Dopaminergic potential of domestic 3-hydroxypyridine and succinic acid derivatives and prospects for their therapeutic «retargeting»

Volchegorskii I.A.; Rassokhina L.M.; Miroshnichenko I.U.

doi:https://doi.org/10.17116/jnevro202312308121

Фармакологическая коррекция дофаминергических процессов и ее роль в лечении наиболее распространенных и социально значимых заболеваний человека

Развитие гипер- и гиподофаминергических состояний зачастую связано с применением лекарственных средств (ЛС). Прежде всего это касается антипсихотических препаратов и дофаминомиметиков, используемых в неврологической и эндокринологической практике. Фармакологическая блокада D₂-рецепторов дофамина в результате терапии нейролептиками способствует избыточному нарастанию массы тела с развитием дислипидемии, артериальной гипертензии, инсулинорезистентности и формированием риска сахарного диабета 2-го типа (СД2) [1]. Эту закономерность можно рассматривать в контексте периферических проявлений гиподофаминергии, которая так же, как экстрапирамидные расстройства и гиперпролактинемия, развивается вследствие лекарственной коррекции гипердофаминергического состояния (психоза) на церебральном (мезокортиколимбическом) уровне. Стоит добавить, что агонист D₂-рецепторов дофамина бромокриптин, помимо эффективной коррекции нигростриарной дофаминергической дисфункции (паркинсонизм) и гиперпролактинемии, способен повышать чувствительность к инсулину и увеличивать толерантность к глюкозе, а также оказывать сахароснижающее и гиполипидемическое (антиатерогенное) действие при метаболическом синдроме [2]. Эти периферические эффекты бромокриптина реализуются на уровне вентромедиального гипоталамуса и его супрахиазматического ядра, где обсуждаемый D₂-агонист подавляет серотонин- и норадренергическую передачу, что позволяет рассматривать его в качестве симпатолитика [3]. Совокупность вышеперечисленных эффектов бромокриптина явилась основанием для его применения в лечении СД2.

Не меньшего внимания заслуживает коррекция гиподофаминергии при депрессии [4], развитие которой в значительной степени связано со снижением чувствительности к инсулину [5] на фоне дефицита D₂-зависимой передачи в структурах лимбической системы [6]. Высокая коморбидность депрессии и СД2, наряду с их лидирующими позициями в современной структуре заболеваемости и наличием общего (гиподофаминергического) звена патогенеза [5], иллюстрирует потенциальную целесообразность использования дофаминомиметиков для лечения взаимосвязанных и наиболее распространенных аффективных и метаболических расстройств. Не исключено, что такой подход может оказаться эффективным и для вторичной профилактики нейродегенеративных заболеваний (болезни Паркинсона и Альцгеймера), предикторами которых являются депрессия и СД2 [7]. Болезнь Альцгеймера, являющаяся ведущей причиной деменции [7], характеризуется церебральной инсулинорезистентностью и рассматривается как СД 3-го типа [8]. Известная роль инсулинорезистентности в развитии кардиоваскулярной патологии [9] позволяет поставить вопрос о целесообразности применения D2-агонистов при сердечно-сосудистых заболеваниях. Правомерность этого положения иллюстрируется существенным снижением риска тяжелых сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт) у больных СД2, получавших бромокриптин [3].

Очевидные перспективы использования дофаминомиметиков в лечении аффективных и кардиометаболических расстройств могут быть реализованы только в случае регистрации соответствующих препаратов по новым, ранее не установленным показаниям. Такая постановка вопроса укладывается в рамки представлений о терапевтическом «перенацеливании» ЛС (drug repurposing), требующем тщательного экспериментального обоснования с последующим подтверждением клинической эффективности по современным стандартам доказательной медицины [10]. Серьезным препятствием к «перенацеливанию» дофаминомиметиков являются класс-специфические нежелательные побочные действия данных ЛС. В частности, это касается тошноты и рвоты, инсомнии, бреда, галлюцинаций и компульсивных расстройств с тенденцией к нарушению социальных норм [3, 11]. Перечисленные неблагоприятные эффекты дофаминомиметиков по сути являются симптомами ятрогенного гипердофаминергического состояния, обусловленного избыточной стимуляцией D₂-рецепторов. Для предотвращения подобных осложнений разрабатываются так называемые нормализаторы дофаминергической передачи, оказывающие дофаминомиметическое действие на гиподофаминергическом фоне и выступающие в качестве антагонистов дофамина при гипердофаминергических состояниях [12]. Подобная стратегия была реализована при разработке арипипразола, который является частичным агонистом пресинаптических D₂-рецепторов и оказывает преимущественно D₂-блокирующее действие на постсинаптическом уровне [12].

Модуляторы дофаминергической передачи с приемлемым профилем переносимости представлены хорошо известными ЛС с антиоксидантной и/или цитопротекторной активностью. В частности, это касается α-липоевой (тиоктовой) кислоты (α-ЛК), препятствующей развитию каталепсии и тардивной дискинезии обусловленных действием галоперидола [13]. Аналогичной активностью обладает куркумин, потенцирующий эффекты апоморфина и ограничивающий действие галоперидола [14]. Метаболический цитопротектор триметазидин проявляет антипсихотическую активность в эксперименте [15] и, подобно нейролептикам, может вызывать побочные экстрапирамидные расстройства при назначении по основным показаниям [16]. Еще одним метаболическим цитопротектором с дофаминергической активностью является оригинальный отечественный препарат мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат), использующийся для лечения острой интоксикации антипсихотическими препаратами [17] и способный потенцировать действие противопаркинсонических средств [18]. По своей химической природе мексидол является янтарнокислой солью 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, также присутствующего в составе другого отечественного ЛС — эмоксипина (2-этил-6-метил-3-оксипиридина гидрохлорида), влияние которого на дофаминергические процессы оставалось неизученным вплоть до 2017 г. [19]. То же самое касается янтарнокислой части мексидола (сукцинат-аниона), который в относительно изолированном виде присутствует в еще одном отечественном препарате — реамберине. Три вышеупомянутых препарата формируют своеобразный ряд, состоящий из относительно изолированного 2-этил-6-метил-3-оксипиридина (эмоксипин), относительно изолированной янтарной кислоты (реамберин) и их соли (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат; мексидол). Все представители данного ряда зарегистрированы в качестве ЛС в РФ, характеризуются благоприятным профилем переносимости и широко используются в комплексной терапии различных заболеваний человека. При этом потенциальная дофаминергическая активность отражена только в показаниях к применению мексидола. Такая ситуация иллюстрирует перспективу целенаправленного изучения дофаминергического потенциала катионного (3-оксипиридинового) и анионного (сукцинатного) компонентов мексидола, применяемых в виде зарегистрированных препаратов (эмоксипина и реамберина соответственно). Результаты подобного цикла исследований могут явиться основанием для терапевтического «перенацеливания» эмоксипина, реамберина и мексидола на коррекцию гипер- и/или гиподофаминергических состояний, играющих важную роль в патогенезе социально значимых и наиболее распространенных заболеваний человека.

Особенности дофаминергического действия производных-3-оксипиридина и янтарной кислоты в сопоставлении с их влиянием на оксидативный стресс

Сравнительный анализ дофаминергических эффектов эмоксипина, реамберина и мексидола продемонстрировал выраженную дофаминомиметическую активность всех 3 препаратов [19]. Это проявилось существенным потенцированием стереотипного поведения мышей, вызванного D₁/D₂-агонистом апоморфином. Эмоксипин и реамберин, в отличие от мексидола, интенсифицировали стереотипное поведение даже без последующего введения апоморфина. Данное обстоятельство свидетельствует, что изолированные производные 3-оксипиридина (эмоксипин) и янтарной кислоты (реамберин) по своей дофаминомиметической активности значительно превосходят мексидол (содержащий оба перечисленных компонента). По-видимому, 2-этил-6-метил-3-оксипиридиновый катион и сукцинат-анион, формирующие структуру мексидола, при очевидном сходстве влияния на спонтанное стереотипное поведение являются антагонистами на уровне первичной мишени или механизма действия. Вполне вероятно, что наличие таких антагонистов в структуре мексидола не позволяет этому ЛС стимулировать стереотипное поведение мышей без введения апоморфина.

Похожая ситуация наблюдалась при изучении влияния эмоксипина, реамберина и мексидола на поведение мышей и крыс в «открытом поле» после однократного введения исследуемых препаратов [20, 21]. Данная серия экспериментов дополняла оценку влияния производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на спонтанную и апоморфиновую стереотипию, поскольку активность в «открытом поле» прямо отражает состояние дофаминергической передачи на мезокортиколимбическом уровне [22]. Полученные результаты позволили прийти к выводу, что выраженная седативная активность сукцинат-аниона в составе мексидола нивелирует стимулирующий эффект его 2-этил-6-метил-3-оксипиридинового катиона. Не исключено, что обсуждаемый антагонизм связан с разнонаправленным влиянием 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и янтарной кислоты на оксидативный стресс (ОС) [23], который считается важным фактором нарушения нигростриарной дофаминергической нейротрансмиссии при болезни Паркинсона [24, 25]. Приведенные факты иллюстрируют несомненное значение ОС-модулирующей активности анализируемых ЛС в реализации их дофаминергического действия. Однако это не позволяет считать антиоксидантный потенциал производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты единственным фактором, определяющим направленность и выраженность их дофаминергических эффектов. Об этом свидетельствуют разнонаправленные изменения как апоморфиновой, так и спонтанной стереотипии под действием реамберина и препарата сравнения (α-ЛК) [19] при их однонаправленном (прооксидантном) влиянии на липидную пероксидацию in vitro [23]. Кроме того, реамберин, невзирая на свою прооксидантную активность, не уступает сильному антиоксиданту эмоксипину по способности потенцировать апоморфиновую стереотипию и усиливать спонтанное стереотипное поведение мышей [19]. Стоит добавить, что по стимулирующему действию на спонтанную стереотипию реамберин превосходит мексидол, который обладает антиоксидантной активностью в концентрациях ≤10^–⁴М, но не влияет на спонтанное стереотипное поведение [19].

Совокупность приведенных фактов свидетельствует о дофаминомиметической активности производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты, наиболее выраженной у изолированных производных 3-оксипиридина (эмоксипин) и янтарной кислоты (реамберин). Важно заметить, что эмоксипин и реамберин потенцировали апоморфиновую стереотипию при введении в относительно низких дозах (не превышающих расчетный эквивалент средней терапевтической дозы) и полностью утрачивали это действие при использовании в максимальных дозировках [19]. Данная закономерность согласуется с представлениями о перевернутой U-образной дозовой зависимости, в основе которой лежит параболическая связь поведения с содержанием дофамина в головном мозге [26]. По-видимому, существенные отклонения от эудофаминергического состояния в мезокортиколимбической системе могут существенно повлиять на выраженность и направленность дофаминергического действия 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и янтарной кислоты, а также на дозовые зависимости соответствующих эффектов. Такая возможность была продемонстрирована в экспериментах по изучению влияния эмоксипина, реамберина и мексидола на каталептогенное действие D₁/D₂-антагониста галоперидола и на спонтанную каталепсию у мышей [19].

Галоперидоловая каталепсия, обусловленная преимущественно блокадой D₂-рецепторов, рассматривается как проявление лекарственного паркинсонизма, относящегося к легкорегистрируемым гиподофаминергическим состояниям [27]. Эмоксипин, реамберин и мексидол уменьшали выраженность галоперидоловой каталепсии во всем диапазоне изученных доз. Это хорошо согласуется с вышеприведенными данными о дофаминомиметической активности производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты. Вместе с тем введение соответствующих препаратов без последующей инъекции галопериодола вызывало парадоксальный каталептогенный эффект. Изолированное производное 3-оксипиридина (эмоксипин) оказывало самостоятельное каталептогенное действие в тех же (относительно низких) дозировках, использование которых потенцировало апоморфиновую стереотипию. Введение эмоксипина в максимальной дозе приводило к утрате его каталептогенного эффекта. Каталептогенная активность изолированного производного янтарной кислоты (реамберин), наоборот, прямо зависела от дозы. Аналогичная форма дозовой зависимости наблюдалась для мексидола, который не вызывал каталептогенного эффекта в минимальной дозе, но пролонгировал спонтанную каталепсию при введении в относительно высоких дозах, превышающих расчетный эквивалент средней терапевтической дозы. Препарат сравнения (α-ЛК) по характеру влияния на каталепсию качественно не отличался от производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты. α-ЛК уменьшала галоперидоловую каталепсию в прямой зависимости от дозы. При этом введение α-ЛК мышам, впоследствии не получавшим галоперидол, пролонгировало спонтанную каталепсию во всем диапазоне изученных доз.

Влияние производных 3-оксипиридина на каталепсию, так же как их действие на стереотипное поведение, существенно зависит от направленности ОС-модулирующих эффектов in vitro. Прежде всего это касается спонтанной каталептогенной активности, наиболее выраженной у сукцинатсодержащих препаратов (реамберин и мексидол) при их применении в относительно высоких дозах. При этом известно, что анион янтарной кислоты, входящий в состав реамберина, обладает прооксидантым действием, нарастающим по мере увеличения концентрации и достигающим наибольшей выраженности в миллимолярной концентрации [23]. То же самое относится к препарату сравнения (α-ЛК), который, наряду с каталептогенным действием, характеризуется способностью интенсифицировать липидную пероксидацию in vitro в прямой зависимости от концентрации [23]. Изолированное производное 3-оксипиридина (эмоксипин), обладающее мощным антиоксидантым действием в широком диапозоне концентраций (10^–9—10^–³М), наоборот, продемонстрировало наименее выраженную каталептогенную активность. Важно подчеркнуть, что мексидол, в структуре которого, помимо 2-этил-6-метил-3-оксипиридинового катиона, имеется сукцинат-анион, существенно уступает эмоксипину по антиоксидантному потенциалу в диапазоне относительно низких концентраций (10^–9—10^–⁴М) и приобретает прооксидантную активность в концентрации 10^–³М [23]. По-видимому, направленность влияния производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на липидную пероксидацию in vitro в значительной степени определяет не только их каталептогенное, но и седативное действие по критериям поведения в «открытом поле». Справедливость этого положения иллюстрируется констелляцией прооксидантного, каталептогенного и седативного эффектов сукцинатсодержащих препаратов (реамберин и мексидол), а также препарата сравнения (α-ЛК) при их применении в относительно больших концентрациях (in vitro) или высоких дозах (in vivo) [19—21, 23]. Не исключено, что прооксидантное действие этих препаратов на эудофаминергическом фоне может ограничивать дофаминергическую передачу не только в нигростриарной, но и в мезокортиколимбической системе.

Как известно, дофамин чрезвычайно уязвим по отношению к свободнорадикальной деструкции [25]. То же самое касается дофаминергических нейронов среднего мозга и гипоталамуса [25]. В связи с этим эскалация церебрального ОС до супероптимального уровня (оксидативного дисстресса по H. Sies и соавт. [28]) рассматривается в качестве патогенетического фактора гиподофаминергических состояний, в частности болезни Паркинсона [24]. С другой стороны, чрезмерное подавление ОС до уровня редуктивного стресса [28] вызывает грубые расстройства внуктриклеточного редокс-сигналинга, сопровождающиеся угнетением аксонального роста и регенерации, а также нейрогенеза в целом [29]. Только оптимальная выраженность ОС (оксидативный эустресс по H. Sies и соавт. [28]) обеспечивает надлежащее функциональное состояние ЦНС, в том числе состояние дофаминергических нейронов. По-видимому, поддержание ОС в физиологических границах оксидативного эустресса можно рассматривать как одно из важнейших условий поддержания эудофаминергического состояния. Анализируя дофаминергические эффекты 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и янтарной кислоты в рамках предложенной концепции, можно составить представление о причинах идентичности фенотипа их действия на стереотипию и каталепсию при качественно различном влиянии на ОС.

Как видно (см. рисунок), изолированное производное янтарной кислоты (реамберин), обладающее прооксдантной активностью in vitro, при введении в относительно низких дозах оказывает дофаминомиметическое действие, потенцируя стереотипное поведение. При введении реамберина в относительно высоких дозировках он, наоборот, выступает как антагонист дофамина, вызывая каталептогенный эффект. По-видимому, слабый прооксидантный эффект низких доз реамберина обеспечивает реакцию умеренного накопления оксидантов (mild oxidant elevation) [30], не выходящую за пределы оксидативного эустресса и оказывающую позитивное влияние на дофаминергическую передачу. Использование реамберина в более высоких дозах вызывает чрезмерный прооксидантый эффект с развитием оксидативного дистресса, неблагоприятно сказывающегося на дофаминергической нейротрансмиссии.

Зависимость дофаминергического действия производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты от их влияния на оксидативный стресс.

Жирные стрелки обозначают оптимальную выраженность редокс-эффектов 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и сукцината, пунктирные стрелки — супероптимальную выраженность этих эффектов.

2-этил-6-метил-3-оксипиридиновый катион в составе эмоксипина обладает выраженной антиоксидантной активностью и предупреждает развитие оксидативного дистресса in vitro [23]. Оптимальная выраженность антиоксидантного действия наблюдается в диапазоне низких концентраций эмоксипина (10^–9—10^–⁶М). Превышение верхней границы этого диапазона вызывает феномен концентрационной инверсии антиоксидантного эффекта, проявляющийся прогрессивным снижением антиокислительной активности эмоксипина in vitro в прямой зависимости от его концентрации [23]. По-видимому, такая форма зависимости антиоксидантного действия эмоксипина от его концентрации лежит в основе дофаминомиметического эффекта низких дозировок данного ЛС по критериям усиления стереотипии. Относительно высокие дозы эмоксипина могут вызвать инверсию антиоксидантного эффекта со снижением дофаминомиметической активности, оцениваемой по влиянию на стереотипию. Нельзя исключить также частичный характер концентрационной инверсии антиоксидантного эффекта, когда резидуальная антиоксидантная активность эмоксипина, применяемого в высоких дозах, может оказаться достаточной для развития редуктивного стресса с неблагоприятными последствиями для дофаминергической передачи.

Проведенный анализ позволяет рассматривать препараты, содержащие 2-этил-6-метил-3-оксипиридин и/или янтарную кислоту, в качестве редокс-лекарств [30] дофаминергического действия. Это не исключает наличия иных, редокс-независимых, механизмов дофаминергического действия производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты.

Необходимо подчеркнуть, что безотносительно конкретных механизмов дофаминергического действия эмоксипина, реамберина и мексидола, а также препарата сравнения (α-ЛК) каждое из перечисленных ЛС способно выступать в качестве как агониста, так и антагониста дофаминергической передачи. Данное положение весьма наглядно иллюстрируется значимым влиянием ЛС на спонтанное стереотипное поведение и самопроизвольную каталепсию. Стандартизация этих показателей по медианным значениям соответствующих контролей с последующим корреляционным анализом продемонстрировала, что по мере увеличения собственной каталептогенной активности обсуждаемых ЛС уменьшается их способность стимулировать спонтанное стереотипное поведение (коффициент корреляции Спирмена r_s= –0,769; p=0,003) [19]. Установленная корреляционная зависимость отражает реципрокные отношения между дофаминомиметическим действием и дофаминолитической активностью всех препаратов. При этом отдельные ЛС характеризуются очевидными различиями баланса агонистической и антагонистической активности в отношении церебральной дофаминергической передачи по критериям стереотипии и каталепсии. По-видимому, дофаминомиметический потенциал производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты превалирует над их дофаминолитической активностью. Это выражалось не только потенцированием апоморфиновой стереотипии, но и ограничением каталептогенного действия галоперидола. Данный факт в сопоставлении с эмпирическими обобщениями [31] позволяет прийти к выводу об определенном сходстве дофаминергических эффектов производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты с фенотипом фармакологического действия частичных агонистов дофаминовых рецепторов. Упомянутая категория современных антипсихотических средств позиционируется в качестве стабилизаторов дофаминергической передачи, вызывающих дофаминолитические эффекты на гипердофаминергическом фоне и дофаминомиметические — при гиподофаминергических состояниях [12, 31].

Сходство фенотипа фармакологического действия частичных агонистов дофаминовых рецепторов с эффектами производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты формирует широкие возможности для терапевтического «перенацеливания» эмоксипина, реамберина и мексидола. Это связано с перспективой применения перечисленных препаратов по новым (дополнительным) показаниям, связанным с лечением социально значимых и наиболее распространенных заболеваний человека.

Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на активность моноаминоксидаз

Моноаминоксидаза (МАО) является маркерным ферментом наружной мембраны митохондрий, играющим ключевую роль в катаболизме моноаминов-нейротрансмиттеров [32]. Невзирая на широкую распространенность МАО в различных органах и тканях [32, 33], особое внимание привлекает ее роль в регуляции эмоций и поведения [34]. В первую очередь это касается хлоргилин-ингибируемой А-формы фермента (МАО-А), экспрессируемой в катехоламинергических нейронах головного мозга и осуществляющей окислительное дезаминирование норадреналина и серотонина [33]. Депренил-ингибируемая форма МАО (МАО-Б), сосредоточенная преимущественно в серотонинергических нейронах и астроцитах, дезаминирует β-фенилэтиламин, рассматривающийся в качестве эндогенного амфетамина [35, 36]. Обе формы фермента участвуют в катаболизме дофамина, который дезаминируется преимущественно МАО-А у грызунов и МАО-Б у приматов (включая человека) [32, 35]. Независимо от формы фермента и структурного разнообразия его субстратов, одним из облигатных продуктов МАО-реакции является H₂O₂[35, 37], относящаяся к числу ведущих мессенджеров внутриклеточного редокс-сигналинга и играющая важную роль в развитии ОС [38]. Это позволяет рассматривать обе формы МАО в качестве ферментов сопряженной регуляции дофаминергических процессов и свободнорадикального окисления. Такая возможность заслуживает пристального внимания при анализе молекулярных механизмов дофаминергического действия 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и янтарной кислоты. Эквимолярная комбинация этих компонентов в составе мексидола давно охарактеризована как антиоксидантное средство с МАО-ингибирующей активностью [39], вызывающей прирост церебрального уровня дофамина [40]. При этом оставался неясным вклад 3-оксипиридинового и сукцинатного компонентов мексидола в реализацию его вышеперечисленных действий. Целенаправленное рассмотрение этого вопроса проводилось в рамках сравнительного анализа соответствующих эффектов изолированного производного 3-оксипиридина (эмоксипина), изолированного производного янтарной кислоты (реамберина) и мексидола, одновременно являющегося производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты [41—44].

Изучение влияния эмоксипина, реамберина и мексидола на активность МАО-А и МАО-Б продемонстрировало четкую сопоставимость МАО-модулирующей активности производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты с их влиянием на церебральный уровень дофамина и свободнорадикальное (перекисное) окисление липидов (ПОЛ). Было установлено, что при применении in vitro в концентрациях фармакокинетического диапазона (10^–9—10^–⁶ М) обсуждаемые препараты оказывают МАО-модулирующее действие, направленность которого зависит от особенностей химической структуры этих ЛС [44]. Эмоксипин снижает активность МАО-А на 34—44% и МАО-Б на 9—10%. Реамберин, наоборот, увеличивает активность МАО-А на 2—3% и МАО-Б на 14%. Мексидол, одновременно являющийся производным 3-оксипиридина и янтарной кислоты, уменьшает активность МАО-А на 13% и МАО-Б на 4%. Показано, что 2-этил-6-метил-3-оксипиридиновый катион и сукцинат-анион являются антагонистами по характеру своего МАО-модулирующего действия. Объединение этих ионов-антагонистов в структуре мексидола приводит к полной утрате МАО-стимулирующего эффекта его сукцинатной части и существенному уменьшению МАО-ингибирующей активности 3-оксипиридинового компонента данного препарата. Это полностью соответствует данным об антиоксидантном действии 2-этил-6-метил-3-оксипиридинового катиона и его антагонизме с сукцинат-анионом, оказывавшим прооксидантное действие in vitro [23]. Аналогичный антагонизм прослеживается на уровне стереотипного поведения [19] и активности в «открытом поле» [20].

Вполне вероятно, что антиоксидантная активность 2-этил-6-метил-3-оксипиридина является следствием его МАО-ингибирующего действия, в то время как прооксидантный эффект янтарной кислоты обусловлен ее стимулирующим влиянием на МАО. Вместе с тем нельзя исключить противоположную направленность причинно-следственных связей. Об этом свидетельствует ингибирование МАО-А под действием антиоксиданта флавоноидной природы — кверцетина [45]. Подобный механизм может лежать в основе МАО-ингибиторного действия 2-этил-6-метил-3-оксипиридина, обладающего выраженной антиоксидантной активностью [17]. Известно также, что H₂O₂активирует МАО-Б [46], которая выступает не только как продуцент данного прооксиданта, но и как мишень его мессенджерного действия. Это обстоятельство необходимо учитывать при анализе МАО-модулирующего действия янтарной кислоты, митохондриальное окисление которой сопровождается усилением продукции перекиси водорода [47]. Стоит добавить, что α-ЛК, участвующая в тканевом дыхании в составе α-кетоглутаратдегидрогеназного комплекса, активирует МАО-Б и оказывает прооксидантное действие, невзирая на параллельное ингибирование МАО-А [44].

Констелляция МАО-ингибирующей и антиоксидантной активности производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты, первоначально установленная in vitro [23, 44], подтвердилась in vivo. Это касается результатов комплексного изучения церебропротекторного потенциала эмоксипина, реамберина и мексидола при экспериментальной диабетической энцефалопатии [41—43]. Было установлено, что курсовое введение эмоксипина и мексидола, ингибирующих МАО и липидную пероксидацию in vitro [23, 44], предотвращает нарастание активности МАО-А и сопутствующее снижение содержания дофамина в коре мозга крыс с экспериментальным СД [43]. Это препятствовало накоплению липофусцина и параллельной убыли нейронов и астроцитов в первичной соматосенсорной коре [48]. Реамберин и препарат сравнения (α-ЛК), способные активировать МАО и усиливать ПОЛ in vitro [23, 44], уступали производным 3-оксипиридина по церебропротекторному действию при диабетической энцефалопатии и вызывали прооксидантный эффект, проявившийся нарастанием доли липофусцин-позитивных нейронов в неокортексе больных животных [48]. Важно добавить, что курсовое применение сукцинат-содержащих препаратов (реамберин и мексидол), а также препарата сравнения (α-ЛК) вызывало разнонаправленные изменения корковой активности МАО-А и МАО-Б при экспериментальной диабетической энцефалопатии [43]. Подобная разнонаправленность МАО-модулирующего действия реамберина и α-ЛК наблюдалась в экспериментах in vitro [44]. Не исключено, что нарастание активности МАО-Б на фоне подавления МАО-А является компенсаторной реакцией, направленной на предотвращение дефицита продукции H₂O₂в связи с ингибированием А-формы обсуждаемого фермента. Такая компенсация препятствует развитию редуктивного стресса и обеспечивает поддержание редокс-баланса в границах оксидативного эустресса. Необходимо заметить, что влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на корковую активность МАО-Б (в отличие от МАО-А) не коррелировало с их влиянием на содержание дофамина в неокортексе животных с диабетической энцефалопатией. По-видимому, влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на МАО-Б связано в первую очередь с редокс-модулирующей активностью этих ЛС, а не с их действием на катаболизм дофамина [43].

МАО-модулирующее действие обсуждаемых ЛС и их влияние на уровень церебрального дофамина не исчерпывают многообразия возможных механизмов их дофаминергических эффектов. Об этом свидетельствует не зависящее от МАО-А снижение содержания серотонина в неокортексе и гипоталамусе крыс с диабетической энцефалопатией после однократного введения производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты [42, 43]. Известно, что серотонин чаще всего выступает в качестве антагониста дофамина [49]. Это позволяет предположить, что дофаминомиметические эффекты 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и янтарной кислоты могут быть связаны с дезингибированием дофаминергических процессов на фоне снижения содержания серотонина в различных отделах ЦНС. Подобное дезингибирование под действием 2,6-диалкил-3-оксипиридиновых дериватов может развиваться вследствие истощения пресинаптического пула серотонина в результате его усиленного высвобождения из аксональных терминалей при одновременном подавлении обратного нейронального захвата этого индолалкиламина [50]. Важно добавить, что стимуляция серотониновых 5-HT₁_A-рецепторов в структурах головного мозга усиливает дофаминергическую передачу и вызывает антикаталептический эффект [51].

Не исключено, что дофаминергический потенциал производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты связан с их способностью выступать в качестве аллостерических модуляторов нейромедиаторных рецепторов, в том числе рецепторов дофамина [52]. Нельзя также исключить, что дофаминергические эффекты сукцинатсодержащих препаратов (реамберина и мексидола) могут явиться следствием ГАМКмиметической активности янтарной кислоты, способной оказывать пикротоксин-ингибируемое анксиолитическое действие [53]. Вполне вероятно, что каталептогенное действие реамберина и мексидола может быть обусловлено потенцирующим влиянием их сукцинатного компонента на функции тормозных ГАМКергических эфферентов непрямого пути дорсального стриатума [54]. С другой стороны, ГАМКергические нейроны прямого пути вовлечены в сложноорганизованную систему инициации произвольных движений. Потенцирование ГАМКергической передачи на этом уровне может рассматриваться как вероятный механизм антикаталептического действия реамберина и мексидола. Не исключено, что ГАМК-потенцирующая активность мексидола [52] в сочетании с его NMDA-антагонистическим действием [55] лежит в основе антикаталептического эффекта этого ЛС. По своему холистическому фенотипу данный эффект мексидола неотличим от действия D₂-миметиков.

Совершенно очевидно, что разнонаправленные дофаминергические эффекты производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты носят сложноопосредованный характер и могут быть связаны с влиянием на другие нейромедиаторные системы. Молекулярные механизмы этих влияний остаются во многом не изученными и требуют дальнейшего экспериментального анализа. Результаты такого анализа необходимы для формирования рациональных подходов к терапевтическому «перенацеливанию» производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты, а также для оценки баланса между клинической эффективностью и безопасностью при использовании соответствующих препаратов по новым показаниям.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература / References:

Pillinger T, McCutcheon RA, Vano L, et al. Comparative effects of 18 antipsychotics on metabolic function in patients with schizophrenia, predictors of metabolic dysregulation, and association with psychopathology: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2020;7(1):64-77. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30416-X
Bahler L, Verberne HJ, Brakema E, et al. Bromocriptine and insulin sensitivity in lean and obese subjects. Endocrine Connections. 2016;5(6):44-52. https://doi.org/10.1530/EC-16-0051
Defronzo RA. Bromocriptine: a sympatholytic, d2-dopamine agonist for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011;34(4):789-794. https://doi.org/10.2337/dc11-0064
Lavergne F, Jay TM. A new strategy for antidepressant prescription. Frontiers in Neuroscience. 2010;4:192. https://doi.org/10.3389/fnins.2010.00192
Lyra E, Silva NM, Lam MP, et al. Insulin Resistance as a Shared Pathogenic Mechanism Between Depression and Type 2 Diabetes. Frontiers in Psychiatry. 2019;10:57. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2019.00057
Zhao F, Cheng Z, Piao J, et al. Dopamine Receptors: It Possible to Become Is a Therapeutic Target for Depression? Frontiers in Pharmacology. 2022;13:947785. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.947785
Ehtewish H, Arredouani A, El-Agnaf O. Diagnostic, Prognostic, and Mechanistic Biomarkers of Diabetes Mellitus-Associated Cognitive Decline. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(11):6144. https://doi.org/10.3390/ijms23116144
Nguyen TT, Ta QTH, Nguyen TKO, et al. Type 3 Diabetes and Its Role Implications in Alzheimer’s Disease. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(9):3165. https://doi.org/10.3390/ijms21093165
Hill MA, Yang Y, Zhang L, et al. Insulin resistance, cardiovascular stiffening and cardiovascular disease. Metabolism. 2021;119:154766. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2021.154766
Rudrapal M, Khairnar SJ, Jadhav AG. Drug Repurposing (DR): An Emerging Approach in Drug Discovery. In: Badria F.A., ed. Drug Repurposing. Hypothesis, Molecular Aspects and Therapeutic Applications. S.l.]: IntechOpen; 2020;1-20. https://doi.org/10.5772/intechopen.93193
Grall-Bronnec M, Victorri-Vigneau C, Donnio Y, et al. Dopamine Agonists and Impulse Control Disorders: A Complex Association. Drug Safety. 2018;41(1):19-75. https://doi.org/10.1007/s40264-017-0590-6
Beaulieu J-M, Gainetdinov RR. The Physiology, Signaling, and Pharmacology of Dopamine Receptors. Pharmacological Reviews. 2011;63(1):182-217. https://doi.org/10.1124/pr.110.002642
Thaakur S, Himabindhu G. Effect of alpha lipoic acid on the tardive dyskinesia and oxidative stress induced by haloperidol in rats. Journal of Neural Transmission (Vienna). 2009;116(7):807-814. https://doi.org/10.1007/s00702-009-0232-y
Tamaddonfard E. Turmeric active substance, curcumin, enhanced apomorphine-induced yawning in rats. Avicenna Journal of Phytomedicine. 2013;3(3):231-237. https://doi.org/10.22038/AJP.2013.74
Erbaş O, Akseki HS, Eliküçük B, Taşkıran D. Antipsychotic-like effect of trimetazidine in a rodent model. Scientific World Journal. 2013;2013:686304. Accessed January 31, 2023. https://doi.org/10.1155/2013/686304
Dy AMB, Limjoco LLG, Jamora RDG. Trimetazidine-Induced Parkinsonism: A Systematic Review. Frontiers in Neurology. 2020;11:44. Accessed January 31, 2023. https://doi.org/10.3389/fneur.2020.00044
Воронина Т.А., Иванова Е.А. Комбинированное применение мексидола с известными лекарственными средствами. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(4):115-124. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119041115
Катунина Е.А. Возможности антиоксидантной терапии у больных болезнью Паркинсона. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005;68(5):16-18.
Волчегорский И.А., Мирошниченко И.Ю., Рассохина Л.М. и др. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на стереотипное поведение и каталепсию у мышей. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2017;103(4):406-416.
Волчегорский И.А., Мирошниченко И.Ю., Рассохина Л.М. и др. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на обсессивно-компульсивную активность мышей в тесте «закапывания шариков». Экспериментальная и клиническая фармакология. 2014;77(10):10-14.
Волчегорский И.А., Мирошниченко И.Ю., Рассохина Л.М. Острый антидепрессивный эффект производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в эксперименте на крысах. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2017;103(7):755-767.
Alcaro A, Huber R, Panksepp J. Behavioral functions of the mesolimbic dopaminergic system: an affective neuroethological perspective. Brain Research Reviews. 2007;56(2):283-321. https://doi.org/10.1016/j.brainresrev.2007.07.014
Волчегорский И.А., Рассохина Л.М., Мирошниченко И.Ю. и др. Влияние про- и антиоксидантов на чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010;150(9):295-301.
Chang KH, Chen CM. The Role of Oxidative Stress in Parkinson’s Disease. Antioxidants (Basel). 2020;9(7):597. https://doi.org/10.3390/antiox9070597
Leyane TS, Jere SW, Houreld NN. Oxidative Stress in Ageing and Chronic Degenerative Pathologies: Molecular Mechanisms Involved in Counteracting Oxidative Stress and Chronic Inflammation. International Journal of Molecular sciences. 2022;23(13):7273. https://doi.org/10.3390/ijms23137273
Cools R, D’Esposito M. Inverted-U-shaped dopamine actions on human working memory and cognitive control. Biological Psychiatry. 2011;69(12):113-125. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2011.03.028
Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. Миронова А.Н. М.: Издательство Гриф и К; 2012.
Sies H, Ursini F. Homeostatic control of redox status and health. IUBMB Life. 2022;74(1):24-28. https://doi.org/10.1002/iub.2519
Chui A, Zhang Q, Dai Q, Shi SH. Oxidative stress regulates progenitor behavior and cortical neurogenesis. Development. 2020;147(5):dev184150. https://doi.org/10.1242/dev.184150
Sies H, Jones DP. Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents. Nature reviews. Molecular Cell Biology. 2020;21(7):363-383. https://doi.org/10.1038/s41580-020-0230-3
Carlsson A, Carlsson ML. A dopaminergic deficit hypothesis of schizophrenia: the path to discovery. Dialogues in Clinical Neuroscience. 2006;8(1):137-142. https://doi.org/10.31887/DCNS.2006.8.1/acarlsson
Petzer A, Grobler P, Bergh JJ, Petzer JP. Inhibition of monoamine oxidase by selected phenylalkylcaffeine analogues. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2014;66(5):677-687. https://doi.org/10.1111/jphp.12193
Ostadkarampour M, Putnins EE. Monoamine Oxidase Inhibitors: A Review of Their Anti-Inflammatory Therapeutic Potential and Mechanisms of Action. Frontiers in Pharmacology. 2021;12:676239. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.676239
Godar SC, Fite PJ, McFarlin KM, Bortolato M. The role of monoamine oxidase A in aggression: Current translational developments and future challenges. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2016;69:90-100. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2016.01.001
Meyer JH, Braga J. Development and Clinical Application of Positron Emission Tomography Imaging Agents for Monoamine Oxidase B. Frontiers in Neuroscience. 2022;15:773404. https://doi.org/10.3389/fnins.2021.773404
Ryu IS, Kim O-H, Kim JS, et al. Effects of β-Phenylethylamine on Psychomotor, Rewarding, and Reinforcing Behaviors and Affective State: The Role of Dopamine D1 Receptors. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(17):9485. https://doi.org/10.3390/ijms22179485
Graves SM, Xie Z, Stout KA, et al. Dopamine metabolism by a monoamine oxidase mitochondrial shuttle activates the electron transport chain. Nature Neuroscience. 2020;23(1):15-20. https://doi.org/10.1038/s41593-019-0556-3
Sies H. Findings in redox biology: From H2O2 to oxidative stress. The Journal of Biological Chemistry. 2020;295(39):13458-13473. https://doi.org/10.1074/jbc.X120.015651
Трегубова И.А., Косолапов В.А., Спасов А.А., Анисимова В.А. Мнемотропная и анксиолитическая активность мексидола и эноксифола. Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2015;(4). Ссылка активна на 07.02.23. https://doi.org/10.12737/14918
Мирошниченко И.И., Смирнов Л.Д., Воронин А.Е. и др. Влияние мексидола на содержание медиаторных моноаминов и аминокислот в структурах головного мозга крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1996;121(2):170-173. https://doi.org/10.1007/BF02446624
Волчегорский И.А., Синицкий А.И., Мирошниченко И.Ю., Рассохина Л.М. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на моноаминоксидазную активность гиппокампа крыс с аллоксановым диабетом. Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2020;56(1):13-23. https://doi.org/10.31857/S0044452919050139
Волчегорский И.А., Синицкий А.И., Мирошниченко И.Ю., Рассохина Л.М. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на активность моноаминоксидаз и содержание моноаминов в гипоталамусе крыс с аллоксановым диабетом. Нейрохимия. 2020;37(2):161-172. https://doi.org/10.31857/S1027813320010203
Волчегорский И.А., Синицкий А.И., Мирошниченко И.Ю., Рассохина Л.М. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на активность моноаминоксидаз в коре головного мозга крыс с аллоксановым диабетом. Нейрохимия. 2019;36(3):226-238. https://doi.org/10.1134/S1027813319020134
Волчегорский И.А., Синицкий А.И., Мирошниченко И.Ю., Рассохина Л.М. Влияние производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на активность моноаминоксидаз in vitro. Химико-фармацевтический журнал. 2018;52(1):3-7. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2018-52-1-3-7
Chen S, Tang Y, Gao Y, et al. Antidepressant Potential of Quercetin and its Glycoside Derivatives: A Comprehensive Review and Update. Frontiers in Pharmacology. 2022;13:865376. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.865376
Ilieva V, Kondeva-Burdina M, Georgieva T. In vitro analysis of the activity of human monoamine oxidase type B (hMAOB), treated with the cyanotoxin anatoxin-a: supposed factor of neurodegenerative diseases. Pharmacia. 2020;67(2):111-114. https://doi.org/10.3897/pharmacia.67.e50806
Storozheva ZI, Proshin AT, Sherstnev VV, et al. Dicholine salt of succinic acid, a neuronal insulin sensitizer, ameliorates cognitive deficits in rodent models of normal aging, chronic cerebral hypoperfusion, and beta-amyloid peptide-(25-35)-induced amnesia. BMC Pharmacology. 2008;8(1):1-13. https://doi.org/10.1186/1471-2210-8-1
Волчегорский И.А., Рассохина Л.М., Мирошниченко И.Ю. Церебропротективное действие производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты при экспериментальном сахарном диабете. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(6):50-61.
Fischer AG, Ullsperger M. An Update on the Role of Serotonin and its Interplay with Dopamine for Reward. Frontiers in Human Neuroscience. 2017;11:484. Accessed January 31, 2023. https://doi.org/10.3389/fnhum.2017.00484
Ковалева Е.С., Прилипко Л.Л., Муранов К.О. Действие антиоксидантов на выброс 3Н-серотонина синаптосомами мозга крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1983;96(10):55-57.
Sharifi H, Nayebi AM, Farajnia S. The effect of chronic administration of buspirone on 6-hydroxydopamine-induced catalepsy in rats. Advanced Pharmaceutical Bulletin. 2012;2(1):127-131. https://doi.org/10.5681/apb.2012.019
Воронина Т.А. Мексидол: спектр фармакологических эффектов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(12):86-90.
Chen SW, Xin Q, Kong WX, et al. Anxiolytic-like effect of succinic acid in mice. Life Sciences. 2003;73(25):3257-3264. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.06.017
Gerfen CR, Surmeier DJ. Modulation of striatal projection systems by dopamine. Annual Review of Neuroscience. 2011;34:441-466. https://doi.org/10.1146/annurev-neuro-061010-113641
Мотин В.Г., Яснецов В.В., Забозлаев А.А. и др. Электрофизиологическое исследование механизма действия Мексидола. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012;75(1):3-7.