Материал подготовлен по итогам Совета экспертов «Диагностика и лечение ранних форм когнитивных нарушений (КН). Возможности воздействия на энергетический метаболизм нейронов» (Москва, 27.10.21) и последующего обсуждения с формированием национального экспертного консенсуса. В подготовке резолюции приняли участие ведущие отечественные эксперты в области изучения нейродегенеративных и цереброваскулярных заболеваний, КН, старения, фундаментальных проблем биоэнергетики и митохондриальных функций.

Основными задачами Совета экспертов явились:

— определение роли современных методов ранней диагностики ранних (додементных) КН в рамках «окна возможностей» терапевтического воздействия, а также с целью профилактики инволюционных возрастных изменений мозга;

— анализ современных представлений о роли митохондрий в нарушении энергетического обмена в нейронах и возможных путей фармакологической коррекции митохондриальной недостаточности;

— оценка современных методов фармакотерапии астенических расстройств и додементных КН различной этиологии с акцентом на роли митохондриальной направленной терапии в их комплексном лечении.

1. Ранняя диагностика КН

1.1. Эпидемиология и критерии диагностики

Согласно данным эпидемиологического исследования, проводившегося в Европе с участием 18 263 пожилых пациентов, симптомы деменции могут отмечаться в возрасте ≥80 лет в 30% случаев [1]. В исследовании «ЭВКАЛИПТ», проведенном в России с участием 4308 пожилых лиц с целью оценки распространенности гериатрических синдромов, по результатам теста Мини-Ког деменция регистрировалась в 19,8% случаев [2]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на 2019 г., болезнь Альцгеймера (БА) и другие виды старческой деменции в развитых странах по уровню смертности занимали второе место после ишемической болезни сердца, опережая смертность от инсульта и злокачественных новообразований.

Проблема своевременной диагностики, профилактики и лечения деменции стоит крайне остро во всех странах мира. С учетом сложившейся системы оказания медицинской помощи основная нагрузка по первичному выявлению дементных заболеваний ложится в значительной степени на врачей-терапевтов. Жалобы на нарушения памяти в первичном медицинском звене предъявляют пациенты начиная со среднего возраста: в возрасте старше 50 лет таких пациентов уже 39%, в возрасте старше 70 лет — 50—70%, из них активные жалобы предъявляют лишь 14%, а при целенаправленном расспросе — 86% [3]. Между тем в рамках трех крупных исследований, проводившихся в США [4—6], было отмечено, что 48—72% пациентов с подозрением на КН могут не выполнять рекомендации врачей общей практики по обращению за консультацией к узким специалистам.

В соответствии с действующими клиническими рекомендациями первичная диагностика КН включает, прежде всего, клиническое обследование, в том числе неврологический осмотр и нейропсихологическое тестирование. Особое внимание должно уделяться тщательному сбору анамнеза с оценкой получаемой на момент диагностики фармакотерапии, характера и продолжительности нарушений памяти и других симптомов. Нейропсихологическое тестирование проводится с использованием валидированных опросников (в том числе опросников для ухаживающих) и скрининговых шкал (Мини-Ког и др.). Британскими исследователями подтверждена высокая значимость короткого когнитивного тестирования [7]. При выявлении КН на первичном этапе с целью выяснения их потенциальных причин и исключения сопутствующих состояний/заболеваний, усугубляющих КН, требуется проведение лабораторного обследования, включая общие анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови, исследование системы гемостаза, параметров гликемии, липидного профиля, оценку сывороточных уровней гормонов щитовидной железы, ТТГ, витамина B₁₂, фолиевой кислоты. Инструментальное обследование пациентов с КН включает: нейровизуализацию (МРТ головного мозга), при необходимости — офтальмоскопию, ЭКГ, холтеровское мониторирование, ЭКГ, эхокардиографию, допплерографию магистральных сосудов головы и внутричерепных сосудов. Применение радиоизотопных нейровизуализационных методов (позитронная эмиссионная томография, однофотонная эмиссионная компьютерная томография) для оценки выраженности патологических изменений, характерных для БА, при обследовании пациентов с КН рекомендуется в сложных диагностических случаях, с учетом доступности и экономической составляющей. Для этой же цели может использоваться более доступное исследование уровня патологических форм бета-амилоида и тау-протеина в цереброспинальной жидкости.

Ранняя диагностика КН — важнейшее условие своевременного инициирования терапии, позволяющее существенно замедлить прогрессирование когнитивной дисфункции в деменцию, длительно сохранить адекватный когнитивный и функциональный статус, повысить качество жизни и снизить зависимость от постороннего ухода, прежде всего, у пациентов пожилого возраста [8].

1.2. Дифференциальная диагностика КН

Термин «умеренное когнитивное расстройство» (УКР, англ.: mild cognitive impairment, MCI) введен в клиническую практику в 1999 г. с целью оптимизации ранней диагностики заболеваний, ассоциированных с КН и деменцией. УКР — синдром, связанный с каким-либо хроническим заболеванием головного мозга, в частности с БА, цереброваскулярной патологией, деменцией с тельцами Леви, лобно-височной дегенерацией и т.п. По мнению некоторых экспертов, следует дифференцировать собственно УКР и так называемые легкие КН. Под легкими КН следует понимать субъективное и объективное снижение когнитивных функций по сравнению с преморбидным уровнем, которое не приводит к каким-либо затруднениям в повседневной жизни, но может снижать продуктивность пациента, снижая его работоспособность. УКР, согласно общепринятому определению, — это субъективное и объективное снижение когнитивных функций, по сравнению с преморбидным уровнем, которое приводит к определенным затруднениям в повседневной жизни (в том числе трудностям при обучении и реализации новых форм деятельности), но не лишает пациента независимости [9].

Выделяют следующие типы УКР: полифункциональные (с нарушениями памяти или без таковых) и монофункциональные (амнестического и неамнестического типов) [10]. Согласно данным двух крупных популяционных исследований, проводившихся в Канаде [11] и Италии [12] в 2004—2007 гг., 10—17% пожилого населения могут соответствовать критериям УКР. Во Всероссийском эпидемиологическом исследовании «Прометей», проводившемся с участием 3210 амбулаторных неврологических пациентов в возрасте старше 65 лет, УКР выявлялись у 44% пациентов, деменция — у 25% [13]. Монофункциональные амнестические КН, сопровождающиеся нарушениям памяти, предположительно, являются началом БА. Для дебюта БА характерен специфический, так называемый гиппокампальный, тип мнестических расстройств.

Результаты 20-летнего клинического наблюдения свидетельствуют о том, что распространенность додементных КН всех типов среди лиц в возрасте старше 65 лет может составлять ~16%, из них ~10% — амнестического типа. Заболеваемость деменцией при наличии в анамнезе УКР в 10 раз выше, чем в общей популяции пожилых. Вместе с тем в ~40% случаев УКР могут полностью нивелироваться в период наблюдения, что указывает на то, что такие расстройства могут быть необязательными предикторами деменции и наступление заболевания можно отсрочить на несколько лет.

В соответствии с Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [14] диагностические критерии УКР включают:

— незначительное снижение одной или нескольких когнитивных функций, которое подтверждается жалобами пациента, информацией от третьих лиц, включая лечащего врача, и/или нейропсихологическим тестированием или независимой клинической оценкой;

— КН, не лишающие пациента независимости в повседневной деятельности (в том числе в сложных ее видах);

— КН, не связанные с делирием или другими психическими расстройствами, например депрессией или шизофренией.

Диагностика УКР базируется, во-первых, на жалобах пациента на снижение памяти и/или ухудшение других когнитивных функций и, во-вторых, на отклонении от принятого норматива в рамках нейропсихологических тестов. Даже в случаях, когда в ходе нейропсихологического тестирования получены отрицательные результаты, не стоит исключать наличие заболеваний головного мозга в ранней стадии с последующим исходом в деменцию. Риск развития уже не просто объективных КН, а деменции у пациентов, предъявляющих жалобы на стойкое ухудшение когнитивных функций, в 2 раза выше, чем у лиц без субъективного когнитивного дефицита. Таким образом, субъективные КН могут быть предиктором последующего когнитивного ухудшения, в связи с чем экспертами рекомендуется проведение тщательного анализа субъективных жалоб пациента относительно имеющегося когнитивного дефицита. По предложению экспертов инициативной рабочей группы Subjective Cognitive Decline Initiative (SCD-I) Working Group [15, 16] диагностическими критериями субъективных КН являются:

— жалобы пациента на стойкое ухудшение по сравнению с прошлым умственной работоспособности, возникшее без видимой причины;

— отсутствие каких-либо отклонений от возрастной нормы по данным выполнения когнитивных тестов, используемых для диагностики БА и других приводящих к деменции заболеваний;

— жалобы не связаны с каким-либо установленным диагнозом неврологического или психического заболевания или интоксикацией.

При этом жалобы пациентов почти в 50% случаев включают забывчивость и снижение памяти. Также пациенты могут сообщать о нарушениях внимания («мозговой туман»), замедлении скорости психомоторных реакций, трудностях концентрации, реже — о нарушениях речи (трудности подбора слов), снижении зрения и/или слуха (при задней корковой атрофии).

С целью объективизации КН применяются два основных метода. Первый метод включает полуструктурированное интервью, в ходе которых пациенту задаются более-менее стандартные вопросы с последующей количественной оценкой симптомов с применением Клинической рейтинговой шкалы деменции, а также Шкалы общего ухудшения при БА и других рейтинговых шкал. Более простой подход к объективной оценке когнитивных расстройств — проведение нейропсихологических тестов, чаще всего Мини-Ког и/или Краткой шкалы оценки психического статуса. В настоящее время в качестве оптимального метода ранней объективной диагностики легких (умеренных) КН признан тест Montreal Cognitive Assessment (MoCA) [17]. Считается, что оценка <26 баллов при его выполнении указывает на наличие КН.

1.3. Некогнитивные симптомы КН

Экспертами указывается на необходимость своевременного выявления ранних симптомов расстройств когнитивной функции и нейродегенеративных заболеваний как предикторов развития деменции. Некогнитивные (аффективные) предикторы, включая депрессию, апатию и раздражительность, могут существенно повышать риск развития ранних КН и их прогрессирования в деменцию.

К ранним когнитивным симптомам УКР относятся:

— расстройства внимания (рассеянность);

— быстрая утомляемость (отдых не приносит облегчения);

— ослабление памяти на текущие события (невозможность запомнить новые имена или пересказать только что прочитанное);

— нарушение ориентировки в малознакомой местности;

— трудности подбора слов при разговоре (затруднения при проведении счетных операций);

— ослабление чувства времени (утрата «внутренних часов»);

— ограничение круга интересов.

Некогнитивные предикторы деменции могут включать:

— персистирующие нарушения сна в фазу быстрых движений глазных яблок;

— дневную сонливость;

— постоянную усталость (синдром раздражительной слабости);

— эпизоды агрессии;

— раздражительность;

— изменения присущего бытового поведения (неряшливость, неопрятность);

— нарушения обоняния, снижение настроения (депрессия) в сочетании с тревогой.

Депрессия — основной некогнитивный симптом УКР, который должен быть поводом для тщательного обследования и длительного динамического наблюдения пациентов, особенно в возрасте старше 50 лет. Депрессия пожилого возраста может являться домоторной стадией болезни Паркинсона, додементной стадией БА, проявлением цереброваскулярного заболевания, ранним донозологическим этапом развития лобно-височной деменции. У пациентов пожилого возраста депрессия характеризуется меньшей выраженностью психогении, тенденцией к рецидивированию и резистентностью к лечению, неполной и нестойкой ремиссией. Депрессия нередко сопровождается КН — расстройствами внимания, памяти, регуляторных функций.

При наличии эмоциональных нарушений у лиц старше 60 лет показано комплексное нейропсихологическое обследование. Такой пациент подлежит динамическому наблюдению, поскольку эмоциональные нарушения у лиц пожилого возраста могут быть предиктором последующего развития деменции и/или додементным этапом развития цереброваскулярной болезни, БА и другого нейродегенеративного заболевания. При планировании фармакотерапии у пожилых пациентов с симптомами депрессии и тревоги следует учитывать, что некоторые антидепрессанты могут оказывать существенное влияние на когнитивные функции, в связи с этим предпочтение следует отдавать препаратам, не усугубляющим КН, избегая назначения средств холинолитического действия. Бензодиазепины, применяемые для коррекции тревожного синдрома, могут повышать риск развития деменции почти в 2 раза [18].

2. Роль митохондрий и нарушения энергетического обмена в ЦНС в развитии нейродегенеративных и цереброваскулярных заболеваний

В митохондриях экспрессируется около 1000 различных полипептидов, что составляет почти 10% всего белкового состава клетки. Недостаточность этих протеинов и/или иные нарушения функционирования митохондрий могут стать причиной развития первичных или вторичных митохондриальных заболеваний с широким спектром системных проявлений, прежде всего, энцефалопатией и КН. Поэтому нейроны — основная «мишень» необратимых повреждений при патологии митохондрий.

Митохондрии — внутриклеточные мембранные органеллы, во внутреннюю мембрану которых встроены комплексы ферментов дыхательной цепи, обеспечивающей последовательный перенос электронов от продуктов эндогенного окисления нутриентов к кислороду. Четыре основных дыхательных комплекса обозначаются римскими цифрами от I до IV. Энергия, высвобождающаяся при окислительно-восстановительных реакциях переноса электронов, используется для перекачивания ионов водорода (протонов) через внутреннюю мембрану митохондрий с образованием трансмембранной разности электрохимического потенциала. Разрядка этого протонного потенциала через специальный встроенный в мембрану ферментный комплекс АТФ-синтазы (комплекс V) сопряжена с синтезом АТФ — основной макроэргической молекулы клеток [19].

По поверхности внутренней митохондриальной мембраны электроны между комплексами дыхательных ферментов переносит цитохром c, а внутри мембраны — гидрофобные «подвижные» молекулы убихинона-10, известного так же как коэнзим Q (CoQ, Q10) [20]. Комплексы I и III дыхательной цепи в норме генерируют определенное количество активных форм кислорода (АФК). Однако избыточная продукция АФК может приводить не только к нарушению функционирования ферментов респираторной цепи и, как результат, к уменьшению выхода АТФ, но и к повреждению митохондриальных мембран с формированием пор, через которые может происходить утечка содержимого митохондрий в цитоплазму. Массивная кумуляция АФК в клетке индуцирует окислительный стресс, запускающий серию внутриклеточных каскадов и в конечном счете апоптическую гибель клетки.

Прогрессирование неврологического дефицита на фоне возраст-ассоциированных нейродегенеративных заболеваний коррелирует со снижением эндогенного пула коэнзима CoQ. Установлено, что к 80-летнему возрасту уровень CoQ может редуцироваться на 75%. Недостаточность CoQ усугубляется нарушениями системного и церебрального кровообращения, а также на фоне длительного приема β-блокаторов и статинов [21, 22]. Установлено, что природные антиоксиданты, включая CoQ, даже при их применении в высоких дозах не могут обеспечить эффективную митохондриальную протекцию в силу сложной организации дыхательных комплексов. Введенный извне CoQ не может проникнуть к дыхательным комплексам из-за большого размера молекулы и ее разветвленности.

Разработка антиоксидантов — аналогов CoQ, эффективно предотвращающих митохондриальное окислительное повреждение, существенно осложняется проблемой их эффективной внутриклеточной и интрамитохондриальной доставки [23]. Одним из перспективных антиоксидантов митохондриально направленного действия является идебенон — электронейтральное соединение (см. рисунок). Поскольку идебенон подвергается быстрой метаболической конверсии, предполагается, что его карбоксилированный метаболит QS-10 может также проявлять антиоксидантные свойства. В силу высокой липофильности идебенон и QS-10 могут накапливаться в клетках и митохондриях и встраиваться в мембранные дыхательные комплексы, защищая клетки от окислительного повреждения.

Структурные формулы CoQ и идебенона.

Согласно данным недавно проводившегося экспериментального исследования [24], идебенон и/или его метаболиты, помимо собственно антиоксидантного действия, могут индуцировать внутриклеточную экспрессию «омолаживающего» нейропротективного протеина Lin28A, играющего одну из ключевых ролей в активации процесса митофагии и репарации клетки. В ряде работ идебенон подтвердил свою эффективность и безопасность в лечении деменции, нарушений памяти, в том числе при БА у пожилых. Длительный прием идебенона ассоциировался с клинически значимым улучшением слухоречевой и зрительной памяти, улучшением внимания, конструктивного праксиса, письменной речи, мышления, предметной и речевой деятельности [25]. По мнению экспертов, применение идебенона у пациентов с легкими КН и УКР может существенно замедлить их прогрессирование в сторону более выраженных когнитивных симптомов и деменции.

3. Современные возможности терапии когнитивных и астенических расстройств

Высокий риск прогрессирования УКР в деменцию диктует необходимость как можно более раннего инициирования таргетной фармакотерапии. Эффективная фармакологическая коррекция ранних КН по-прежнему остается труднореализуемой задачей. В рамках рандомизированных контролируемых исследований показано, что препараты, применяемые для лечения деменции, неэффективны в лечении УКР и существенно не влияют на их отдаленные исходы. Антидементные препараты, скорее, оказывают симптоматический эффект, нежели нейропротективное и/или болезнь-модифирующее действие.

Ранние КН требуют комплексного воздействия на видимые и до поры до времени обратимые факторы риска, в частности на фоновые метаболические расстройства (гипотиреоз, дефицит витамина B₁₂), сердечно-сосудистые нарушения, другие факторы сердечно-сосудистого риска (сахарный диабет, курение), тревожно-депрессивные расстройства. Фармакотерапия КН должна сочетаться с обязательным применением немедикаментозных методов лечения, включающих изменение образа жизни и социализацию [26]. Клинические рекомендации сводятся к следующему:

— терапия недементных КН должна, прежде всего, основываться на применении немедикаментозных методов, включающих выполнение физических упражнений, когнитивный тренинг, соблюдение средиземноморской диеты (MIND-диета). У пациентов с когнитивными расстройствами на фоне артериальной гипертензии требуется адекватный контроль АД. Комбинирование всех перечисленных методов немедикаментозного лечения существенно замедляет прогрессирование КН. Фармакотерапия недементных КН включает широкий спектр терапевтических средств, направленных на коррекцию церебрального метаболизма, в том числе средства вазоактивной терапии (экстракт гинкго билоба, ингибиторы фосфодиэстеразы, α-адреноблокаторы), нейрометаболические средства (ГАМКергические и ноотропные средства, нейропептиды, прекурсоры фосфолипидов), антагонисты NMDA-рецепторов [27];

— важную роль в фармакотерапии недементных КН играют митохондриально направленные метаболические препараты.

В фармакотерапии КН особое место занимают ноотропные препараты. Ноотропы (от греч.: noos — мышление, tropos — направление) — группа лекарственных средств, улучшающих интегративные функции мозга, память и способность к обучению (собственно ноотропное действие) через активацию метаболизма нейронов с облегчением передачи нервных импульсов по кортикокортикальным и кортикосубкортикальным путям. Эксперты ВОЗ предлагают понимать под ноотропными препаратами средства, оказывающие активирующее влияние на обучение, память и умственную деятельность, а также повышающие устойчивость мозга к агрессивным воздействиям. Первое ноотропное средство — пирацетам, синтезирован в 1964 г. В исследованиях in vivo подтверждена способность пирацетама повышать умственную работоспособность, подобно психостимуляторам. Появление пирацетама стало основой для разработки широкого перечня терапевтических средств с ноотропными эффектами.

В настоящее время не существует общепринятой классификации ноотропов. В соответствии с классификацией, предложенной в 1998 г. Т.А. Ворониной и С.Б. Середениным, ноотропные средства включают следующие группы препаратов:

1. Препараты с доминирующими или преимущественными мнестическими эффектами (истинные ноотропы):

1.1. Пирролидоновые ноотропные препараты («рацетамы», в том числе пирацетам).

1.2. Холинэстеразные препараты:

1.2.1. Средства, усиливающие синтез ацетилхолина и его выброс

1.2.2. Агонисты холинергических рецепторов

1.2.3. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (физостигмин, амиридин, галантамин, донепезил, ривастигмин и др.)

1.2.4. Вещества со смешанным механизмом действия

1.3. Нейропептиды и их аналоги

1.4. Вещества, влияющие на систему возбуждающих нейронов.

2. Ноотропные препараты смешанного действия с широким спектром эффектов («нейропротекторы»):

2.1. Активаторы метаболизма мозга

2.2. Церебральные вазодилататоры

2.3. Антагонисты кальция

2.4. Антиоксиданты

2.5. Вещества, влияющие на систему ГАМК

2.6. Вещества из разных групп.

Выделяют несколько нижеуказанных основных механизмов реализации ноотропного действия.

1. Влияние на обмен медиаторов. Это препараты, воздействующие на ГАМКергическую систему или на метаболизм в других нейромедиаторных системах мозга, в том числе за счет активации центральных холинергических процессов — например, вследствие обратимой блокады ацетилхолинэстеразы или прямого центрального холинопозитивного эффекта.

2. Вазотропное действие. В эту группу входят ангиопротекторы, оказывающие комплексное влияние, включая улучшение реологических свойств крови, усиление мозгового кровотока, потребления нервными клетками кислорода.

3. Препараты с неспецифическим усилением метаболических процессов в организме в целом, т.е. оказывающие общее активирующее и адаптогенное действие (витамины, антиоксиданты, аминокислоты, блокаторы кальциевых каналов и др.).

Выбор в пользу тех или иных стратегий при лечении когнитивных и астенических расстройств существенно зависит от их этиологии и основных клинических проявлений. Реактивная (функциональная) астения требует изменения жизненного стереотипа (смена деятельности, режима труда и т.д.). Терапия вторичной (органической) астении базируется, прежде всего, на лечении основного заболевания или купировании его обострения. В целом же лечение астенических и когнитивных расстройств требует комплексного подхода, основанного на применении комбинации терапевтических методов, включая дозированную физическую активность, физиотерапию, фототерапию, рефлексотерапию, психотерапию и, конечно, соответствующую фармакотерапию. С целью фармакотерапии когнитивных и астенических расстройств применяются препараты из групп психостимуляторов, ноотропных и антиастенических средств нейрометаболического действия, сочетающих в себе свойства психостимуляторов и ноотропов.

Психостимуляторы применяются при астении с доминированием психомоторной заторможенности. Они оказывают быстрый психоактивирующий, а в некоторых случаях и эйфоризирующий эффект, повышают психомоторную активность, однако значимо не влияют на когнитивные функции. Несмотря на благоприятный фармакодинамический профиль психостимуляторов при астенических расстройствах, их клиническое применение лимитировано в силу высокого риска развития соматических осложнений, передозировки при нарушении рекомендованных режимов дозирования, быстрого развития синдрома отмены, лекарственной зависимости.

Истинные ноотропные средства широко применяются в лечении когнитивных и астенических расстройств, прежде всего, ассоциированных с фоновой органической патологией. Явный и устойчивый терапевтический ответ с улучшением когнитивных функций при применении ноотропных средств развивается медленно. Тем не менее в отличие от психостимуляторов ноотропы лишены эйфоризирующего и психостимулирующего действия, они не влияют на психомоторную активность, при их применении отсутствует риск передозировки, синдрома отмены, зависимости, возикновения соматических осложнений.

Антиастенические средства по механизму действия близки к ноотропам, однако, в отличие от последних, обладают более выраженным психоактивирующим действием. Вместе с тем антиастенические средства полностью лишены нежелательных эффектов, характерных для психостимуляторов, что позволяет их применять с целью комплексной терапии широкого круга астенических состояний (независимо от этиологии) без риска клинически значимых межлекарственных взаимодействий. При назначении антиастенических препаратов рекомендуется проведение диагностики соматических хронических заболеваний, установление их причинно-следственной связи с астенией.

К последним двум классам препаратов можно отнести идебенон. Механизм действия идебенона во многом подобен классическим ноотропным средствам из группы рацетамов и предполагает интенсификацию обменных процессов в нейронах головного мозга. Идебенон защищает клеточные и митохондриальные мембраны от окислительного повреждения (мембраностабилизирующее действие), стимулирует экспрессию фактора роста нервов и других нейротрофических факторов, нормализует уровень ацетилхолина в различных областях головного мозга [28], обладает свойствами дезагреганта [29], улучшает церебральное кровообращение и оксигенацию тканей, повышая выведение продуктов нейронального метаболизма, проявляет антиастеническое, психостимулирующее, антидепрессивное и ноотропное действие. В конечном счете идебенон приводит к интенсификации нейрофизиологических реакций в головном мозге. В целом идебенон оказывает клинически значимые метаболический, нейротрофический, мнемотропный и антиастенический эффекты: повышает общую функциональную активность, работоспособность, настроение, эмоциональную стабильность, улучшает память, внимание и обучаемость, что делает его незаменимым компонентом комплексного лечения пациентов с различными по характеру хроническими поражениями головного мозга [30].

Эффективность и безопасность идебенона в лечении пациентов с цереброваскулярной недостаточностью и нейродегенеративными нарушениями различной степени тяжести неоднократно подтверждены в рамках рандомизированных контролируемых исследований [31—33]. Уже к 3-му месяцу терапии идебеноном (90 мг/сут) у пациентов с цереброваскулярной недостаточностью отмечалось клинически значимое улучшение основных параметров когнитивных функций. Применение идебенона у пациентов в постинсультном периоде способствует длительному, стабильному уменьшению выраженности двигательных нарушений и степени инвалидизации, а также уменьшению когнитивного дефицита. Массив накопленных к настоящему времени данных клинических исследований идебенона стал основанием для его включения в зарубежные и отечественные клинические рекомендации по лечению БА, депрессивных и тревожных расстройств и хронической ишемии мозга.

По мнению экспертов, с учетом плейотропности эффектов и благоприятного профиля безопасности идебенон (в России представлен в качестве лекарственного препарата Нобен, капсулы по 30 мг) может широко назначаться с целью терапии взрослых пациентов с симптомами легких КН и УКР (в том числе с астеническим компонентом). Препарат также может быть полезен в замедлении возрастной инволюции головного мозга у пациентов с подтвержденным в ходе обследования КН.

4. Связь КН и синдрома хронической усталости (СХУ)

Проявления СХУ были описаны в 1860 г. G. Beard [34] при наблюдении пациентов с жалобами на персистирующую слабость и утомляемость. В последующие годы этот синдром описывался разными авторами как доброкачественный миалгический энцефаломиелит, миалгическая энцефалопатия, поствирусный синдром усталости. До этого периода по всему миру было описано несколько вспышек этого заболевания, насчитывающих сотни случаев. СХУ — клиническое состояние, которое характеризуется необъяснимой и стойкой усталостью после физических и умственных нагрузок, сопровождающееся широким спектром симптомов, связанных с когнитивной, иммунной, эндокринной и вегетативной дисфункцией [35]. В мире распространенность СХУ велика; только в американской популяции распространенность СХУ может составлять от 83 600 до 2,5 млн человек, а затраты, связанные с лечением пациентов с СХУ, достигают от 17 до 24 млрд долл. США в год [36]. СХУ поражает преимущественно взрослых. Выделяют два пика заболеваемости: в возрасте 10—19 и 30—39 лет [37]. СХУ чаще встречается у женщин, чем у мужчин [38]. В последние годы сообщается об увеличении числа пациентов с додементными КН, в том числе пациентов с СХУ. В частности, сегодня доброкачественные дискогнитивные симптомы наблюдаются у 5—32% здоровых молодых лиц [39].

Этиология СХУ остается не до конца ясной, в качестве одного из потенциальных этиологических факторов рассматривается физическая и эмоциональная травматизация, накладывающаяся на генетический фон пациента и экологические факторы [40]. Нарушения липидного и энергетического метаболизма, митохондриального транспорта могут являться потенциальным причинами развития СХУ [41]. В качестве триггеров СХУ могут выступать вирусы Эпштейна—Барр [42], герпеса человека (ВГЧ-6, ВГЧ-7, ВГЧ-8) [43, 44], цитомегаловирус [45], энтеровирусы [46], лентивирусы [47], микоплазма [48] и другие патогены. Вирусная инфекция может инициировать множество изменений в клетке [49]. На фоне вирусной инфекции происходит выработка аутоантител, интенсифицируется продукция провоспалительных цитокинов, нарушается митохондриальный транспорт. Комплекс индуцированных вирусами внутриклеточных процессов может индуцировать апоптоз, окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию и нейровоспаление. Перечисленные процессы могут сопровождаться снижением регионального церебрального кровотока [50], повышением уровня лактата в цереброспинальной жидкости [51], подавлением секреции кортизола на фоне нарушений гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [52], уменьшением экспрессии мозгового нейротрофического фактора [53], изменением серотонинергической нейротрансмиссии, активацией системы цитокинов в ЦНС [54, 55]. Отмечено уменьшение массы серого и белого вещества в определенных зонах мозга. У пациентов с СХУ часто встречается снижение сывороточного уровня IgG, лимфоцитов CD3 и CD4, естественных киллеров, а также повышение уровня циркулирующих комплексов и антивирусных антител разного типа, повышение уровня бета-эндорфина. Комплекс нарушений иммунного ответа, вегетативных и метаболических функций вкупе может приводить к длительной утомляемости с ослаблением когнитивной функции. СХУ носит коморбидный характер и нередко ассоциирован с аутоиммунными заболеваниями [56—58].

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра установлен новый шифр для пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию: U09.9 — пациенты, имеющие состояние после COVID-19. Значительная доля пациентов, перенесших COVID-у19, предъявляют жалобы, соответствующие критериям диагноза СХУ [59—62]. Описаны случаи сохранения симптомов СХУ в течение >40 мес после предполагаемого инфицирования. Согласно данным международного интернет-опроса 3762 пациентов в возрасте от 30 до 59 лет, через 6 мес после после заражения при осложненном течении COVID-19 >75% пациентов испытывали утомляемость, >69% — недомогание после физической нагрузки, >52% — «мозговой туман» [63]. В исследовании C. Kedor и соавт. [64] через 6 мес симптомы СХУ отмечались у всех 42 пациентов (22—62 лет), перенесших легкий или умеренной тяжести COVID-19, в том числе КН (n=40), головную боль (n=38) и боль в мышцах (n=35). В другом исследовании симптомы СХУ отмечались у 23% пациентов через 4—7 нед, у 42%— через 8—11 нед, у 26% — через 12—15 нед, у 32% — через 28 нед после появления симптомов COVID-19 [65].

Термин «функциональное когнитивное расстройство» предложен для описания субъективного переживания когнитивной дисфункции в отсутствие основной патологии головного мозга [66]. Состояние, весьма близкое к таковому, имеет место и при СХУ. Так, жалобы на КН предъявляют большинство пациентов с СХУ, в том числе на снижение памяти, нарушение внимания, трудности с поиском слов или рассуждений, сопутствующую усталость, депрессию, тревогу и боль. У таких пациентов может нарушаться рабочая память [67—69], но чаще всего СХУ связан с недостаточным вниманием и медленной обработкой информации [70]. Может регистрироваться нарушение консолидации памяти [71]. В некоторых исследованиях отмечалось преобладающее нарушение вербальной памяти по сравнению со зрительной [72]. В других исследованиях снижение памяти сопровождалось нарушениями функций вербальных и зрительных областей головного мозга [73].

Диагноз СХУ является диагнозом исключения [74] и ставится при наличии у пациента ≥4 из перечисленных симптомов в течение 6 мес и более: нарушение памяти или концентрации внимания; фарингит; болезненные при пальпации шейные или подмышечные лимфоузлы; болезненность или скованность мышц; болезненность суставов (без покраснения или опухания); вновь возникшая головная боль или изменение ее типа/тяжести; сон, не приносящий чувства восстановления (свежесть, бодрость); нарастание усталости вплоть до изнеможения после физического или умственного усилия, продолжающееся более 24 ч. Для диагностики СХУ требуется тщательная детализация истории болезни пациента, включающая анализ получаемой на момент диагноза фармакотерапии. Требуется исчерпывающее исследование как соматического, так и неврологического статуса, скрининговое исследование когнитивной и психической функций, проведение лабораторных исследований. Следует использовать специализированные шкалы, валидированные для диагностики СХУ.

В настоящее время лечение СХУ носит симптоматический характер. Доступные методы лечения СХУ включают диетотерапию, методы альтернативной и комплементарной медицины, поведенческую терапию и медикаментозное лечение. Несмотря на большой массив накопленных данных по оценке эффективности антидепрессантов, анальгетиков, противовоспалительных средств, антивирусных препаратов и иммуносупрессантов, единый консенсус относительно оптимальных терапевтических стратегий для лечения пациентов с СХУ отсутствует [75]. С учетом сложности предполагаемого этиопатогенеза СХУ его лечение должно быть комплексным, индивидуализированным и направленным на конкретные симптомы.

Поскольку одна из ключевых ролей в патогенезе СХУ отводится интенсификации окислительного повреждения нейронов, при его профилактике и лечении патогенетически оправдано применение антиоксидантов [76]. Одним из перспективных антиоксидантов является идебенон, показанный для лечения широкого круга КН [76]. С учетом фармакодинамического профиля, эффективности и безопасности у пациентов с подтвержденными когнитивными расстройствами эксперты признали рациональным включение препарата идебенон в клинические рекомендации по лечению СХУ.

Заключение

Таким образом, с учетом неблагоприятной демографической тенденции к постарению населения развитых стран мира и ростом распространенности возраст-зависимых заболеваний мозга, в том числе сопровождающихся когнитивным снижением, наиболее ранние формы КН должны быть предметом постоянного внимания врачей, особенно при обследовании и наблюдении пациентов в возрасте старше 50 лет. При правильном подходе легкие КН и УКР могут у части пациентов нивелироваться или замедлить свое прогрессирование, а стадия деменции — существенно отсрочиваться, при этом пациенты могут длительно сохранять адекватный когнитивный, функциональный статус и качество жизни, уменьшить зависимость от постороннего ухода. Все это имеет колоссальный социально-экономический эффект. Не меньшее значение в наши дни — в эпоху информационных стрессов и последствий COVID-19 — имеет адекватное ведение пациентов с постковидным синдромом, СХУ, астенией и другими пограничными состояниями, сопровождающимися КН.

С учетом патогенетической роли повреждения митохондрий и развивающегося энергетического дефицита в развитии КН при нейродегенеративных, цереброваскулярных и других хронических заболеваниях, а также с учетом данных о редуцировании эндогенного пула CoQ при указанных патологиях особую роль приобретают препараты гидрофобных антиоксидантов, в том числе препараты убихинона (CoQ) или его аналоги. Одной из перспективных нейрометаболических митохондриально-направленных молекул является синтетический аналог CoQ — идебенон, обладающий за счет компактной структуры более высокой биодоступностью. Проводимое лечение когнитивных расстройств всегда должно носить комплексный характер, и идебенон как препарат с поливалентным действием весьма перспективен для лечения широкого круга соответствующих патологических состояний, что демонстрируют и результаты многолетних исследований данного препарата во всем мире.

Участники настоящего Совета экспертов считают, что применение идебенона может быть полезно в комплексном лечении ранних (додементных) форм КН и вторичной профилактике их дальнейшего прогрессирования у пациентов с нейродегенеративными и цереброваскулярными заболеваниями, цереброастеническим синдромом (в том числе постковидным) и СХУ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.