Калашникова Т.П.

ФГБОУ ВО «Пермский государственный университет им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России

Сатюкова М.О.

ФГБОУ ВО «Пермский государственный университет им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России

Анисимов Г.В.

ООО ПМПЦ «Лингва Бона»

Каракулова Ю.В.

ФГБОУ ВО «Пермский государственный университет им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России

Генетические предпосылки дислексии и дисграфии у детей

Авторы:

Калашникова Т.П., Сатюкова М.О., Анисимов Г.В., Каракулова Ю.В.

Подробнее об авторах

Просмотров: 2916

Загрузок: 81


Как цитировать:

Калашникова Т.П., Сатюкова М.О., Анисимов Г.В., Каракулова Ю.В. Генетические предпосылки дислексии и дисграфии у детей. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(5):48‑52.
Kalashnikova TP, Satyukova MO, Anisimov GV, Karakulova YuV. Genetic background of dyslexia and dysgraphy in children. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2023;123(5):48‑52. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro202312305148

Одной из актуальных проблем в современной педиатрической практике являются трудности приобретения навыков чтения и письма у детей с сохранным интеллектом. Частота дислексии колеблется в пределах 25—31% у младших школьников [1—4]. Вопросы диагностики и коррекции дислексии и дисграфии лежат в сфере компетентности различных специалистов. Традиционно такими детьми занимались в основном педагоги, логопеды или дефектологи. В медицинских учреждениях школьники в большинстве случаев обследовались у психиатров для уточнения интеллектуального статуса. В последние десятилетия с развитием нейронаук сформировалось отдельное направление — когнитивная неврология. Парадигма повреждения мозга в педиатрической неврологии при понимании ряда патологических состояний сменилась концепцией эволюционной неврологии. Доминирование онтогенетического подхода обусловило появление нового раздела в МКБ-11 — «Расстройства нейро-психического развития» [5]. К одному из клинических вариантов расстройств нейро-психического развития относятся дислексия и дисграфия. Их рассматривают в рубрике «специфических расстройств развития учебных навыков». Специфическое расстройство чтения, или дислексия развития, в МКБ определяется как специфическая недостаточность развития навыков чтения, что не может быть объяснено исключительно уровнем интеллекта, проблемами, связанными с остротой зрения, или неадекватным обучением в школе. Созвучным является определение А.Н. Корнева [6]: дислексия — стойкая, избирательная неспособность овладеть навыком чтения/письма, несмотря на достаточный для этого уровень интеллектуального (и речевого) развития, отсутствие нарушений слухового и зрительного анализаторов и наличие оптимальных условий обучения.

В англо-американской традиции под термином «дислексия» подразумевают нарушения чтения и письма. Нарушение письма в этом контексте рассматривается как графомоторная проблема (нарушение почерка) и/или нарушение спеллингования. В отечественной литературе нарушения письма имеют самостоятельное значение. Кроме того, существует понятие «дизорфография». Это наименее изученная категория нарушений письма, проявляющаяся в большом количестве орфографических ошибок. У многих детей со специфическими нарушениями письма имеет место тесная связь между дисграфическими и орфографическими ошибками. Однако нередко в процессе лечебно-коррекционных мероприятий исчезают дисграфические проявления, а на первый план выступают резистентные орфографические ошибки.

Во многих других областях деятельности ребенок может проявлять яркие способности (в математике, физике, живописи или музыке).

Клинические проявления дислексии достаточно подробно описаны. Разработаны классификации, в основе которых лежат разнообразные критерии. Например, первичная дисфункция одного из анализаторов — слухового, зрительного, моторного, нарушение психических функций, учет операций процесса чтения, степень выраженности нарушений чтения.

Чтение — многокомпонентный, иерархаически организованный процесс, где отдельные функции, вносящие вклад в целостный процесс чтения (фонематическое понимание, фонологическое декодирование, способность быстро обрабатывать стимулы и автоматизировать этот процесс, память, способность узнавать слова и др.), с одной стороны, взаимозависимы, с другой — имеют определенную степень самостоятельности. Нет полного представления об универсальном механизме чтения, не разработана единая карта мозга, связанная с чтением. Изучены лишь некоторые конкретные механизмы и области мозга, обеспечивающие когнитивные процессы, сопряженные с чтением. Тем не менее современные исследования значительно расширили представления об этиологии дислексии и морфофункциональных особенностях мозга при этом состоянии.

Дислексия — гетерогенное состояние со значительным влиянием генетических факторов на его развитие [7]. Однако интерпретация полученных результатов молекулярно-генетических исследований имеет определенную сложность. Во-первых, неясно, как влияет характер языка — алфабетический или логографический, на генетические механизмы обеспечения чтения. Во-вторых, открытым остается вопрос о наличии генетических различий даже в одной системе (например, алфабетической) с учетом этнических различий, лингвистических особенностей, фонологии языка. В-третьих, не исключено, что генетические изменения связаны не столько с системным влиянием на механизмы чтения, сколько с воздействием на отдельные звенья и парциальные нейропсихологические механизмы процесса чтения [8, 9].

В современных исследованиях рассматриваются различные генетические механизмы нарушения развития чтения и письма. С начала 1980-х годов хромосома 15 рассматривается как потенциально вовлеченная в патогенез дислексии. Первоначально положительная связь с хромосомой 15 была обнаружена в исследовании американских семей с дислексией и обозначен ген DYX1C1 (Dyslexia susceptibility 1 candidate 1) в качестве первого гена-кандидата, сопряженного с формированием дислексии [10]. Дальнейшие исследования углубили представления о роли хромосомы 15. Картирована точка разрыва хромосомной транслокации на 15q, в области, ограниченной D15S143 и D15S1029, вторично нарушающая работу гена DYX1C1 [11]. Далее было выявлено значение более редких аллелей гена DYX1C1, в частности аллеля 1249G и гаплотипа -3G/1249G [12]. Обнаружено, что аллель-3G гена DYX1C1 ассоциирована с одной из ведущих нейропсихологических предпосылок чтения — способности удерживать фонологическую информацию в течение коротких интервалов времени [12, 13].

Влияние генотипа на отдельные нейропсихологические механизмы чтения обнаружены другими исследователями. Так, изменения в генах DCDC2, CNTNAP2, CYFIP1, DNAAF4, FOXP2 были связаны с нарушением самого процесса фонологической обработки — одного из фундаментальных основ языковых навыков [14, 15]. Некоторые полиморфизмы локуса 18q12.2 сопряжены со скоростью автоматизированного называния букв [16].

Имеются доказательства связи между различными клиническими фенотипами дислексии с хромосомными областями 6q22.2 (локус DCDC2 и DYX2), со сбалансированными хромосомными транслокациями, затрагивающими локус ROBO1 (3q12) [17]. Показано, что ген-кандидат KIAA0319 на хромосоме 6 может определять наиболее тяжелый фенотип дислексии [18].

Изучались генетические механизмы дислексии с учетом этнической принадлежности и орфографических особенностей языка. К более универсальным, свойственным пациентам с дислексией в общей популяции, относятся локус MRPL19/C2ORF3 на хромосоме 2, KIAA0319 и DCDC2 на хромосоме 6 и DYX1C1 на хромосоме 15 [12, 19]. Ген ROBO1 на хромосоме 3 является достаточно редким и идентифицирован в финской популяции. Как и ген EKN1 на 15q был идентифицирован с помощью точки разрыва транслокации в этой же этнической группе [20]. Имеются некоторые генетические особенности у пациентов с дислексией в системе логографического письма. Так, связь DCDC2 и KIAA0319 с нарушением чтения в китайской популяции не является доказанной и должна быть дополнительно подтверждена [21]. В то же время при определенном варианте DIP2A был доказан повышенный риск формирования дислексии у китайских детей [22].

Кроме того, современные исследования свидетельствуют о плейотропности генов, участвующих в обучении. Так, локус на 15q обладает плейотропными свойствами, которые, помимо дислексии, обусловливают другие расстройства развития — синдром дефицита внимания и гиперактивности [23, 24], нарушение звукопроизношения [25], расстройство правописания [13].

Метаанализ публикаций за последнее десятилетие свидетельствует о наличии 21 гена, 13 из которых совпадали для дислексии и специфического расстройства речи (specific language impairment, SLI) — понятия, близкого к термину «дисфазия развития». Шесть генов оказались общими для дислексии и дискалькулии, а 2 — для всех 3 синдромов: дислексии, дискалькулии и SLI. Таким образом, имеется общая биологическая база механизмов, лежащих в основе трудностей обучения. На основании этого сформирована гипотеза перекрытия генов при нарушениях нервно-психического развития [14]. Ключевой функцией многих из выделенных генов является их участие в процессах нейрогенеза, что обусловливает особенности морфологии мозга у пациентов с дислексией [13, 26].

Перспектива интеграции данных нейровизуализации с генетическими и нейроповеденческими данными для получения модели, объединяющей свойства гена, функции и структуры мозга и конечного поведенческого фенотипа, так называемая генетика визуализации, является достаточно привлекательной. Генетические дисфункции обусловливают атипичную миграцию нейронов, образование эктопий, неадекватный рост аксонов и ветвления дендридов на раннем этапе развития мозга [26, 27]. Визуализационно-генетические исследования дислексии демонстрируют связь генов DCDC2 и KIAA0319 (6p22) с дисфункцией миграции нейронов во время развития плода [28, 29]. Микроделеция в интроне 2 DCDC2 содержит функциональный вариант, названный READ1, способный модулировать экспрессию DCDC2 и, таким образом, влиять на структуру серого вещества [30, 31]. Кроме того, обнаружена ассоциация между однонуклеотидными повторами в DCDC2 и объемом белого вещества в левой височно-теменной области, что влияет на эффективность чтения [32]. Имеются сведения о воздействии на объем височно-теменной, верхней префронтальной, височной и затылочной областей локуса DYX2 [33, 34]. В дополнение к объему серого/белого вещества DCDC2, по-видимому, изменяет паттерны активации мозга и региональные связи в различных анатомических центрах языка и чтения [35].

FOXP2, длительное время считавшийся специфическим геном речевых функций человека, модулирует развитие прогениторных клеток и нейронов [36, 37]. FOXP2 является транскрипционным фактором и модулирует транскрипцию ДНК в многочисленных локусах по всему геному, что подчеркивает важность транскрипционной регуляции при дислексии и других поведенческих расстройствах. При его мутациях снижается плотность серого вещества в хвостатых ядрах, мозжечке, базальных отделах лобной коры, а по данным функциональной МРТ наблюдается пониженная активация области Брока, поясной коры, избыточная активация левого хвостатого ядра и левой вентральной префронтальной области [38].

Одной из генных мишеней FOXP2 является ген клеточной адгезии CNTNAP2, который экспрессируется в лобной и височной долях развивающегося мозга, важных для чтения и развития языка, опосредует состояние потенциалзависимых каналов в перехватах Ранвье, может вызывать нарушения в распространении потенциалов действия по нейронным цепям и интеграции стимулов письменного языка. Также существует гипотеза, что CNTNAP2 помогает опосредовать взаимодействие между нейронами и глией [39—41]. Кроме того, при нарушении гена наблюдалось уменьшение объема серого вещества в фузиформной извилине, полушариях мозжечка, правом лобном полюсе, уменьшение объема белого вещества в заднем таламическом пучке (от таламуса до стыка теменной и затылочной коры) [40]. Исследования подтвердили участие DYX1C1 (хромосома 15) и DYX3 (хромосома 2) с другими основными генами в миграции нейронов и путях развития мозга [42, 43]. Обнаружена ассоциация вариантов в DYX3 и структуры белого вещества в задней части мозолистого тела и поясной извилины [44].

Таким образом, приведенные сведения углубляют наше представление о механизмах развития дислексии и дисграфии. Гены, создающие риск развития нарушения чтения и письма, оказывают фундаментальное влияние на морфологию развивающегося мозга. Изменения в объеме серого и белого вещества могут искажать правильное распространение и/или интеграцию языковых стимулов в критических областях мозга, что приводит к нарушениям в фонологии, семантике, правописании и общем понимании прочитанного. Эти генетические ассоциации с различиями в объеме серого и белого вещества повышают достоверность существующей гипотезы о нарушении миграции нейронов, лежащей в основе дислексии. Возможно, выявленные структурные изменения обусловливают нарушение активации отдельных зон мозга и/или расстройство эффективной их интеграции, которые влияют на навыки чтения.

Имеющиеся на современном этапе знания представляют как теоретический, так и прикладной аспект. Во-первых, появляется возможность выделить и обосновать многокомпонентные модели риска и патогенеза дислексии и дисграфии, основанные на клинических проявлениях, данных нейровизуализации и генетических исследованиях. Во-вторых, сложность раннего выявления рисков дислексии делает генетическое тестирование и нейровизуализационные паттерны представляющими интерес для диагностики нарушения письменной речи в дошкольном возрасте. Разработанные модели риска позволят более точно использовать визуализационные и генетические данные в качестве диагностического или скринингового инструмента. Чувствительность, специфичность и экономическая эффективность этих методов требует дальнейшего изучения. Тем не менее раннее выявление дислексии и уточнение ее рисков в дошкольном возрасте жизненно важны для обоснованной коррекции, оптимизации академических результатов и смягчения психосоциальных последствий.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.