Одной из актуальных проблем в современной педиатрической практике являются трудности приобретения навыков чтения и письма у детей с сохранным интеллектом. Частота дислексии колеблется в пределах 25—31% у младших школьников [1—4]. Вопросы диагностики и коррекции дислексии и дисграфии лежат в сфере компетентности различных специалистов. Традиционно такими детьми занимались в основном педагоги, логопеды или дефектологи. В медицинских учреждениях школьники в большинстве случаев обследовались у психиатров для уточнения интеллектуального статуса. В последние десятилетия с развитием нейронаук сформировалось отдельное направление — когнитивная неврология. Парадигма повреждения мозга в педиатрической неврологии при понимании ряда патологических состояний сменилась концепцией эволюционной неврологии. Доминирование онтогенетического подхода обусловило появление нового раздела в МКБ-11 — «Расстройства нейро-психического развития» [5]. К одному из клинических вариантов расстройств нейро-психического развития относятся дислексия и дисграфия. Их рассматривают в рубрике «специфических расстройств развития учебных навыков». Специфическое расстройство чтения, или дислексия развития, в МКБ определяется как специфическая недостаточность развития навыков чтения, что не может быть объяснено исключительно уровнем интеллекта, проблемами, связанными с остротой зрения, или неадекватным обучением в школе. Созвучным является определение А.Н. Корнева [6]: дислексия — стойкая, избирательная неспособность овладеть навыком чтения/письма, несмотря на достаточный для этого уровень интеллектуального (и речевого) развития, отсутствие нарушений слухового и зрительного анализаторов и наличие оптимальных условий обучения.

В англо-американской традиции под термином «дислексия» подразумевают нарушения чтения и письма. Нарушение письма в этом контексте рассматривается как графомоторная проблема (нарушение почерка) и/или нарушение спеллингования. В отечественной литературе нарушения письма имеют самостоятельное значение. Кроме того, существует понятие «дизорфография». Это наименее изученная категория нарушений письма, проявляющаяся в большом количестве орфографических ошибок. У многих детей со специфическими нарушениями письма имеет место тесная связь между дисграфическими и орфографическими ошибками. Однако нередко в процессе лечебно-коррекционных мероприятий исчезают дисграфические проявления, а на первый план выступают резистентные орфографические ошибки.

Во многих других областях деятельности ребенок может проявлять яркие способности (в математике, физике, живописи или музыке).

Клинические проявления дислексии достаточно подробно описаны. Разработаны классификации, в основе которых лежат разнообразные критерии. Например, первичная дисфункция одного из анализаторов — слухового, зрительного, моторного, нарушение психических функций, учет операций процесса чтения, степень выраженности нарушений чтения.

Чтение — многокомпонентный, иерархаически организованный процесс, где отдельные функции, вносящие вклад в целостный процесс чтения (фонематическое понимание, фонологическое декодирование, способность быстро обрабатывать стимулы и автоматизировать этот процесс, память, способность узнавать слова и др.), с одной стороны, взаимозависимы, с другой — имеют определенную степень самостоятельности. Нет полного представления об универсальном механизме чтения, не разработана единая карта мозга, связанная с чтением. Изучены лишь некоторые конкретные механизмы и области мозга, обеспечивающие когнитивные процессы, сопряженные с чтением. Тем не менее современные исследования значительно расширили представления об этиологии дислексии и морфофункциональных особенностях мозга при этом состоянии.

Дислексия — гетерогенное состояние со значительным влиянием генетических факторов на его развитие [7]. Однако интерпретация полученных результатов молекулярно-генетических исследований имеет определенную сложность. Во-первых, неясно, как влияет характер языка — алфабетический или логографический, на генетические механизмы обеспечения чтения. Во-вторых, открытым остается вопрос о наличии генетических различий даже в одной системе (например, алфабетической) с учетом этнических различий, лингвистических особенностей, фонологии языка. В-третьих, не исключено, что генетические изменения связаны не столько с системным влиянием на механизмы чтения, сколько с воздействием на отдельные звенья и парциальные нейропсихологические механизмы процесса чтения [8, 9].

В современных исследованиях рассматриваются различные генетические механизмы нарушения развития чтения и письма. С начала 1980-х годов хромосома 15 рассматривается как потенциально вовлеченная в патогенез дислексии. Первоначально положительная связь с хромосомой 15 была обнаружена в исследовании американских семей с дислексией и обозначен ген DYX1C1 (Dyslexia susceptibility 1 candidate 1) в качестве первого гена-кандидата, сопряженного с формированием дислексии [10]. Дальнейшие исследования углубили представления о роли хромосомы 15. Картирована точка разрыва хромосомной транслокации на 15q, в области, ограниченной D15S143 и D15S1029, вторично нарушающая работу гена DYX1C1 [11]. Далее было выявлено значение более редких аллелей гена DYX1C1, в частности аллеля 1249G и гаплотипа -3G/1249G [12]. Обнаружено, что аллель-3G гена DYX1C1 ассоциирована с одной из ведущих нейропсихологических предпосылок чтения — способности удерживать фонологическую информацию в течение коротких интервалов времени [12, 13].

Влияние генотипа на отдельные нейропсихологические механизмы чтения обнаружены другими исследователями. Так, изменения в генах DCDC2, CNTNAP2, CYFIP1, DNAAF4, FOXP2 были связаны с нарушением самого процесса фонологической обработки — одного из фундаментальных основ языковых навыков [14, 15]. Некоторые полиморфизмы локуса 18q12.2 сопряжены со скоростью автоматизированного называния букв [16].

Имеются доказательства связи между различными клиническими фенотипами дислексии с хромосомными областями 6q22.2 (локус DCDC2 и DYX2), со сбалансированными хромосомными транслокациями, затрагивающими локус ROBO1 (3q12) [17]. Показано, что ген-кандидат KIAA0319 на хромосоме 6 может определять наиболее тяжелый фенотип дислексии [18].

Изучались генетические механизмы дислексии с учетом этнической принадлежности и орфографических особенностей языка. К более универсальным, свойственным пациентам с дислексией в общей популяции, относятся локус MRPL19/C2ORF3 на хромосоме 2, KIAA0319 и DCDC2 на хромосоме 6 и DYX1C1 на хромосоме 15 [12, 19]. Ген ROBO1 на хромосоме 3 является достаточно редким и идентифицирован в финской популяции. Как и ген EKN1 на 15q был идентифицирован с помощью точки разрыва транслокации в этой же этнической группе [20]. Имеются некоторые генетические особенности у пациентов с дислексией в системе логографического письма. Так, связь DCDC2 и KIAA0319 с нарушением чтения в китайской популяции не является доказанной и должна быть дополнительно подтверждена [21]. В то же время при определенном варианте DIP2A был доказан повышенный риск формирования дислексии у китайских детей [22].

Кроме того, современные исследования свидетельствуют о плейотропности генов, участвующих в обучении. Так, локус на 15q обладает плейотропными свойствами, которые, помимо дислексии, обусловливают другие расстройства развития — синдром дефицита внимания и гиперактивности [23, 24], нарушение звукопроизношения [25], расстройство правописания [13].

Метаанализ публикаций за последнее десятилетие свидетельствует о наличии 21 гена, 13 из которых совпадали для дислексии и специфического расстройства речи (specific language impairment, SLI) — понятия, близкого к термину «дисфазия развития». Шесть генов оказались общими для дислексии и дискалькулии, а 2 — для всех 3 синдромов: дислексии, дискалькулии и SLI. Таким образом, имеется общая биологическая база механизмов, лежащих в основе трудностей обучения. На основании этого сформирована гипотеза перекрытия генов при нарушениях нервно-психического развития [14]. Ключевой функцией многих из выделенных генов является их участие в процессах нейрогенеза, что обусловливает особенности морфологии мозга у пациентов с дислексией [13, 26].

Перспектива интеграции данных нейровизуализации с генетическими и нейроповеденческими данными для получения модели, объединяющей свойства гена, функции и структуры мозга и конечного поведенческого фенотипа, так называемая генетика визуализации, является достаточно привлекательной. Генетические дисфункции обусловливают атипичную миграцию нейронов, образование эктопий, неадекватный рост аксонов и ветвления дендридов на раннем этапе развития мозга [26, 27]. Визуализационно-генетические исследования дислексии демонстрируют связь генов DCDC2 и KIAA0319 (6p22) с дисфункцией миграции нейронов во время развития плода [28, 29]. Микроделеция в интроне 2 DCDC2 содержит функциональный вариант, названный READ1, способный модулировать экспрессию DCDC2 и, таким образом, влиять на структуру серого вещества [30, 31]. Кроме того, обнаружена ассоциация между однонуклеотидными повторами в DCDC2 и объемом белого вещества в левой височно-теменной области, что влияет на эффективность чтения [32]. Имеются сведения о воздействии на объем височно-теменной, верхней префронтальной, височной и затылочной областей локуса DYX2 [33, 34]. В дополнение к объему серого/белого вещества DCDC2, по-видимому, изменяет паттерны активации мозга и региональные связи в различных анатомических центрах языка и чтения [35].

FOXP2, длительное время считавшийся специфическим геном речевых функций человека, модулирует развитие прогениторных клеток и нейронов [36, 37]. FOXP2 является транскрипционным фактором и модулирует транскрипцию ДНК в многочисленных локусах по всему геному, что подчеркивает важность транскрипционной регуляции при дислексии и других поведенческих расстройствах. При его мутациях снижается плотность серого вещества в хвостатых ядрах, мозжечке, базальных отделах лобной коры, а по данным функциональной МРТ наблюдается пониженная активация области Брока, поясной коры, избыточная активация левого хвостатого ядра и левой вентральной префронтальной области [38].

Одной из генных мишеней FOXP2 является ген клеточной адгезии CNTNAP2, который экспрессируется в лобной и височной долях развивающегося мозга, важных для чтения и развития языка, опосредует состояние потенциалзависимых каналов в перехватах Ранвье, может вызывать нарушения в распространении потенциалов действия по нейронным цепям и интеграции стимулов письменного языка. Также существует гипотеза, что CNTNAP2 помогает опосредовать взаимодействие между нейронами и глией [39—41]. Кроме того, при нарушении гена наблюдалось уменьшение объема серого вещества в фузиформной извилине, полушариях мозжечка, правом лобном полюсе, уменьшение объема белого вещества в заднем таламическом пучке (от таламуса до стыка теменной и затылочной коры) [40]. Исследования подтвердили участие DYX1C1 (хромосома 15) и DYX3 (хромосома 2) с другими основными генами в миграции нейронов и путях развития мозга [42, 43]. Обнаружена ассоциация вариантов в DYX3 и структуры белого вещества в задней части мозолистого тела и поясной извилины [44].

Таким образом, приведенные сведения углубляют наше представление о механизмах развития дислексии и дисграфии. Гены, создающие риск развития нарушения чтения и письма, оказывают фундаментальное влияние на морфологию развивающегося мозга. Изменения в объеме серого и белого вещества могут искажать правильное распространение и/или интеграцию языковых стимулов в критических областях мозга, что приводит к нарушениям в фонологии, семантике, правописании и общем понимании прочитанного. Эти генетические ассоциации с различиями в объеме серого и белого вещества повышают достоверность существующей гипотезы о нарушении миграции нейронов, лежащей в основе дислексии. Возможно, выявленные структурные изменения обусловливают нарушение активации отдельных зон мозга и/или расстройство эффективной их интеграции, которые влияют на навыки чтения.

Имеющиеся на современном этапе знания представляют как теоретический, так и прикладной аспект. Во-первых, появляется возможность выделить и обосновать многокомпонентные модели риска и патогенеза дислексии и дисграфии, основанные на клинических проявлениях, данных нейровизуализации и генетических исследованиях. Во-вторых, сложность раннего выявления рисков дислексии делает генетическое тестирование и нейровизуализационные паттерны представляющими интерес для диагностики нарушения письменной речи в дошкольном возрасте. Разработанные модели риска позволят более точно использовать визуализационные и генетические данные в качестве диагностического или скринингового инструмента. Чувствительность, специфичность и экономическая эффективность этих методов требует дальнейшего изучения. Тем не менее раннее выявление дислексии и уточнение ее рисков в дошкольном возрасте жизненно важны для обоснованной коррекции, оптимизации академических результатов и смягчения психосоциальных последствий.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.