баллов, общий суммарный балл составляет от 0 до 10, где 10 баллов — максимальная инвалидизация [17].

Показатель MRCss рассчитывается по 5-балльной системе Совета по медицинским исследованиям (MRC) (0 — паралич; 5 — нормальная сила). Сила оценивается в 6 группах мышц с двух сторон (отводящие мышцы плеча, сгибатели локтя, разгибатели запястья, сгибатели бедра, разгибатели колена, сгибатели стопы), полученные баллы каждой из тестируемых мышц суммируются, сумма баллов — от 0 до 60 [18]. Показателями эффективности терапии считаются увеличение на 1 балл и более по шкале INCAT и увеличение в диапазоне 2—4 баллов по шкале MRCss.

Продолжительность начала заболевания классифицировалась как острая, если время от начала заболевания до пика ухудшения составляло ≤2 мес, или как хроническая — >2 мес. Эволюция заболевания классифицировалась как монофазная, когда за одним эпизодом ухудшения следовало устойчивое улучшение, или рецидивирующая, когда имели место, по крайней мере, 2 эпизода ухудшения, разделенных, по крайней мере, 1 эпизодом улучшения состояния [19]. Ремиссия определялась как стойкое восстановление неврологических функций при прекращении лечения более чем на 12 мес [20].

Проводилось исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) в острой фазе болезни, далее — при клинической необходимости. Стимуляционная электронейромиография (ЭНМГ) выполнялась с использованием миографа Keypoint Clinical System («Medtronic», США) по стандартной методике. МРТ пояснично-крестцового сплетения проведена на томографе Discovery MR750 («GE Healthcare», США) с напряженностью магнитного поля 3,0 Тл в режимах T1, T2, T1 с контрастным усилением, в аксиальной, коронарной и сагиттальной проекциях. Ультразвуковое исследование периферических нервов проводилось на ультразвуковом сканере Sonoscape S20 («SonoScape», Китай) линейным датчиком 8—15 МГц. Протокол исследования включал измерение площади поперечного сечения (ППС) срединного, локтевого, большеберцового, малоберцового, икроножного и спинномозговых нервов C_V—C_VII с обеих сторон [21]. Исследование проводили два оператора. ППС периферических нервов оценивалась с помощью встроенной автоматической функции ellipse tool.

Статистический анализ включал расчет среднего (M), стандартного отклонения (SD), медианы (Me), минимального (min) и максимального (max) значений для непрерывных количественных переменных, частоты встречаемости и долей в выборке — для качественных переменных. Сравнения повторных измерений проведены с использованием критерия Фридмана и критерия знакового ранга Уилкоксона. Расчет выполнен на персональном компьютере с использованием приложения Microsoft Excel 2016 г.

Результаты

Демографическая характеристика пациентов с ХВДП. В изучаемой группе диагностическим критериям ХВДП соответствовали 30 пациентов в возрастном диапазоне 1 год 1 мес — 18 лет. Средний возраст больных при дебюте ХВДП составил 6,0±4,2 года. Временной период от дебюта заболевания до постановки диагноза — 7,5 нед (1—32). Длительность наблюдения — от 6 до 168 мес (4,5±3,5 года, 0,5—14 лет) (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая и демографическая характеристика пациентов

В соответствии с возрастом дебюта ХВДП пациенты распределены по 4 детским возрастным периодам: раннее детство — 1—3 года (n=7, 23,3%), дошкольный возраст — 4—7 лет (n=11, 36,7%), младший школьный — 8—12 лет (n=7, 23,3%) и подростковый — 13—18 лет (n=5, 16,7%). ХВДП дебютировала в разные возрастные периоды детства, наиболее часто в возрасте 4—7 лет.

Из 30 наблюдаемых пациентов с ХВДП — 15 женского и 15 мужского пола, внутри возрастных групп значимых различий по гендерному признаку не выявлено (рис. 1).

Рис. 1. Распределение пациентов по возрасту и полу.

Изучение анамнеза заболевания выявило, что 13 (43,3%) детей в пределах 1 мес до дебюта ХВДП имели провоцирующие факторы: у 10 (33,3%) — инфекционное заболевание (у 5 — неспецифическая инфекция верхних дыхательных путей, у 1 — грипп A, у 1 — бактериальный конъюнктивит, у 3 —кишечная инфекция, в том числе энтероколит, обусловленный Campylobacter jejuni), у 3 (10%) — вакцинация. Вакцинация проведена пациентам за 1—4 нед до дебюта заболевания: 2 ребенка получили вакцину от полиомиелита, 1 — от бешенства (укус домашней крысы). Учитывая возможную ассоциацию с другими аутоиммунными заболеваниями (АЗ) у одного и того же ребенка, анамнез уточнялся на наличие других дизиммунных состояний. Второе АЗ (аутоиммунный гепатит) выявлено у 1 пациента 3 лет, атопический дерматит — у 2 (6,6%).

Клиническая характеристика. Наиболее частым начальным симптомом явилась симметричная и генерализованная слабость в верхних и нижних конечностях, что отмечено у 29 (96,7%) пациентов в нашей когорте (табл. 1). Слабость, ограниченная только нижними конечностями, наблюдалась у 1 (3,3%) ребенка. Слабость проксимальных мышц проявлялась затруднениями при подъеме или спуске по лестнице, вставании из положения сидя или при поднимании предметов над головой. Пациенты жаловались на изменение походки, частые падения, вплоть до невозможности ходить. Дистальная слабость проявлялась шаркающей походкой, частыми спотыканиями, нарушением мелкой моторики, например невозможностью застегнуть пуговицы. У всех пациентов отмечено снижение сухожильных рефлексов на руках и ногах, вплоть до их полного угнетения. У 9 (30%) пациентов выявлялись признаки вовлечения черепных нервов (ЧН) (III, IV, VI, IX, X, XII), из них у 6 (20%) симптомы их поражения были преходящими.

Нарушение чувствительности наблюдалось у 18 (60%) пациентов в виде гипестезии по полиневритическому типу, чувства онемения и покалывания в стопах, сенситивной атаксии. Чувствительные нарушения, в отличие от двигательных, локализовались чаще дистально и, как правило, в пальцах ног и стопах. Часть пациентов (n=9, 30%) предъявляли жалобы на боли в спине, при осмотре у них выявлены положительные симптомы натяжения корешков.

Вегетативная дисфункция отмечена у 11 (36,7%) детей: в виде акрогипергидроза — у 5, субфебрильной температуры — у 2, артериальной гипертензии и тахикардии — у 1, ортостатической гипотензии — у 1, запора и задержки мочи — у 2 наиболее тяжелых пациентов. Ни у одного из пациентов не развились тяжелые дыхательные нарушения, никто не нуждался в респираторной поддержке. У 1 пациента во время обострения также дополнительно наблюдались симптомы, выходящие за рамки ХВДП, — мозжечковая дизартрия, что наводило на мысль о возможной нодопатии.

У 23 (76,7%) пациентов диагностирована ХВДП, у 7 (23,3%) — возможная ХВДП. При диагностике возможной ХВДП применяли рекомендованные поддерживающие критерии, предложенные EFNS/PNS, 2021. Пациентов с вариантами ХВДП, включая чисто моторные и чисто сенсорные, а также мультифокальные и фокальные, в наблюдавшейся когорте не выявлено. ХВДП с острым началом отмечены у 11 (36,6%) пациентов. Период нарастания симптомов у данных пациентов составил 12±5,6 (4—21) дня. У 24 (80%) пациентов отмечено рецидивирующее-ремиттирующее течение ХВДП, только у 6 (20%) — монофазное прогрессирующее.

Анализ ЦСЖ. Исследование ЦСЖ проведено 12 пациентам при первичной постановке диагноза, у 10 (83%) из них отмечено повышение уровня белка: 1,3±0,73 г/л (0,16—2,93). Ни у одного из пациентов не выявлен плеоцитоз.

ЭНМГ. ЭНМГ в остром периоде проводилось всем пациентам, соответствие электрофизиологическим критериям EPNS/PNS (2021 г.) имело место у 23 (76,6%) пациентов, у 7 (23,4%) — выявлены неоднозначные изменения или же протокол исследования не был выполнен в требуемом объеме в соответствии с новыми критериями, включая исследование чувствительных нервов верхних и нижних конечностей (рис. 2, на цв. вклейке). У 13 пациентов исследовались сенсорные волокна как верхних конечностей, так и нижних — ни у одного из них не удалось выявить sural-sparing феномен.

Рис. 2. Пациент с ХВДП, 13 лет, ЭНМГ: паттерн демиелинизации (снижение СРВ, увеличение дистальной латентности, темпоральная дисперсия ответа, блоки проведения, снижение амплитуды сенсорных потенциалов действия).

МРТ позвоночника. Выполнена у 15 пациентов: у 6 (40%) — патологических изменений не выявлено, у 9 (60%) отмечено накопление контрастного вещества корешками спинномозговых нервов и конского хвоста, при этом у 6/9 — терминальной нитью, конским хвостом, корешками и наблюдалось их утолщение; у 3/9 — терминальной нитью и конским хвостом (рис. 3). Накопление контраста чаще было диффузным и больше затрагивало вентральные корешки спинномозговых нервов.

Рис. 3. Пациент 6 лет с ХВДП, МРТ СМ, T1+C, Ax.

Контрастное усиление передних корешков.

УЗИ периферических нервов. Проведено 15 пациентам: у 11 (73,3%) — отмечено диффузное увеличение ППС по сравнению с возрастной нормой, у 1 — диффузного увеличения ППС не отмечено, но контур нервов был неровным, с участками веретенообразного расширения (рис. 4, 5); у 3 (20%) — существенных изменений не выявлено.

Рис. 4. Пациент с ХВДП, 12 лет, период обострения. УЗИ срединного нерва с изменением контуров (участки веретенообразного расширения).

Рис. 5. Пациент 4 лет с ХВДП, период обострения. УЗИ срединного нерва на уровне круглого пронатора.

Увеличение ППС нерва и изменение его структуры (участки гипо- и гиперэхогенности).

Проведенная терапия. Все пациенты получали иммунотерапию. Первая линия терапии включала ВВИГ (n=1) и ГКС (n=17, 56,7%), ВВИГ, ГКС и ПФ (n=12, 40,0%). Варианты лечения препаратами 1-й линии и средние показатели mRS до и после лечения представлены в табл. 2. Выявлена статистически значимая разница между показателями mRS и INCAT до и после лечения у всех пациентов (p<0,001).

Таблица 2. Иммунотерапия пациентов с ХВДП, баллы, M±SD

Терапия препаратами 1-й линии со временем была прекращена у 16 (53,3%) пациентов: у 7 — в связи с регрессом неврологических симптомов и наступлением ремиссии, у 9 — в связи с переводом на альтернативные препараты. Продолжали терапию ВВИГ в поддерживающей дозе (1 г/кг массы тела/курс/ежемесячно) с постепенным улучшением 14/30 (46,6%) пациентов. Побочные эффекты терапии 1-й линии в виде медикаментозного синдрома Кушинга отмечены у 4 пациентов, получавших преднизолон перорально до поступления в наш стационар.

Альтернативные препараты назначены 9 (30%) пациентам, рефрактерным к препаратам 1-й линии: циклофосфан (n=1), циклофосфан с последующим переходом на микофенолата мофетил (MMF) (n=1), ритуксимаб (RTX) (n=2), азатиоприн (AZA) (n=3), MMF (n=2). У 4 (44,4%) пациентов, находившихся на препаратах 2-й линии, со временем наступила ремиссия, 3 (33,3%) пациента в настоящее время получают MMF, AZA, 2 (22,2%) — поддерживающую дозу ВВИГ.

Продолжительность лечения составила 17,5 (4—168) мес. На данный момент 11 (36,6%) пациентов находятся в длительной клинической ремиссии и не получают патогенетическую терапию. Me длительности ремиссии 48 (30—84) мес. Наиболее длительная ремиссия (84 мес) отмечена у пациента с дебютом ХВДП в возрасте 19 мес. Семь пациентов из находящихся в ремиссии получали иммунотерапию 1-й линии, 4 — препараты 2-й линии (RTX, циклофосфамид, MMF, AZA). В период терапии цитостатиками 5 пациентов одновременно получали поддерживающую терапию ВВИГ.

Обсуждение

Согласно данным литературы, ХВДП подвержены пациенты всех возрастных групп, однако дети болеют реже, особенно редко — дети младше 2 лет. Начало заболевания иногда сложно установить в грудном и раннем детском возрасте, но случаи с дебютом в младенческом возрасте описаны в медицинской литературе [22, 23]. Наше исследование выявило 7 случаев развития ХВДП у детей в возрасте до 3 лет, из них самый ранний дебют отмечен у мальчика 13 мес, заболеванию предшествовал острый гастроэнтерит. Пик заболеваемости приходился на возраст 4—7 лет.

У взрослых ХВДП чаще встречается у мужчин, чем у женщин, что отличает его от других АЗ, соотношение М:Ж составляет 3:2—3:1 [24]. У детей в некоторых исследованиях показана тенденция к превалированию заболевания у мальчиков [25], но данная закономерность подтверждена не во всех исследованиях [26]. В нашем наблюдении гендерные различия не выявлены, что согласуется с результатами недавних исследований [7, 8]. Возможно, это связано с ролью гормональных факторов в патогенезе АЗ. Для уточнения необходимы дальнейшие исследования гендерных различий при ХВДП в возрастном аспекте.

Инфекция часто предшествует ХВДП у детей и встречается в 23—57% случаев [25—27] против 33% у взрослых [28]. В нашем исследовании провоцирующие факторы были отмечены у 13 (43,3%) пациентов. Описана ассоциация ХВДП с рядом других АЗ [29]. Возможно, у некоторых лиц имеется предрасположенность к иммунным нарушениям, следовательно, частая ассоциация двух дизиммунных заболеваний или более вполне вероятна. Имеется сообщение о системной красной волчанке в сочетании с ХВДП [30]. Мы наблюдали сочетание ХВДП с аутоиммунным гепатитом у пациентки 3 лет. Аутоиммунный гепатит редко сочетается с воспалительными нейропатиями, описан 1 случай острой и 2 — подострой воспалительной полинейропатии у взрослых, во всех случаях наблюдался адекватный ответ на проводимую стандартную терапию, к сожалению, данные об отдаленных исходах заболевания у этих пациентов, позволяющих трактовать эти случаи как ХВДП, недоступны.

Наиболее типичным клиническим симптомом ХВДП является симметричная и генерализованная слабость. Частота возникновения слабости нижних конечностей при первом поступлении в нашем исследовании составила 100%. Слабость нижних конечностей чаще встречается у детей, что подтверждено и нашими данными [31]. Нарушение чувствительности отмечено у 18 (60%) пациентов. К сожалению, у детей раннего детского возраста в силу возрастных особенностей чувствительность исследовать сложно, поэтому выявленные нарушения чувствительности касались в основном детей старшего возраста. ХВДП с острым началом отмечается примерно в 1 случае из 6, его следует подозревать при отсутствии тяжелых дыхательных нарушений и интактности ЧН, особенно при наличии нарушений глубокой чувствительности [28, 32]. Вместе с тем имеются сообщения, указывающие на вовлечение ЧН при ХВДП у детей [23, 33, 34]. У 9 (30%) детей в нашем исследовании имелось поражение глазодвигательного, блокового, отводящего, языкоглоточного, блуждающего и подъязычного нервов и ХВДП, что также согласуется с недавними исследованиями [7, 8]. Следовательно, у пациента с двигательными и чувствительными нарушениями с вовлечением ЧН в дифференциальный ряд необходимо включать и ХВДП.

Дизавтономия описана в исследованиях у взрослых с ХВДП с распространенностью от 21 до 76% [23]. У детей с ХВДП вегетативные симптомы описываются не всегда, однако в исследовании S. Cabasson и соавт. [35] в когорте из 31 пациента в 20% случаев наблюдалась вегетативная дисфункция, в то время как другие авторы отмечают их только в 5,4% случаев; низкую частоту вегетативных нарушений объясняют ретроспективным характером исследования [7]. Вегетативные симптомы выявлены у 11 (36,7%) наших пациентов, они проявлялись не так выраженно, как при СГБ.

В нашей когорте ХВДП при первом обращении расценена как СГБ у 11 (36,7%) пациентов. Отличить СГБ от ХВДП сложно из-за сходных начальных симптомов. Необходимость различать СГБ и ХВДП не оспаривается, поскольку клиническое течение и подходы к терапии этих заболеваний различны. ХВДП с острым началом диагностирована у 11 (36,6%) наблюдавшихся пациентов. Средняя продолжительность прогрессирования у данных пациентов составила 12±5,6 (4—21) дня. Таким образом, в отличие от взрослых, ХВДП у детей может прогрессировать менее 8 нед, дети с СГБ должны длительно наблюдаться неврологами. При ухудшении состояния пациента через 8 нед от начала заболевания или при наличии более двух обострений более вероятен диагноз ХВДП.

Белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ является важным признаком ХВДП и наблюдается в 80—90% случаев [33—38]. Цитоз в большинстве случаев неизменен и лишь в исключительных случаях превышает текущий консенсусный предел <10/мм³ [39, 40]. Нами выявлено повышение уровня белка в 83% случаях (1,3±0,73 г/л, 0,16—2,93). Ни у одного из наблюдаемых пациентов не выявлен плеоцитоз. Исходя из этого, при однозначной клинической и электрофизиологической картине ХВДП у пациента люмбальной пункции можно оправданно избегать, но при подозрении на инфекционную природу или злокачественный процесс исследование ЦСЖ является обязательным.

Пациентов с вариантами ХВДП, включая чисто моторные и сенсорные, а также мультифокальные и фокальные формы, в нашей когорте не было. В 1 случае при изначальном подозрении на чисто моторный вариант ХВДП из-за сохранного проведения по сенсорным волокнам по данным ЭНМГ динамическое нейрофизиологическое исследование показывало изменения и в сенсорных волокнах, т.е. наблюдали трансформацию в классическую ХВДП.

Нейровизуализация периферических нервов в последние годы стала ценным дополнением при диагностике ХВДП [41]. МРТ и УЗИ периферических нервов применяются для исследования различных морфологических свойств нервов и нервных корешков, при этом каждый из этих методов имеет свои преимущества и ограничения. УЗИ нервов имеет превосходное пространственное разрешение, но МРТ компенсирует это высоким уровнем контрастирования тканей и возможностью оценить интенсивность сигнала и накопление контраста.

Сообщалось, что применение данных методов выявляет утолщение нервов вследствие воспаления и дисфункции миелина у пациентов с ХВДП [42—45]. Утолщение нервных корешков и усиление контрастирования в спинномозговых нервах, вероятно, связано с нарушением гематоневрального барьера вследствие воспалительного процесса. Нейровизуализация показана пациентам с атипичными проявлениями ХВДП, когда первоначальное диагностическое тестирование не дает окончательных результатов, а также для исключения структурных или инфильтративных причин клинических симптомов. В рутинной практике наиболее важные последовательности для оценки сплетений: T2 в коронарной проекции, STIR, которые могут быть дополнены визуализацией в сагиттальной проекции для корреляции анатомических особенностей, и T1, позволяющие оценить наличие гипертрофии нервных корешков, их гиперинтенсивность и контрастное усиление гадолинием [46]. Утолщение нервных корешков является поддерживающим признаком при ХВДП. Гиперинтенсивность на МРТ выявляется у 44—72% пациентов с ХВДП, увеличение корешков/нервов — у 13—88% и постконтрастное усиление — у 10—89% [41, 42, 44, 47]. Утолщение нервных стволов и накопление контраста были обнаружены у 38—40% детей с ХВДП [48, 49]. Считается, что утолщение нервных корешков и постконтрастная гиперинтенсивность у детей встречаются реже, чем у взрослых [50]. В нашем исследовании характерные признаки МРТ были выявлены в 60% случаев, что приближает частоту изменений на МРТ у детей ко взрослым. Наиболее вероятно, что МРТ с постконтрастным усилением при ХВДП характеризует активность воспалительного процесса и может использоваться для мониторинга проводимой терапии [8]. Необходимы более крупные когортные исследования для определения идеального времени для повторного проведения МРТ.

УЗИ высокого разрешения с использованием датчиков с частотой 15—18 МГц применяют для оценки нервов и шейных сплетений на предмет их увеличения [51]. Результаты нескольких сравнительных с МРТ исследований свидетельствуют, что диагностические возможности в выявлении увеличения нервных корешков у УЗИ значительно выше, чем у МРТ [52—54]. Хотя гипертрофия нервных стволов не является патогномоничной для ХВДП (аналогичные изменения описаны при болезни Шарко—Мари—Туса 1A, IgM-нейропатии, идиопатической или диабетической нейропатии шейного и пояснично-крестцового радикулоплексита, невралгической амиотрофии и нейролимфоматозе) [55—59], УЗИ помогает выявить/подтвердить зону поражения. УЗИ периферических нервов может рассматриваться как дополняющий метод при неоднозначных электрофизиологических изменениях [60, 61]. Необходимо помнить, что результаты нейровизуализации периферических нервов требуют тщательной оценки в клиническом контексте.

В нашем исследовании у 73,3% пациентов отмечено диффузное увеличение ППС по сравнению с возрастной нормой, у 1 пациента увеличения ППС нервов не отмечено, но контур нервов был неровным, с участками веретенообразного расширения, что, вероятно, также является признаком повреждения нерва. Применение УЗИ периферических нервов как неинвазивного метода, на наш взгляд, ценно в детской практике, особенно у детей раннего возраста, не только для определения места повреждения, но и в динамике для определения эффективности проводимой терапии.

Хотя в последние годы проводятся клинические исследования с целью определения новых методов лечения ХВДП [62], на данный момент ВВИГ (в индукционной и поддерживающей дозах), наряду с его формой для подкожного введения (ПКИГ), ГКС и ПФ представляют лечение 1-й линии [63] (табл. 3).

Таблица 3. Лечение ХВДП [14, 15]

Дискуссия об оптимальном виде лечения из имеющихся методов терапии 1-й линии при ХВДП у детей ведется длительно [64]. На выбор терапии влияют многие факторы, в том числе возраст, пол пациента, преморбидное состояние и коморбидные заболевания [65—67], но определяющим, на наш взгляд, является активность воспалительного процесса на момент начала терапии. При выборе терапии необходимо помнить о соблюдении оптимального баланса рисков, связанных с назначением долгосрочной терапии хронического заболевания.

Согласно результатам систематизированного обзора по лечению ХВДП у детей, позитивный ответ на начальное лечение ВВИГ наблюдается у 78% (n=59) пациентов, ГКС — у 70% (n=44), ПФ — у 14% (n=7) [68]. В пяти рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) была продемонстрирована эффективность ВВИГ при ХВДП, по сравнению с плацебо, в краткосрочной перспективе [15]. Во всех исследованиях применяли начальную дозу 2 г/кг фактической массы тела, в одном долгосрочном исследовании после одной нагрузочной дозы применяли поддерживающую дозу 1 г/кг каждые 3 нед, а также перекрестный дизайн, основанный на ответе на терапию. Этот режим в настоящее время широко используется в клинической практике. Тем не менее снижение дозы до минимально эффективной и прекращение лечения показали свою целесообразность в нескольких исследованиях, также были предложены протоколы снижения дозы [68, 69]. В последние годы в центре внимания оказалась терапия ПКИГ как альтернатива ВВИГ [70]. ПКИГ, несомненно, является удобной формой для длительной терапии детей с ХВДП.

В качестве начальной терапии ХВДП у детей, на наш взгляд, выбор должен быть сделан в сторону ВВИГ, особенно у пациентов с острым началом заболевания или с вовлечением ЧН (клиническая картина сходна с СГБ). Приоритетными при выборе препарата ВВИГ являются концентрация препарата (10% ВВИГ позволяют снизить нагрузку объемом и сокращают продолжительность инфузий), наличие в инструкции по применению соответствующего показания: терапия ХВДП [71, 72]. Таким препаратом, например, является Привиджен, который, по результатам нескольких РКИ, показал высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности [73]. Детям с ХВДП, ответившим на высокодозную стартовую терапию ВВИГ, в дальнейшем для сохранения эффекта рекомендуется повторное введение ВВИГ каждые 3—4 нед в течение как минимум 6 мес в поддерживающей дозе 1 г/кг [14, 68], при этом в промежутках между введениями состояние пациентов не должно ухудшаться.

Ретроспективный анализ нашей когорты пациентов показал, что в качестве стартовой терапии ВВИГ был назначен только 4 детям. При этом только 1 пациент из нашей группы продолжал получать ВВИГ в виде монотерапии: девочка 5 лет получала вначале ВВИГ в индукционной дозе 2 г/кг веса, затем ВВИГ в поддерживающей дозе — 1 г/кг массы тела ежемесячно в течение 6 мес. Временной интервал между постановкой диагноза и началом терапии в данном случае составил 120 дней. Тяжесть состояния пациентки до начала терапии по шкале MRCss соответствовала 40 баллам, по шкале INCAT — 5 баллам, по окончании терапии — 60; 0 баллов соответственно. Терапия прекращена в связи с наступлением ремиссии, на данный момент пациентка находится в полной клинической ремиссии в течение 2 лет.

Имеется несколько исследований, в которых выявлены факторы, связанные с ответом на лечение ВВИГ. Пациенты с ХВДП с большей вероятностью отвечали на терапию, если временной интервал между дебютом заболевания и началом терапии был более коротким [74]. Лечение ВВИГ менее эффективно у пациентов с более длительным течением заболевания, медленным прогрессированием [75, 76]. Показана прямая связь дозы ВВИГ с показателями по INCAT и MRCss [67]. В связи с этим важными моментами в лечении ХВДП являются ранняя диагностика и назначение адекватной дозы ВВИГ в начале терапии. Представленный выше случай является подтверждением эффективности ВВИГ у детей с ХВДП с полным восстановлением нарушенных функций при назначении в старте терапии индукционной дозы ВВИГ. Три пациента, несмотря на назначение ВВИГ, продолжали прогрессировать, им проведена эскалация терапии.

При назначении ГКС в качестве начальной терапии ХВДП у детей рекомендуется преднизолон per os [71]. Стандартная стартовая доза преднизолона — 1 мг/кг/сут в течение 4—6 нед с последующим постепенным снижением в течение 3—6 мес до минимальной эффективной дозы, обеспечивающей стабильное состояние пациента. Но данные рекомендации не всегда соблюдаются врачами или пациентами, так, в наш стационар направлялись пациенты, принимающие преднизолон в дозе 1,5—2 мг/кг веса в течение 6—8 мес, с медикаментозным синдромом Кушинга или стероидной катарактой. Основной проблемой в данной ситуации становились кортикозависимость и кортикорефрактерность.

В терапии ГКС мы отдаем предпочтение пульс-терапии метилпреднизолоном (МП), который позволяет быстро купировать обострение и имеет лучший профиль безопасности по сравнению с пероральным ГКС, особенно в отношении развития медикаментозного синдрома Кушинга и нарушения поведения у детей. МП при ХВДП требует продолженной терапии, как правило, 3—6 курсовых введений ежемесячно. Пульс-терапия МП в комбинации с ВВИГ помогала добиться купирования обострения и достижения стойкого терапевтического эффекта у 70% наблюдавшихся пациентов.

Комбинация ГКС и ВВИГ является, на наш взгляд, наиболее эффективным вариантом терапии ХВДП, в настоящее время это изучается в рамках РКИ, исследования OPTIC [78]. Комбинированное лечение ВВИГ и ГКС показало хорошие результаты как по данным литературы [77, 78] так и в нашем наблюдении. Предполагаемый механизм заключается в том, что ВВИГ подавляет воспалительную реакцию, вызывающую резистентность к ГКС, тем самым разблокируя действие ГКС [79, 80]. В исследованиях по изучению эффективности лечения ХВДП комбинированная терапия (ВВИГ и ГКС) обеспечивает более продолжительную ремиссию. ПФ рекомендуется при ХВДП, рефрактерном к ГКС и ВВИГ [71]. Комбинированную терапию ВВИГ, ГКС и ПФ получили 12 (40%) пациентов в изучаемой когорте. Таким образом, у большинства пациентов наблюдался благоприятный ответ на один из методов лечения 1-й линии.

Иммуносупрессивная терапия применяется для снижения кортикозависимости или при рефрактерности к 1-й линии терапии. Циклофосфамид, RTX, MMF показали свою эффективность в отдельных случаях или в серии случаев [65]. Иммуносупрессивная или биологическая терапия назначалась как новая терапевтическая опция или добавлялась к предыдущему традиционному лечению. Циклофосфамид и RTX рассматривались только при тяжелых инвалидизирующих рефрактерных формах ХВДП. В связи с неуклонным прогрессированием заболевания 2 пациента получали циклофосфамид внутривенно в режиме пульс-терапии. У них наблюдалось достаточно быстрое улучшение состояния. На данный момент они находятся в ремиссии более 2 лет. RTX назначен 2 пациентам, рефрактерным к 1-й линии терапии, проведено по одному курсовому введению, в настоящее время они находятся на поддерживающей дозе ВВИГ. AZA и MMF назначались 6 пациентам при снижении дозы ГКС или ВВИГ для сохранения более длительной ремиссии. У 3 из 6 пациентов удалось успешно отменить ГКС и ВВИГ, в настоящее время они находятся в ремиссии, 3 пациентам назначены AZA, MMF относительно недавно. Побочных эффектов иммуносупрессивной терапии не отмечено. Таким образом, альтернативные препараты могут рассматриваться для терапии рефрактерных форм ХВДП. Пациентам, находящимся на иммуносупрессивной терапии, необходим динамический контроль иммунного статуса, при развитии вторичного иммунодефицита или инфекционного заболевания они нуждаются в назначении минимально возможной эффективной дозы ВВИГ.

В результате проведенной терапии 11 (36,6%) пациентов находятся в клинической ремиссии. Наиболее длительная ремиссия (84 мес) отмечена у пациента с дебютом ХВДП в возрасте 19 мес, по категории активности заболевания на данный момент его состояние можно расценить как выздоровление [20]. Из находящихся в ремиссии 7 пациентов получали иммунотерапию 1-й линии, 4 — альтернативные препараты (RTX, циклофосфомид, MMF, AZA).

При диагностике рефрактерных форм ХВДП необходимо помнить о нодо/паранодопатиях. Роль антител (АТ) к нодальным и паранодальным белкам в патогенезе ХВДП изучается [14, 81]. К паранодальным относятся АТ к нейрофасцину (NF) 155 (NF155), контактину 1 (CNTN1) и CNTN-ассоциированному белку 1 (CASPR1), к нодальным белкам: NF140 и нейрофасцину NF186. Эти АТ в основном выявляются у пациентов с атипичными клиническими проявлениями и отличающихся рефрактерностью к терапии 1-й линии. Выявлена корреляция АТ с клинической картиной: у пациентов с АТ к CNTN1 наблюдается злокачественное течение с минимальным ответом на ВВИГ, тогда как у пациентов с АТ к NF155 — слабость с преобладанием в дистальных отделах, мозжечковый тремор, негрубая мозжечковая дизартрия и плохой ответ на ВВИГ [82—88]. Несмотря на наличие мозжечковых симптомов, у большинства пациентов с АТ к NF155 не было выявлено изменений на МРТ головного мозга, хотя об этом сообщалось у части японских пациентов [84].

АТ к нодальным/паранодальным белкам выявили у 5/12 детей с ХВДП, из них у 2 выявлен паннейрофасцин (тройной позитивный тест: АТ к NF155/NF186/140), у 2 — АТ к CNTN1, у 1 — АТ к NF155 [89]. G. Sarıkaya Uzan и соавт. обнаружили у 1 ребенка АТ к NF155, у 1 — к NF186 [8]. На сегодня опыт работы исследователей с данными пациентами небольшой, что не позволяет выявить определенный клинический фенотип, ассоциированный с нодопатиями, предметом споров остается и вопрос о необходимости тестирования на нодальные/паранодальные АТ всех пациентов с ХВДП, но особенно остро он стоит для пациентов, не отвечающих или частично отвечающих на ВВИГ. Пациенты с АТ к NF155 или CNTN1 демонстрируют хороший ответ на препараты, влияющие на B-клетки, в частности RTX [82, 83, 85, 87, 88]. Об этом необходимо помнить, особенно при агрессивном течении заболевания уже на ранних его стадиях для предупреждения грубой инвалидизации, связанной с вторичной аксональной дегенерацией, и минимизировать нежелательные явления неэффективных для данной категории пациентов препаратов 1-й линии.

Заключение

Таким образом, несмотря на то, что ХВДП описана сравнительно недавно, она довольно быстро стала предметом многочисленных исследований и в настоящее время рассматривается как иммуноопосредованная нейропатия с гетерогенными клиническими проявлениями. ХВДП у детей остается редким заболеванием, а известные варианты ХВДП встречаются еще реже, но все они потенциально поддаются лечению.

ХВДП у детей характеризуется отсутствием гендерных различий, преобладанием двигательных нарушений, может иметь острое начало, чаще наблюдаются рецидивирующее течение и более благоприятный прогноз с полной или почти полной ремиссией. Алгоритм диагностики и лечения ХВДП у детей требует дальнейшего изучения с целью определения оптимальной терапевтической стратегии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.