Употребление опиоидов представляет серьезную глобальную проблему общественного здравоохранения и связано с неблагоприятными физическими и психосоциальными последствиями для человека. Регулярное и продолжительное употребление опиоидов может привести к хроническому рецидивирующему расстройству, характеризующемуся снижением контроля над употреблением наркотиков и нарушением поведенческих и психосоциальных функций (DSM-5) [1]. В настоящее время нейробиологические исследования в области наркологии только лишь начинают способствовать пониманию глубинных патогенетических механизмов зависимости и того, как психические процессы, включая эмоции, функции познания и поведения, отражаются в работе нейронных сетей головного мозга [2].

Нейровизуализационные исследования доказывают, что человеческий мозг внутренне организован в виде отдельных функциональных сетей [3, 4]. В связи с этим за последние несколько лет фокус исследований нейровизуализации сместился с локализации нейрональной активности, связанной с выполнением задач, на функциональную связность внутри выявляемых нейронных сетей головного мозга и между ними. Технический прогресс в области функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) помог выявить внутреннюю функциональную сетевую архитектуру человеческого мозга [5, 6]. Многие исследования показывают, что в условиях отсутствия выполнения задач головным мозгом спонтанная нейрональная активность возникает в пределах пространственно различных, функционально связанных групп корковых и подкорковых областей [7, 8]. Учитывая природу медленных волновых колебаний магнитного поля при фМРТ, где большая часть сигнала находится ниже 0,1 Гц, удалось выявить, что общая организация этих нейросетей достаточно стабильна, в том числе при различных поведенческих функциях и состояниях головного мозга [9—11].

Большинство данных, полученных по результатам фМРТ в состоянии покоя и при когнитивной нагрузке, подтверждает тройную модель крупномасштабной сети мозга, состоящую из сети пассивного режима работы (СПРР, англ.: Default mode network (DMN)), сети выявления значимости (СВЗ, англ.: salience network (SN)) и сети исполнительного контроля (СИК, англ.: executive control network (CEN), син. центральная исполнительная сеть, англ. central executive network, лобно-теменная сеть, англ. fronto-parietal network, рис. 1 на цв. вклейке) [12]. Известно, что взаимодействие этих сетей играет ключевую регулирующую роль в формировании нейронных реакций, лежащих в основе фундаментальных функций мозга.

Рис. 1. Тройная сетевая модель, состоящая из DMN, SN и CEN.

DLPFC — дорсолатеральная префронтальная кора; INS — передняя островковая доля. Здесь и на рис. 2—4: ACC — передняя поясная кора. Здесь и на рис. 2, 4: mPFC — медиальная префронтальная кора; PPC — задняя поясная кора. Здесь и на рис. 3, 4: PPC — задняя теменная кора.

СПРР наиболее активна в состоянии покоя или во время интероцептивной деятельности и участвует в самореферентном внутреннем мышлении [13]. Ее подсистемы включают срединные корковые структуры, т.е. медиальную префронтальную кору, заднюю поясную кору и предклинье, а также медиальную, латеральную и нижнюю теменную кору и часть медиальной височной доли. СИК, задействованная во внешнеориентированном внимании во время сложных когнитивных задач, имеет решающее значение для активного хранения и обработки информации в рабочей памяти, а также для суждений и принятия решений в контексте целенаправленного поведения и включает прежде всего дорсолатеральную префронтальную кору и заднюю теменную кору [14]. В целом когнитивные состояния, которые активируют СПРР, обычно деактивируют СИК, и наоборот. Последняя крупномасштабная сеть — СВЗ — состоит из вентролатеральной префронтальной коры и передней доли островка (именуемой лобно-инсулярной корой) и передней поясной коры. СВЗ опосредует отбор существенных внешних и интероцептивных сигналов [14, 15]. Накопленные данные нейровизуализации головного мозга здоровых указывают, что СВЗ влияет на антикоррелированную активацию СПРР и СИК, т.е. на переключение между этими двумя сетями при выраженных соответствующих стимулах [12]. Кроме того, структуры СВЗ имеют свою уникальную особенность на нейрональном уровне: нейроны фон Экономо — это специализированные нейроны, локализованные исключительно в СВЗ [16]. Основываясь на их дендритной архитектуре, J. Allman и соавт. [17] предположили, что функция нейронов фон Экономомо может заключаться в обеспечении быстрой передачи в другие части мозга простого сигнала, полученного из информации, обработанной в структурах СВЗ. СВЗ вместе с взаимосвязанными мозговыми сетями обусловливает множество сложных функций мозга, включая общение, социальное поведение и самосознание посредством интеграции сенсорной, эмоциональной и когнитивной информации [18].

Когнитивная дисфункция является ключевым компонентом аддиктивных расстройств. Появляется все больше свидетельств того, что наркомания связана с нарушениями взаимодействий на системном уровне между сетями головного мозга, а не с функциональным нарушением в одной или нескольких отдельных областях [19]. Патологическая аберрантная внутренняя организация и взаимосвязность СВЗ, СИК и СПРР могут лежать в основе всех психиатрических расстройств, включая химические и нехимические зависимости [20]. Однако патологический характер изменений взаимодействий между этими тремя крупными нейросетями при приеме опиоидов остается неизвестным.

Цель исследования — оценка функционального состояния крупномасштабных сетей покоя головного мозга у пациентов при опиоидной интоксикации.

Материал и методы

Исследование проведено на кафедре рентгенологии и радиологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (ВМА). В основную группу вошли 12 (48,3%) пациентов русской национальности в состоянии героиновой интоксикации, проходившие лечение в токсикологическом отделении клиники военно-полевой терапии, с диагнозом синдром зависимости от опиоидов (F11.2). Из них 16,7% (n=2) пациентов с высшим образованием, 50% (n=6) — со средним профессиональным, 33,3% (n=3) — со средним общим. Средний возраст экспериментальной группы составил 29,1±5,9 года. Средняя продолжительность зависимости от опиоидов была 7,4±4,8 года. Один пациент был исключен из эксперимента в связи с наличием грубых морфологических изменений в головном мозге, выявленных при выполнении МРТ, еще 2 — как злоупотребляющие психоактивными веществами, не относящимися к классу опиоидов. Все испытуемые были проинформированы о проводимом исследовании в достаточной степени и подписали информированное добровольное согласие. Исследование соответствовало всем положениям Хельсинкской декларации и было одобрено локальным Этическим комитетом.

В контрольную группу вошли 51,6% (n=16) здоровых испытуемых русской национальности, не употреблявших психоактивные вещества. Из них 62,5% (n=12) испытуемых с высшим образованием, 37,5% (n=4) — со средним общим. Средний возраст группы контроля составил 26,2±4,2 года.

фМРТ выполнялась на магнитно-резонансном томографе Toshiba Vantage Titan с силой индукции магнитного поля 1,5 Тл с использованием последовательности BOLD. При проведении МРТ пациент находился в положении лежа на спине, область сканирования — голова, с применением головной катушки. При сканировании пациенту давались указания ни о чем не думать и не совершать даже самых минимальных движений. При выполнении последовательности фМРТ покоя пациент лежал в состоянии полного покоя в течение 6 мин без предъявления каких-либо стимулов.

Далее следовал этап постпроцессинговой обработки и собственно статистического анализа. На базе программного обеспечения MATLAB (Neural Network Toolbox) запускался пакет программ CONN Functional Connectivity Toolbox 21a, который выполнял предобработку полученных данных отдельно для каждого пациента. Стадия препроцессинга включала коррекцию движения, пространственную нормализациию в системе координат Монреальского неврологического института (MNI) и сглаживание изображений. Вслед за этапом шумоподавления оценивалась групповая корреляция на основе выбора зон интереса (seed-based correlation analyses, SBC). Был применен узловой (Roi-to-Roi) метод функциональной коннективности, который позволяет оценить уровень функциональных связей между областями интереса и всеми другими областями мозга/другой областью интереса. Для обработки данных был применен метод функционального сетевого подключения, предложенный M. Jafri и соавт. [21], в основе которого лежит параметрический анализ. Уровень статистической значимости не превышал порог p=0,05.

Проводилась оценка между областями входящих в состав описанных выше крупномасштабных сетей головного мозга. С помощью анатомического атласа Harvard-Oxford, адаптированного для фМРТ, были определены зоны интереса, соответствующие следующим координатам MNI (табл. 1).

Таблица 1. Зоны интереса сетей покоя в системе координат MNI

Результаты

На первом этапе были оценены функциональные связи между СВЗ и СПРР. По результатам сравнительного анализа в группе пациентов с опиоидной интоксикацией достоверных связей между островком (СВЗ) и структурами СПРР не выявлено (p>0,05). Напротив, передняя поясная кора имела положительную корреляцию с медиальной префронтальной корой при опиоидной интоксикации, что не было зафиксировано у контрольной группы. В группе контроля были выявлены отрицательные корреляции функциональных связей между островком (СВЗ) с двух сторон и задней поясной корой (СПРР), а также между левым островком (СВЗ) и медиальной префронтальной корой (СПРР) (табл. 2). Коннектометрическое изображение функциональных связей представлено на рис. 2 на цв. вклейке.

Таблица 2. Функциональные связи между структурами СВЗ и СПРР головного мозга

Примечание. Здесь и в табл. 3, 4: T — интенсивность функциональной коннективности в условных единицах, p — уровень значимости.

Рис. 2. Коннектометрическое изображение функциональных связей между структурами сети выявления значимости и сети пассивного режима работы.

Здесь и на рис. 3, 4: теплый цвет — положительная корреляция функциональных связей; холодный цвет — отрицательная корреляция функциональных связей; Alnsula — островок; r (right) — правая сторона; l (left) — левая сторона. Здесь и на рис. 3: Salience — сеть выявления значимости. Здесь и на рис. 4: а — группа контроля (n=16); б — группа пациентов с опиоидной интоксикацией (n=12); Default Mode — сеть пассивного режима работы.

Следующим этапом проводилась оценка функциональной коннективности между СВЗ и СИК. В группе пациентов с опиоидной интоксикацией отсутствовали какие-либо достоверные связи между СВЗ и СИК (p>0,05). В контрольной группе достоверно были выявлены функциональные связи между островком и задней теменной корой, при этом функциональные связи в пределах одного полушария имели отрицательные корреляции (табл. 3). Дорсолатеральная префронтальная кора имела связи с островком только в левом полушарии. Передняя поясная кора (СВЗ) не имела функциональных связей со структурами СИК (p>0,05). Коннектометрическое изображение функциональных связей представлено на рис. 3 на цв. вклейке.

Таблица 3. Функциональные связи между структурами СВЗ и СИК головного мозга

Рис. 3. Коннектометрическое изображение функциональных связей между структурами сети выявления значимости и сети исполнительного контроля в контрольной группе (n=16).

Здесь и на рис. 4: Frontoparietal — сеть исполнительного контроля; LPFC — дорсолатеральная префронтальная кора.

При оценке СПРР и СИК в группе опиоидной интоксикации было отмечено больше функциональных связей по сравнению с контрольной группой, при этом все связи имели положительные корреляции (табл. 4). Почти все структуры обеих сетей были активны, кроме левой дорсолатеральной префронтальной коры. Полученные коннектометрические данные представлены на рис. 4 на цв. вклейке.

Таблица 4. Функциональные связи между структурами СПРР и СИК головного мозга

Рис. 4. Коннектометрическое изображение функциональных связей между структурами сети пассивного режима работы и сети исполнительного контроля.

На рис. 5 и 6 на цв. вклейке представлено объемное изображение функциональных связей между тремя крупномасштабными сетями (СВЗ, СПРР, СИК) в норме и при патологии, на которых отмечается значимое снижение общей коннективности головного мозга при опиоидной интоксикации.

Рис. 5. Трехмерная реконструкция функциональных связей между структурами сети выявления значимости, сети пассивного режима работы и сети исполнительного контроля в контрольной группе.

Рис. 6. Трехмерная реконструкция функциональных связей между структурами сети выявления значимости, сети пассивного режима работы и сети исполнительного контроля в группе пациентов с опиоидной интоксикацией.

Обсуждение

Наши результаты показали, что сниженная функциональная коннективность между СВЗ—СПРР и СВЗ—СИК была характерна для пациентов с опиоидной интоксикацией. Несмотря на низкую активность СВЗ и СПРР при опиоидной интоксикации, отмечается повышенная коннективность между передней поясной корой и медиальной префронтальной корой, в связи с чем данные пациенты не могут отвлечься от интероцептивных, сосредоточенных на своем внутреннем состоянии мыслей, связанных с сигналом для головного мозга о приеме пациентом наркотика, болезненными переживаниями симптомов отмены и связанным с этим стрессом. Низкая коннективность СВЗ с другими сетями у больных свидетельствует о нарушении процессов выявления значимых поведенческих стимулов [22, 23], которые являются важным компонентом всех когнитивных задач, а также об нейрофункциональном ограничении доступа к ресурсам функций внимания и рабочей памяти после обнаружения значимого события [18].

Полученные данные свидетельствуют, что при опиоидной интоксикации нарушается функциональная коннективность в основных крупномасштабных сетях покоя. Наибольшие изменения при интоксикации опиоидами, по сравнению со здоровыми людьми, отмечаются в системах СВЗ—СПРР и СВЗ—СИК, что свидетельствует о нарушении нормальной функциональной архитектоники головного мозга. Выявленные изменения могут быть связаны как с острой интоксикацией, так и с развитием синдрома зависимости. К ограничениям исследования следует отнести недостаточный объем используемой выборки, что не позволяло обоснованно разделить больных с синдромом зависимости от опиоидов по таким клиническим характеристикам, как давность потребления и зависимости, время от момента последнего употребления опиоидов, которые могут иметь важное значение для найденных в исследовании изменений. Также для дальнейшей дифференцировки функциональных изменений, возникающих именно в момент острой интоксикации, необходимо провести сравнительное исследование пациентов с учетом дополнительных клинических характеристик, в том числе на этапе короткой ремиссии опиоидной зависимости.

Заключение

Полученные результаты способствуют пониманию нейробиологических механизмов формирования опиоидной зависимости, а фМРТ покоя является перспективным методом для дальнейшего изучения нейрофункциональной патологии головного мозга и получения объективных «семиотических» критериев для диагностики психической и аддиктивной патологии в целом.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.