Иммуноопосредованные заболевания (ИОЗ) — обширная постоянно расширяющаяся группа мультифакториальных заболеваний, сопровождающихся повреждением органов и систем-мишеней вследствие острого или хронического аутоиммунного воспалительного процесса, обладающих значительной клинической гетерогенностью. В последние десятилетия в мире отмечается устойчивая тенденция к росту количества ИОЗ, что представляет собой значительную проблему для здравоохранения по совокупности факторов с учетом не только увеличения бремени на систему оказания медицинской помощи и роста экономических издержек, но и значительного снижения качества жизни пациентов [1, 2].

ИОЗ занимают важное место в структуре заболеваний, затрагивающих центральные и периферические отделы нервной системы. Список данных заболеваний постоянно пополняется, привлекая все больше внимания в рамках раздела неврологии, касающегося изучения процессов нейровоспаления. Высокая распространенность данной группы заболеваний среди лиц молодого и среднего возраста, их потенциальная курабельность, позволяющая при адекватном и своевременном лечении на длительное время сохранять функциональный и социальный статус пациента, стойкая инвалидизация лиц трудоспособного возраста в результате формирования хронических и резистентных форм либо в связи с дефектами ведения и затруднениями в диагностике обусловливают высокую социальную и экономическую значимость данной области современной неврологии [3].

Вследствие значительной клинической гетерогенности, в рамках которой достаточно большое количество симптомов может иметь неспецифический характер, своевременная диагностика и дифференциальная диагностика ИОЗ зачастую представляет собой сложную задачу.

Представление об аутоиммунных процессах начало формироваться еще в 60-е годы XX века, а достижения иммунологии начиная с второй половины XX и начала XXI века во многом прояснили механизмы развития ИОЗ. Обнаружение в сыворотке крови пациентов различных аутоантител часто имеет решающее диагностическое значение для верификации ИОЗ, может являться предиктором активности процесса. Аналогично инфекционным болезням серодиагностика аутоиммунных процессов является важным инструментом в выявлении и последующем ведении пациентов с ИОЗ, являясь одним из основных методов объективизации диагноза.

Синдром ригидного человека (СРЧ) является редким ИОЗ ЦНС, характеризуется прогрессирующей мышечной ригидностью и наличием болезненных мышечных спазмов, преимущественно вовлекающих аксиальную мускулатуру и мышцы конечностей. Выраженность ригидности и спазмов флюктуирует, провоцируется внешними физическими и эмоциональными стимулами, холодом, интеркуррентными инфекциями. Также описаны застывания при ходьбе, постуральная неустойчивость, падения. Термин СРЧ впервые был введен в 1956 г. американскими неврологами F. Moersch и H. Woltman, представившими описание 14 больных с ранее неизвестным заболеванием, которое характеризовалось «прогрессирующей флюктуирующей мышечной ригидностью и спазмами в аксиальной мускулатуре» [4, 5]. Данный фенотип в настоящее время считается классическим вариантом СРЧ, однако за прошедшее время были выделены и описаны и иные варианты, включая частичные, при которых клинические проявления могут быть ограничены конечностями, зачастую одной (так называемый синдром ригидных конечностей — «stiff limb syndrome» (SLS)), либо исключительно аксиальной мускулатурой, а также так называемый СРЧ-плюс в сочетании с мозжечковыми либо глазодвигательными нарушениями, прогрессирующий энцефаломиелит с ригидностью и миоклонусом (PERM), СРЧ, ассоциированный с эпилепсией и дистонией, иногда в отдельные формы также выделяют вариант с изолированной мозжечковой атаксией и паранеопластический вариант СРЧ [4, 6]. Согласно последним данным, заболеваемость СРЧ составляет примерно 1 случай на 1 млн населения, а случаи частичных форм (в частности, SLS) составляют примерно 13% от общего числа пациентов. Как паранеопластический синдром (при раке молочной железы, легких, кишечника, лимфоме Ходжкина, тимоме) встречается в среднем в 5% случаев [6, 7].

Считается, что в основе клинической картины СРЧ лежит относительно избирательное нарушение ГАМКергической нейротрансмиссии в результате воздействия аутиантител, что приводит к нарушению баланса между норадренергическими и ГАМКергическими нисходящими системами с формированием постоянной активности двигательных единиц, формирующей непрерывные одновременные сокращения мышц-агонистов и антагонистов (мышечную ригидность), повышенной чувствительности к внешним стимулам, гиперэкплексии, дизавтономии, нейропсихиатрических проявлений синдрома (тревожность, беспокойство, депрессия, фобии, панические атаки) [8], при этом у 60—90% больных СРЧ в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости выявляются специфические антитела к глутамат-декарбоксилазе (GAD), реже — антиамфифизиновые антитела, анти-Ri-антитела [8—10]. Довольно частое сочетание с аутоиммунными заболеваниями (миастения, сахарный диабет 1-го типа, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, пернициозная анемия, целиакия, витилиго и др.), а также высокий титр специфических антител дают основание предполагать аутоиммунную природу СРЧ [11].

В 2009 г. были сформулированы диагностические критерии СРЧ [12]:

1) наличие мышечной ригидности в аксиальных параспинальных мышцах и мускулатуре живота, приводящей к поясничному гиперлордозу;

2) наличие мышечных спазмов, провоцируемых тактильными и эмоциональными стимулами;

3) отсутствие другого неврологического заболевания, способного объяснить эти симптомы;

4) постоянная активность двигательных единиц по данным электромиографии;

5) выявление специфических антител по данным иммуногистохимии и радиоиммунного анализа.

Значительная клиническая гетерогенность заболевания приводит к наличию большого количества различных фенотипов, в настоящее время объединяемых многими авторами в единый термин «расстройства спектра СРЧ», крайне затрудняя своевременную диагностику, что в свою очередь негативно влияет на качество жизни пациентов и прогноз инвалидизации.

Представляем собственное наблюдение 2 клинических случаев СРЧ.

Клиническое наблюдение 1

Пациентка Б., 54 лет, поступила в Неврологический центр клиники РостГМУ с жалобами на выраженную общую скованность и замедленность движений, затрудняющие ходьбу, затруднение при артикуляции, замедление темпа речи, эпизоды застывания, «прилипания» левой ноги при ходьбе (до падения), дрожание в покое в ногах и правой руке. Также при тщательном расспросе были выявлены жалобы на эпизоды ощущений болезненного напряжения мышц живота — при физической и длительной статической нагрузке. Из анамнеза известно, что появление первых симптомов в виде тремора покоя в правых конечностях пациентка отмечала за 4 года до госпитализации (с возраста 50 лет). Неврологом амбулаторно был установлен диагноз «болезнь Паркинсона, смешанная форма, I стадия по Хен и Яру, с вовлечением правых конечностей», назначен амантадина сульфат 200 мг/сут, прамипексол с титрованием дозы до 1500 мг/сут. Течение заболевания прогрессирующее, существенного положительного эффекта на фоне приема препаратов пациентка не отмечала (далее самостоятельно прекратила прием), заметила постепенное нарастание выраженности тремора, появление и нарастание скованности в правых конечностях, туловище, появление замедленности движений. В рамках амбулаторного обследования выполнялись МРТ головного мозга (отсутствие данных за наличие изменений очагового и диффузного характера в веществе мозга), транскраниальная сонография черной субстанции (при обследовании ножек среднего мозга выявлено повышение эхогенности черной субстанции слева, величина площади которой не превышает пороговую величину нормы).

В течение следующего года пациентка отметила нарастание скованности в правых конечностях, появление тянущих, стягивающих, жгучих болей в левой руке, левой половине шеи, в области живота — эпизоды болезненного напряжения мышц при физической нагрузке. Пациентка повторно консультирована неврологом амбулаторно, на фоне прогрессирующего нарастания неврологической симптоматики предположен диагноз «мультисистемная атрофия, стриатонигральный тип, с преимущественным вовлечением правых конечностей», рекомендована замена прамипексола на бипериден (4 мг/сут).

Дальнейшее течение — с нарастанием выраженности скованности в конечностях и туловище. Пациентка проходила несколько курсов стационарного лечения по месту жительства с диагнозом «болезнь Паркинсона», согласно назначениям принимала препараты леводопы (до 500 мг/сут), разагилин (1 мг/сут), без существенного эффекта. С учетом отсутствия эффекта к препаратам леводопы и разагилину в стационаре был добавлен клоназепам (с титрацией дозы до 3 мг/сут). На фоне приема клоназепама пациентка отмечала выраженный, однако нестойкий положительный эффект в виде уменьшения выраженности скованности, улучшения ходьбы, нарастания объема движений в правой руке и туловище. С учетом прогрессирующего течения заболевания, отсутствия существенного эффекта от противопаркинсонической терапии пациентке выполнено амбулаторное обследование, выявившее повышенный титр антител к GAD в сыворотке крови (>10 000 МЕ/мл, норма <10 МЕ/мл). Выполнена игольчатая электромиография, выявившая признаки постоянной равномерной активности двигательных единиц в проксимальных мышцах верхних и нижних конечностей.

В неврологическом статусе при поступлении: гипомимия, олигобрадикинезия, ахейрокинез, более выраженный справа, повышение мышечного тонуса в конечностях по пластическому типу (в правой верхней конечности феномен «зубчатого колеса»), тремор покоя в правой верхней конечности по типу счета монет, тремор покоя в нижних конечностях, постуральные нарушения. Походка шаркающая, с элементами дистонической установки левой нижней конечности при ходьбе. Умеренное напряжение длинных мышц спины.

За время пребывания в стационаре с учетом имеющихся данных в рамках дифференциальной диагностики СРЧ выполнена проба с баклофеном (в дозе 20 мг/сут) — на фоне ежедневного приема в течение 4 дней пациентка отметила значимое уменьшение выраженности скованности. Выполнены контрольные оценки двигательной активности утром до и после приема леводопы — с отсутствием существенных изменений скорости и объема движений.

В рамках проводимой дифференциальной диагностики между болезнью Паркинсона и СРЧ с учетом клинической картины в виде медленно прогрессирующего атипичного подкоркового синдрома при длительности анамнеза более 4 лет: наличия элементов дистонической установки левых конечностей при ходьбе, отсутствия микрографии, декремента при выполнении проб на адиадохокинез, несмотря на односторонний характер дебюта заболевания, наличие характерного тремора покоя в правой верхней конечности по типу счета монет, ахейрокинеза, олигобрадикинезии, в сочетании с отсутствием выраженного клинического эффекта на фоне приема леводопы, значимым положительным эффектом на фоне приема баклофена и клоназепама, указанием в анамнезе на эпизоды болезненного напряжения мышц конечностей и живота, с учетом данных электромиографии, серологического обследования, в рамках верификации СРЧ выполнено ликворологическое обследование на антитела к GAD, выявившее значительно повышенное содержание — 944,74 МЕ/мл (норма до 5 МЕ/мл).

Таким образом, по итогам проведенной дифференциальной диагностики, с учетом ликворологической и электрофизиологической верификации пациентке был установлен диагноз: «синдром ригидного человека, умеренно прогредиентное течение, выраженный акинетико-ригидный синдром с нарушением функции ходьбы». С учетом положительного клинического эффекта пациентка была выписана на терапии баклофеном (в дозе 30 мг/сут), клоназепамом (в дозе 3 мг/сут), с рекомендациями по постепенному снижению дозы леводопы до полной отмены и дальнейшим динамическим наблюдением невролога РостГМУ в рамках оценки необходимости проведения иммуносупрессивной терапии.

Клиническое наблюдение 2

Пациент К., 67 лет, поступил в Неврологический центр клиники РостГМУ с жалобами на болезненные ощущения в пальцах ног и стопах, скованность нижних конечностей, затрудняющую ходьбу и вставание из положения сидя (требовалась дополнительная опора при подъеме), нарушение координации движений, выраженную тревожность (при испуге, в стрессовых ситуациях — эпизоды значительного нарастания болезненного напряжения мышц бедер, голеней и стоп до передвижения полностью на носках, невозможности наступить на пятки, также пациент передвигался на носках по плитке либо по полу с блестящей поверхностью — по причине необъяснимого страха).

Из анамнеза известно, что длительность заболевания составляла 10 мес, с появлением первых симптомов в виде возникновения болезненных ощущений и скованности в ногах (от уровня бедер) на фоне внезапной стрессовой ситуации, в дальнейшем данные эпизоды болезненных мышечных спазмов повторялись, носили приступообразный характер с регрессом в течение нескольких часов. Наблюдался амбулаторно с диагнозом «дорсопатия пояснично-крестцовая, диабетическая полинейропатия, неуточненная полинейропатия. Дистония стоп». Следует отметить, что пациент в течение последних 5—7 лет амбулаторно наблюдался у эндокринолога по поводу сахарного диабета 2-го типа (субкомпенсация на фоне приема метформина в дозе 1000 мг/сут, на момент госпитализации пациент препарат не принимал, уровень гликемии натощак при госпитализации в стационар 6,63 ммоль/л). Течение заболевания — прогрессирующее, с присоединением болезненных ощущений и скованности в стопах до затруднения ходьбы (невозможность вставать на пятки), с эпизодами значительного нарастания на фоне испуга или выраженного стресса. На момент госпитализации передвигался с постоянной односторонней поддержкой. Амбулаторно с целью уменьшения выраженности болезненных мышечных спазмов, уменьшения выраженности патологической установки стоп неврологом были назначены габапентин в дозе 600 мг/сут, баклофен в дозе 20 мг/сут — с умеренным положительным эффектом. Консультирован психиатром, предположено наличие диссоциативного органического расстройства. Выполнялись: МРТ головного мозга (единичные супратенториальные очаги сосудистого генеза), МРТ шейного отдела позвоночника (признаки дегенеративно-дистрофических изменений, полидископатии), стимуляционная электронейромиография (признаки симметричного локального нарушения проведения возбуждения по малоберцовым нервам на уровне голеностопных суставов по типу демиелинизации, значительного сенсорного аксонального поражения икроножных нервов).

При неврологическом осмотре на момент поступления обращало на себя внимание выраженное повышение мышечного тонуса в нижних конечностях с патологической установкой стоп (более выражено в дистальных отделах, больше в левой нижней конечности), со значительным нарастанием при начале движения до полной невозможности тыльного сгибания стоп и ходьбой на носках (нарастание тонуса также провоцировалось внешними факторами, в том числе испугом, по типу стартл-феномена, сопровождалось выраженными болезненными ощущениями в ногах). Во время ходьбы в течение 1—2 мин отмечалась реакция врабатывания со значимым уменьшением выраженности патологической установки стоп.

За время госпитализации в рамках дифференциальной диагностики была выполнена игольчатая электромиография, выявившая наличие равномерной активности в левой икроножной мышце в покое с наличием спонтанных потенциалов двигательных единиц, не выявившая дистонических феноменов. По результатам ликворологического исследования, выявлено значительное повышение уровня антител к GAD — 414,33 МЕ/мл (норма до 5 МЕ/мл). По данным стимуляционной электронейромиографии, не было выявлено данных за полиневритический тип поражения периферических нервов.

Таким образом, по результатам проведенного дообследования, с учетом клинико-анамнестической картины был установлен клинический диагноз «синдром ригидного человека, фокальная форма с преимущественным поражением нижних конечностей, умеренно прогредиентное течение, нарушение функции ходьбы». Пациенту проведена пульс-терапия метилпреднизолоном в курсовой дозе 4000 мг, увеличена суточная доза баклофена до 30 мг, габапентина до 900 мг, назначена терапия тразодоном с учетом выявления тревожной субдепрессии. На фоне проведенной терапии отмечено клинически значимое улучшение с уменьшением выраженности патологической установки стоп, умеренным улучшением ходьбы. Пациент выписан под дальнейшее динамическое наблюдение невролога РостГМУ.

Обсуждение

Данные клинические случаи представляют интерес в связи со значительным фенотипическим полиморфизмом СРЧ и демонстрируют значительные трудности, связанные с диагностикой, — первая представленная пациентка с учетом характерных клинических данных наблюдалась амбулаторно с диагнозом «болезнь Паркинсона», в течение длительного времени неврологами проводился подбор терапии, однако без существенного клинического эффекта, с дальнейшим прогрессированием заболевания. Второй представленный пациент в силу имевшейся соматической отягощенности (сахарный диабет 2-го типа) наблюдался амбулаторно по поводу сенсорной формы диабетической полинейропатии, жалобы на ходьбу на носках на фоне стрессовых ситуаций и испуга были расценены в рамках диссоциативного расстройства, усугубление неврологической симптоматики привело к невозможности самостоятельного передвижения без односторонней поддержки.

В представленных клинических примерах диагноз СРЧ основан на клинических данных, результатах игольчатой электромиографии, наличии высокого уровня антител к GAD в ликворе. У второго представленного пациента по данным электрофизиологического обследования характерная для СРЧ активность была выявлена только в левой икроножной мышце, что коррелировало с выраженностью клинической симптоматики и могло быть связано с относительно небольшой длительностью заболевания. С учетом проанализированных данных представляются очевидными необходимость тщательного проведения дифференциальной диагностики и обобщения данных неврологического осмотра и дополнительных методов обследования, практическая значимость выполнения игольчатой электромиографии у пациентов с подозрением на СРЧ и атипичной экстрапирамидной симптоматикой, важность своевременного выполнения серологического, а при возможности — ликворологического обследования на специфические антитела с дальнейшим динамическим наблюдением пациентов.

При ведении подобных пациентов очевидна необходимость повышения информированности врачей по данной редкой группе заболеваний, включая классические и менее типичные клинические фенотипы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.