Дофаминергический потенциал отечественных производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты и перспективы их терапевтического «перенацеливания»

Развитие гипер- и гиподофаминергических состояний зачастую связано с применением лекарственных средств (ЛС). Прежде всего это касается антипсихотических препаратов и дофаминомиметиков, используемых в неврологической и эндокринологической практике. Фармакологическая блокада D₂-рецепторов дофамина в результате терапии нейролептиками способствует избыточному нарастанию массы тела с развитием дислипидемии, артериальной гипертензии, инсулинорезистентности и формированием риска сахарного диабета 2-го типа (СД2) [1]. Эту закономерность можно рассматривать в контексте периферических проявлений гиподофаминергии, которая так же, как экстрапирамидные расстройства и гиперпролактинемия, развивается вследствие лекарственной коррекции гипердофаминергического состояния (психоза) на церебральном (мезокортиколимбическом) уровне. Стоит добавить, что агонист D₂-рецепторов дофамина бромокриптин, помимо эффективной коррекции нигростриарной дофаминергической дисфункции (паркинсонизм) и гиперпролактинемии, способен повышать чувствительность к инсулину и увеличивать толерантность к глюкозе, а также оказывать сахароснижающее и гиполипидемическое (антиатерогенное) действие при метаболическом синдроме [2]. Эти периферические эффекты бромокриптина реализуются на уровне вентромедиального гипоталамуса и его супрахиазматического ядра, где обсуждаемый D₂-агонист подавляет серотонин- и норадренергическую передачу, что позволяет рассматривать его в качестве симпатолитика [3]. Совокупность вышеперечисленных эффектов бромокриптина явилась основанием для его применения в лечении СД2.

Не меньшего внимания заслуживает коррекция гиподофаминергии при депрессии [4], развитие которой в значительной степени связано со снижением чувствительности к инсулину [5] на фоне дефицита D₂-зависимой передачи в структурах лимбической системы [6]. Высокая коморбидность депрессии и СД2, наряду с их лидирующими позициями в современной структуре заболеваемости и наличием общего (гиподофаминергического) звена патогенеза [5], иллюстрирует потенциальную целесообразность использования дофаминомиметиков для лечения взаимосвязанных и наиболее распространенных аффективных и метаболических расстройств. Не исключено, что такой подход может оказаться эффективным и для вторичной профилактики нейродегенеративных заболеваний (болезни Паркинсона и Альцгеймера), предикторами которых являются депрессия и СД2 [7]. Болезнь Альцгеймера, являющаяся ведущей причиной деменции [7], характеризуется церебральной инсулинорезистентностью и рассматривается как СД 3-го типа [8]. Известная роль инсулинорезистентности в развитии кардиоваскулярной патологии [9] позволяет поставить вопрос о целесообразности применения D2-агонистов при сердечно-сосудистых заболеваниях. Правомерность этого положения иллюстрируется существенным снижением риска тяжелых сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт) у больных СД2, получавших бромокриптин [3].

Очевидные перспективы использования дофаминомиметиков в лечении аффективных и кардиометаболических расстройств могут быть реализованы только в случае регистрации соответствующих препаратов по новым, ранее не установленным показаниям. Такая постановка вопроса укладывается в рамки представлений о терапевтическом «перенацеливании» ЛС (drug repurposing), требующем тщательного экспериментального обоснования с последующим подтверждением клинической эффективности по современным стандартам доказательной медицины [10]. Серьезным препятствием к «перенацеливанию» дофаминомиметиков являются класс-специфические нежелательные побочные действия данных ЛС. В частности, это касается тошноты и рвоты, инсомнии, бреда, галлюцинаций и компульсивных расстройств с тенденцией к нарушению социальных норм [3, 11]. Перечисленные неблагоприятные эффекты дофаминомиметиков по сути являются симптомами ятрогенного гипердофаминергического состояния, обусловленного избыточной стимуляцией D₂-рецепторов. Для предотвращения подобных осложнений разрабатываются так называемые нормализаторы дофаминергической передачи, оказывающие дофаминомиметическое действие на гиподофаминергическом фоне и выступающие в качестве антагонистов дофамина при гипердофаминергических состояниях [12]. Подобная стратегия была реализована при разработке арипипразола, который является частичным агонистом пресинаптических D₂-рецепторов и оказывает преимущественно D₂-блокирующее действие на постсинаптическом уровне [12].

Модуляторы дофаминергической передачи с приемлемым профилем переносимости представлены хорошо известными ЛС с антиоксидантной и/или цитопротекторной активностью. В частности, это касается α-липоевой (тиоктовой) кислоты (α-ЛК), препятствующей развитию каталепсии и тардивной дискинезии обусловленных действием галоперидола [13]. Аналогичной активностью обладает куркумин, потенцирующий эффекты апоморфина и ограничивающий действие галоперидола [14]. Метаболический цитопротектор триметазидин проявляет антипсихотическую активность в эксперименте [15] и, подобно нейролептикам, может вызывать побочные экстрапирамидные расстройства при назначении по основным показаниям [16]. Еще одним метаболическим цитопротектором с дофаминергической активностью является оригинальный отечественный препарат мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), использующийся для лечения острой интоксикации антипсихотическими препаратами [17] и способный потенцировать действие противопаркинсонических средств [18]. По своей химической природе мексидол является янтарнокислой солью 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, также присутствующего в составе другого отечественного ЛС — эмоксипина (2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорида), влияние которого на дофаминергические процессы оставалось неизученным вплоть до 2017 г. [19]. То же самое касается янтарнокислой части мексидола (сукцинат-аниона), который в относительно изолированном виде присутствует в еще одном отечественном препарате — реамберине. Три вышеупомянутых препарата формируют своеобразный ряд, состоящий из относительно изолированного 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (эмоксипин), относительно изолированной янтарной кислоты (реамберин) и их соли (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат; мексидол). Все представители данного ряда зарегистрированы в качестве ЛС в РФ, характеризуются благоприятным профилем переносимости и широко используются в комплексной терапии различных заболеваний человека. При этом потенциальная дофаминергическая активность отражена только в показаниях к применению мексидола. Такая ситуация иллюстрирует перспективу целенаправленного изучения дофаминергического потенциала катионного (3-оксипиридинового) и анионного (сукцинатного) компонентов мексидола, применяемых в виде зарегистрированных препаратов (эмоксипина и реамберина соответственно). Результаты подобного цикла исследований могут явиться основанием для терапевтического «перенацеливания» эмоксипина, реамберина и мексидола на коррекцию гипер- и/или гиподофаминергических состояний, играющих важную роль в патогенезе социально значимых и наиболее распространенных заболеваний человека.

Сравнительный анализ дофаминергических эффектов эмоксипина, реамберина и мексидола продемонстрировал выраженную дофаминомиметическую активность всех 3 препаратов [19]. Это проявилось существенным потенцированием стереотипного поведения мышей, вызванного D₁/D₂-агонистом апоморфином. Эмоксипин и реамберин, в отличие от мексидола, интенсифицировали стереотипное поведение даже без последующего введения апоморфина. Данное обстоятельство свидетельствует, что изолированные производные 3-оксипиридина (эмоксипин) и янтарной кислоты (реамберин) по своей дофаминомиметической активности значительно превосходят мексидол (содержащий оба перечисленных компонента). По-видимому, 2-этил-6-метил-3-оксипиридиновый катион и сукцинат-анион, формирующие структуру мексидола, при очевидном сходстве влияния на спонтанное стереотипное поведение являются антагонистами на уровне первичной мишени или механизма действия. Вполне вероятно, что наличие таких антагонистов в структуре мексидола не позволяет этому ЛС стимулировать стереотипное поведение мышей без введения апоморфина.

Похожая ситуация наблюдалась при изучении влияния эмоксипина, реамберина и мексидола на поведение мышей и крыс в «открытом поле» после однократного введения исследуемых препаратов [20, 21]. Данная серия экспериментов дополняла оценку влияния производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на спонтанную и апоморфиновую стереотипию, поскольку активность в «открытом поле» прямо отражает состояние дофаминергической передачи на мезокортиколимбическом уровне [22]. Полученные результаты позволили прийти к выводу, что выраженная седативная активность сукцинат-аниона в составе мексидола нивелирует стимулирующий эффект его 2-этил-6-метил-3-оксипиридинового катиона. Не исключено, что обсуждаемый антагонизм связан с разнонаправленным влиянием 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и янтарной кислоты на оксидативный стресс (ОС) [23], который считается важным фактором нарушения нигростриарной дофаминергической нейротрансмиссии при болезни Паркинсона [24, 25]. Приведенные факты иллюстрируют несомненное значение ОС-модулирующей активности анализируемых ЛС в реализации их дофаминергического действия. Однако это не позволяет считать антиоксидантный потенциал производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты единственным фактором, определяющим направленность и выраженность их дофаминергических эффектов. Об этом свидетельствуют разнонаправленные изменения как апоморфиновой, так и спонтанной стереотипии под действием реамберина и препарата сравнения (α-ЛК) [19] при их однонаправленном (прооксидантном) влиянии на липидную пероксидацию in vitro [23]. Кроме того, реамберин, невзирая на свою прооксидантную активность, не уступает сильному антиоксиданту эмоксипину по способности потенцировать апоморфиновую стереотипию и усиливать спонтанное стереотипное поведение мышей [19]. Стоит добавить, что по стимулирующему действию на спонтанную стереотипию реамберин превосходит мексидол, который обладает антиоксидантной активностью в концентрациях ≤10^–4 М, но не влияет на спонтанное стереотипное поведение [19].

Совокупность приведенных фактов свидетельствует о дофаминомиметической активности производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты, наиболее выраженной у изолированных производных 3-оксипиридина (эмоксипин) и янтарной кислоты (реамберин). Важно заметить, что эмоксипин и реамберин потенцировали апоморфиновую стереотипию при введении в относительно низких дозах (не превышающих расчетный эквивалент средней терапевтической дозы) и полностью утрачивали это действие при использовании в максимальных дозировках [19]. Данная закономерность согласуется с представлениями о перевернутой U-образной дозовой зависимости, в основе которой лежит параболическая связь поведения с содержанием дофамина в головном мозге [26]. По-видимому, существенные отклонения от эудофаминергического состояния в мезокортиколимбической системе могут существенно повлиять на выраженность и направленность дофаминергического действия 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и янтарной кислоты, а также на дозовые зависимости соответствующих эффектов. Такая возможность была продемонстрирована в экспериментах по изучению влияния эмоксипина, реамберина и мексидола на каталептогенное действие D₁/D₂-антагониста галоперидола и на спонтанную каталепсию у мышей [19].

Галоперидоловая каталепсия, обусловленная преимущественно блокадой D₂-рецепторов, рассматривается как проявление лекарственного паркинсонизма, относящегося к легкорегистрируемым гиподофаминергическим состояниям [27]. Эмоксипин, реамберин и мексидол уменьшали выраженность галоперидоловой каталепсии во всем диапазоне изученных доз. Это хорошо согласуется с вышеприведенными данными о дофаминомиметической активности производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты. Вместе с тем введение соответствующих препаратов без последующей инъекции галопериодола вызывало парадоксальный каталептогенный эффект. Изолированное производное 3-оксипиридина (эмоксипин) оказывало самостоятельное каталептогенное действие в тех же (относительно низких) дозировках, использование которых потенцировало апоморфиновую стереотипию. Введение эмоксипина в максимальной дозе приводило к утрате его каталептогенного эффекта. Каталептогенная активность изолированного производного янтарной кислоты (реамберин), наоборот, прямо зависела от дозы. Аналогичная форма дозовой зависимости наблюдалась для мексидола, который не вызывал каталептогенного эффекта в минимальной дозе, но пролонгировал спонтанную каталепсию при введении в относительно высоких дозах, превышающих расчетный эквивалент средней терапевтической дозы. Препарат сравнения (α-ЛК) по характеру влияния на каталепсию качественно не отличался от производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты. α-ЛК уменьшала галоперидоловую каталепсию в прямой зависимости от дозы. При этом введение α-ЛК мышам, впоследствии не получавшим галоперидол, пролонгировало спонтанную каталепсию во всем диапазоне изученных доз.

Влияние производных 3-оксипиридина на каталепсию, так же как их действие на стереотипное поведение, существенно зависит от направленности ОС-модулирующих эффектов in vitro. Прежде всего это касается спонтанной каталептогенной активности, наиболее выраженной у сукцинатсодержащих препаратов (реамберин и мексидол) при их применении в относительно высоких дозах. При этом известно, что анион янтарной кислоты, входящий в состав реамберина, обладает прооксидантым действием, нарастающим по мере увеличения концентрации и достигающим наибольшей выраженности в миллимолярной концентрации [23]. То же самое относится к препарату сравнения (α-ЛК), который, наряду с каталептогенным действием, характеризуется способностью интенсифицировать липидную пероксидацию in vitro в прямой зависимости от концентрации [23]. Изолированное производное 3-оксипиридина (эмоксипин), обладающее мощным антиоксидантым действием в широком диапозоне концентраций (10^–9—10^–3 М), наоборот, продемонстрировало наименее выраженную каталептогенную активность. Важно подчеркнуть, что мексидол, в структуре которого, помимо 2-этил-6-метил-3-оксипиридинового катиона, имеется сукцинат-анион, существенно уступает эмоксипину по антиоксидантному потенциалу в диапазоне относительно низких концентраций (10^–9—10^–4 М) и приобретает прооксидантную активность в концентрации 10^–3 М [23]. По-видимому, направленность влияния производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на липидную пероксидацию in vitro в значительной степени определяет не только их каталептогенное, но и седативное действие по критериям поведения в «открытом поле». Справедливость этого положения иллюстрируется констелляцией прооксидантного, каталептогенного и седативного эффектов сукцинатсодержащих препаратов (реамберин и мексидол), а также препарата сравнения (α-ЛК) при их применении в относительно больших концентрациях (in vitro) или высоких дозах (in vivo) [19—21, 23]. Не исключено, что прооксидантное действие этих препаратов на эудофаминергическом фоне может ограничивать дофаминергическую передачу не только в нигростриарной, но и в мезокортиколимбической системе.

Как известно, дофамин чрезвычайно уязвим по отношению к свободнорадикальной деструкции [25]. То же самое касается дофаминергических нейронов среднего мозга и гипоталамуса [25]. В связи с этим эскалация церебрального ОС до супероптимального уровня (оксидативного дисстресса по H. Sies и соавт. [28]) рассматривается в качестве патогенетического фактора гиподофаминергических состояний, в частности болезни Паркинсона [24]. С другой стороны, чрезмерное подавление ОС до уровня редуктивного стресса [28] вызывает грубые расстройства внуктриклеточного редокс-сигналинга, сопровождающиеся угнетением аксонального роста и регенерации, а также нейрогенеза в целом [29]. Только оптимальная выраженность ОС (оксидативный эустресс по H. Sies и соавт. [28]) обеспечивает надлежащее функциональное состояние ЦНС, в том числе состояние дофаминергических нейронов. По-видимому, поддержание ОС в физиологических границах оксидативного эустресса можно рассматривать как одно из важнейших условий поддержания эудофаминергического состояния. Анализируя дофаминергические эффекты 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и янтарной кислоты в рамках предложенной концепции, можно составить представление о причинах идентичности фенотипа их действия на стереотипию и каталепсию при качественно различном влиянии на ОС.

Как видно (см. рисунок), изолированное производное янтарной кислоты (реамберин), обладающее прооксдантной активностью in vitro, при введении в относительно низких дозах оказывает дофаминомиметическое действие, потенцируя стереотипное поведение. При введении реамберина в относительно высоких дозировках он, наоборот, выступает как антагонист дофамина, вызывая каталептогенный эффект. По-видимому, слабый прооксидантный эффект низких доз реамберина обеспечивает реакцию умеренного накопления оксидантов (mild oxidant elevation) [30], не выходящую за пределы оксидативного эустресса и оказывающую позитивное влияние на дофаминергическую передачу. Использование реамберина в более высоких дозах вызывает чрезмерный прооксидантый эффект с развитием оксидативного дистресса, неблагоприятно сказывающегося на дофаминергической нейротрансмиссии.

Зависимость дофаминергического действия производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты от их влияния на оксидативный стресс.

Жирные стрелки обозначают оптимальную выраженность редокс-эффектов 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и сукцината, пунктирные стрелки — супероптимальную выраженность этих эффектов.

2-этил-6-метил-3-оксипиридиновый катион в составе эмоксипина обладает выраженной антиоксидантной активностью и предупреждает развитие оксидативного дистресса in vitro [23]. Оптимальная выраженность антиоксидантного действия наблюдается в диапазоне низких концентраций эмоксипина (10^–9—10^–6 М). Превышение верхней границы этого диапазона вызывает феномен концентрационной инверсии антиоксидантного эффекта, проявляющийся прогрессивным снижением антиокислительной активности эмоксипина in vitro в прямой зависимости от его концентрации [23]. По-видимому, такая форма зависимости антиоксидантного действия эмоксипина от его концентрации лежит в основе дофаминомиметического эффекта низких дозировок данного ЛС по критериям усиления стереотипии. Относительно высокие дозы эмоксипина могут вызвать инверсию антиоксидантного эффекта со снижением дофаминомиметической активности, оцениваемой по влиянию на стереотипию. Нельзя исключить также частичный характер концентрационной инверсии антиоксидантного эффекта, когда резидуальная антиоксидантная активность эмоксипина, применяемого в высоких дозах, может оказаться достаточной для развития редуктивного стресса с неблагоприятными последствиями для дофаминергической передачи.

Проведенный анализ позволяет рассматривать препараты, содержащие 2-этил-6-метил-3-оксипиридин и/или янтарную кислоту, в качестве редокс-лекарств [30] дофаминергического действия. Это не исключает наличия иных, редокс-независимых, механизмов дофаминергического действия производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты.

Необходимо подчеркнуть, что безотносительно конкретных механизмов дофаминергического действия эмоксипина, реамберина и мексидола, а также препарата сравнения (α-ЛК) каждое из перечисленных ЛС способно выступать в качестве как агониста, так и антагониста дофаминергической передачи. Данное положение весьма наглядно иллюстрируется значимым влиянием ЛС на спонтанное стереотипное поведение и самопроизвольную каталепсию. Стандартизация этих показателей по медианным значениям соответствующих контролей с последующим корреляционным анализом продемонстрировала, что по мере увеличения собственной каталептогенной активности обсуждаемых ЛС уменьшается их способность стимулировать спонтанное стереотипное поведение (коффициент корреляции Спирмена r_s= –0,769; p=0,003) [19]. Установленная корреляционная зависимость отражает реципрокные отношения между дофаминомиметическим действием и дофаминолитической активностью всех препаратов. При этом отдельные ЛС характеризуются очевидными различиями баланса агонистической и антагонистической активности в отношении церебральной дофаминергической передачи по критериям стереотипии и каталепсии. По-видимому, дофаминомиметический потенциал производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты превалирует над их дофаминолитической активностью. Это выражалось не только потенцированием апоморфиновой стереотипии, но и ограничением каталептогенного действия галоперидола. Данный факт в сопоставлении с эмпирическими обобщениями [31] позволяет прийти к выводу об определенном сходстве дофаминергических эффектов производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты с фенотипом фармакологического действия частичных агонистов дофаминовых рецепторов. Упомянутая категория современных антипсихотических средств позиционируется в качестве стабилизаторов дофаминергической передачи, вызывающих дофаминолитические эффекты на гипердофаминергическом фоне и дофаминомиметические — при гиподофаминергических состояниях [12, 31].

Сходство фенотипа фармакологического действия частичных агонистов дофаминовых рецепторов с эффектами производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты формирует широкие возможности для терапевтического «перенацеливания» эмоксипина, реамберина и мексидола. Это связано с перспективой применения перечисленных препаратов по новым (дополнительным) показаниям, связанным с лечением социально значимых и наиболее распространенных заболеваний человека.

Моноаминоксидаза (МАО) является маркерным ферментом наружной мембраны митохондрий, играющим ключевую роль в катаболизме моноаминов-нейротрансмиттеров [32]. Невзирая на широкую распространенность МАО в различных органах и тканях [32, 33], особое внимание привлекает ее роль в регуляции эмоций и поведения [34]. В первую очередь это касается хлоргилин-ингибируемой А-формы фермента (МАО-А), экспрессируемой в катехоламинергических нейронах головного мозга и осуществляющей окислительное дезаминирование норадреналина и серотонина [33]. Депренил-ингибируемая форма МАО (МАО-Б), сосредоточенная преимущественно в серотонинергических нейронах и астроцитах, дезаминирует β-фенилэтиламин, рассматривающийся в качестве эндогенного амфетамина [35, 36]. Обе формы фермента участвуют в катаболизме дофамина, который дезаминируется преимущественно МАО-А у грызунов и МАО-Б у приматов (включая человека) [32, 35]. Независимо от формы фермента и структурного разнообразия его субстратов, одним из облигатных продуктов МАО-реакции является H₂O₂ [35, 37], относящаяся к числу ведущих мессенджеров внутриклеточного редокс-сигналинга и играющая важную роль в развитии ОС [38]. Это позволяет рассматривать обе формы МАО в качестве ферментов сопряженной регуляции дофаминергических процессов и свободнорадикального окисления. Такая возможность заслуживает пристального внимания при анализе молекулярных механизмов дофаминергического действия 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и янтарной кислоты. Эквимолярная комбинация этих компонентов в составе мексидола давно охарактеризована как антиоксидантное средство с МАО-ингибирующей активностью [39], вызывающей прирост церебрального уровня дофамина [40]. При этом оставался неясным вклад 3-оксипиридинового и сукцинатного компонентов мексидола в реализацию его вышеперечисленных действий. Целенаправленное рассмотрение этого вопроса проводилось в рамках сравнительного анализа соответствующих эффектов изолированного производного 3-оксипиридина (эмоксипина), изолированного производного янтарной кислоты (реамберина) и мексидола, одновременно являющегося производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты [41—44].

Изучение влияния эмоксипина, реамберина и мексидола на активность МАО-А и МАО-Б продемонстрировало четкую сопоставимость МАО-модулирующей активности производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты с их влиянием на церебральный уровень дофамина и свободнорадикальное (перекисное) окисление липидов (ПОЛ). Было установлено, что при применении in vitro в концентрациях фармакокинетического диапазона (10^–9—10^–6 М) обсуждаемые препараты оказывают МАО-модулирующее действие, направленность которого зависит от особенностей химической структуры этих ЛС [44]. Эмоксипин снижает активность МАО-А на 34—44% и МАО-Б на 9—10%. Реамберин, наоборот, увеличивает активность МАО-А на 2—3% и МАО-Б на 14%. Мексидол, одновременно являющийся производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты, уменьшает активность МАО-А на 13% и МАО-Б на 4%. Показано, что 2-этил-6-метил-3-оксипиридиновый катион и сукцинат-анион являются антагонистами по характеру своего МАО-модулирующего действия. Объединение этих ионов-антагонистов в структуре мексидола приводит к полной утрате МАО-стимулирующего эффекта его сукцинатной части и существенному уменьшению МАО-ингибирующей активности 3-оксипиридинового компонента данного препарата. Это полностью соответствует данным об антиоксидантном действии 2-этил-6-метил-3-оксипиридинового катиона и его антагонизме с сукцинат-анионом, оказывавшим прооксидантное действие in vitro [23]. Аналогичный антагонизм прослеживается на уровне стереотипного поведения [19] и активности в «открытом поле» [20].

Вполне вероятно, что антиоксидантная активность 2-этил-6-метил-3-оксипиридина является следствием его МАО-ингибирующего действия, в то время как прооксидантный эффект янтарной кислоты обусловлен ее стимулирующим влиянием на МАО. Вместе с тем нельзя исключить противоположную направленность причинно-следственных связей. Об этом свидетельствует ингибирование МАО-А под действием антиоксиданта флавоноидной природы — кверцетина [45]. Подобный механизм может лежать в основе МАО-ингибиторного действия 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, обладающего выраженной антиоксидантной активностью [17]. Известно также, что H₂O₂ активирует МАО-Б [46], которая выступает не только как продуцент данного прооксиданта, но и как мишень его мессенджерного действия. Это обстоятельство необходимо учитывать при анализе МАО-модулирующего действия янтарной кислоты, митохондриальное окисление которой сопровождается усилением продукции перекиси водорода [47]. Стоит добавить, что α-ЛК, участвующая в тканевом дыхании в составе α-кетоглутаратдегидрогеназного комплекса, активирует МАО-Б и оказывает прооксидантное действие, невзирая на параллельное ингибирование МАО-А [44].

Констелляция МАО-ингибирующей и антиоксидантной активности производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты, первоначально установленная in vitro [23, 44], подтвердилась in vivo. Это касается результатов комплексного изучения церебропротекторного потенциала эмоксипина, реамберина и мексидола при экспериментальной диабетической энцефалопатии [41—43]. Было установлено, что курсовое введение эмоксипина и мексидола, ингибирующих МАО и липидную пероксидацию in vitro [23, 44], предотвращает нарастание активности МАО-А и сопутствующее снижение содержания дофамина в коре мозга крыс с экспериментальным СД [43]. Это препятствовало накоплению липофусцина и параллельной убыли нейронов и астроцитов в первичной соматосенсорной коре [48]. Реамберин и препарат сравнения (α-ЛК), способные активировать МАО и усиливать ПОЛ in vitro [23, 44], уступали производным 3-оксипиридина по церебропротекторному действию при диабетической энцефалопатии и вызывали прооксидантный эффект, проявившийся нарастанием доли липофусцин-позитивных нейронов в неокортексе больных животных [48]. Важно добавить, что курсовое применение сукцинат-содержащих препаратов (реамберин и мексидол), а также препарата сравнения (α-ЛК) вызывало разнонаправленные изменения корковой активности МАО-А и МАО-Б при экспериментальной диабетической энцефалопатии [43]. Подобная разнонаправленность МАО-модулирующего действия реамберина и α-ЛК наблюдалась в экспериментах in vitro [44]. Не исключено, что нарастание активности МАО-Б на фоне подавления МАО-А является компенсаторной реакцией, направленной на предотвращение дефицита продукции H₂O₂ в связи с ингибированием А-формы обсуждаемого фермента. Такая компенсация препятствует развитию редуктивного стресса и обеспечивает поддержание редокс-баланса в границах оксидативного эустресса. Необходимо заметить, что влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на корковую активность МАО-Б (в отличие от МАО-А) не коррелировало с их влиянием на содержание дофамина в неокортексе животных с диабетической энцефалопатией. По-видимому, влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на МАО-Б связано в первую очередь с редокс-модулирующей активностью этих ЛС, а не с их действием на катаболизм дофамина [43].

МАО-модулирующее действие обсуждаемых ЛС и их влияние на уровень церебрального дофамина не исчерпывают многообразия возможных механизмов их дофаминергических эффектов. Об этом свидетельствует не зависящее от МАО-А снижение содержания серотонина в неокортексе и гипоталамусе крыс с диабетической энцефалопатией после однократного введения производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты [42, 43]. Известно, что серотонин чаще всего выступает в качестве антагониста дофамина [49]. Это позволяет предположить, что дофаминомиметические эффекты 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и янтарной кислоты могут быть связаны с дезингибированием дофаминергических процессов на фоне снижения содержания серотонина в различных отделах ЦНС. Подобное дезингибирование под действием 2,6-диалкил-3-оксипиридиновых дериватов может развиваться вследствие истощения пресинаптического пула серотонина в результате его усиленного высвобождения из аксональных терминалей при одновременном подавлении обратного нейронального захвата этого индолалкиламина [50]. Важно добавить, что стимуляция серотониновых 5-HT_1A-рецепторов в структурах головного мозга усиливает дофаминергическую передачу и вызывает антикаталептический эффект [51].

Не исключено, что дофаминергический потенциал производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты связан с их способностью выступать в качестве аллостерических модуляторов нейромедиаторных рецепторов, в том числе рецепторов дофамина [52]. Нельзя также исключить, что дофаминергические эффекты сукцинатсодержащих препаратов (реамберина и мексидола) могут явиться следствием ГАМКмиметической активности янтарной кислоты, способной оказывать пикротоксин-ингибируемое анксиолитическое действие [53]. Вполне вероятно, что каталептогенное действие реамберина и мексидола может быть обусловлено потенцирующим влиянием их сукцинатного компонента на функции тормозных ГАМКергических эфферентов непрямого пути дорсального стриатума [54]. С другой стороны, ГАМКергические нейроны прямого пути вовлечены в сложноорганизованную систему инициации произвольных движений. Потенцирование ГАМКергической передачи на этом уровне может рассматриваться как вероятный механизм антикаталептического действия реамберина и мексидола. Не исключено, что ГАМК-потенцирующая активность мексидола [52] в сочетании с его NMDA-антагонистическим действием [55] лежит в основе антикаталептического эффекта этого ЛС. По своему холистическому фенотипу данный эффект мексидола неотличим от действия D₂-миметиков.

Совершенно очевидно, что разнонаправленные дофаминергические эффекты производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты носят сложноопосредованный характер и могут быть связаны с влиянием на другие нейромедиаторные системы. Молекулярные механизмы этих влияний остаются во многом не изученными и требуют дальнейшего экспериментального анализа. Результаты такого анализа необходимы для формирования рациональных подходов к терапевтическому «перенацеливанию» производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты, а также для оценки баланса между клинической эффективностью и безопасностью при использовании соответствующих препаратов по новым показаниям.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.