Роль нейростероидов в патогенезе психических расстройств

Обилие физиологических функций, опосредованных различными представителями класса нейростероидов (НС), обусловливает их большую вовлеченность в формирование целого ряда как психиатрических, так и неврологических заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). В связи с этим возникает парадоксальная ситуация, при которой данный класс соединений находится «в тени» и практически не обсуждается в современных учебниках, руководствах и публикациях, в отличие от моноаминов, нейровоспаления и других компонентов патогенеза психической патологии. С целью восполнения этого дефицита в рамках настоящего обзора обсуждаются существующие в настоящее время клинические и экспериментальные данные о роли НС в патогенезе и терапии тревожных расстройств, монополярной депрессии и биполярном расстройстве, а также шизофрении.

Существенная роль нейростероидной системы в формировании и предотвращении тревоги очевидна с учетом профиля связывания некоторых соединений, например аллопрегнанолона. Согласно экспериментальным данным, НС выступают в качестве наиболее высокопотентных эндогенных аллостерических модуляторов рецептора ГАМК [1]. При парентеральном введении некоторые типы НС (аллопрегнанолон, тетрагидродезоксикортикостерон и др.) способны оказывать быстрый противотревожный и противосудорожный эффекты, а при наращивании дозы также могут проявлять седативные и снотворные свойства [2]. Согласно некоторым данным, НС могут представлять часть эндогенной противотревожной системы. Этот тезис, в частности, подтверждается данными о снижении активности НС у пациентов с паническим расстройством, у которых приступ паники индуцировался введением лактата или холецистокинина. В свою очередь введение плацебо пациентам или же введение лактата или холецистокинина здоровым лицам никак не влияло на активность НС. С другой стороны, у пациентов с паническим расстройством без приступов паники в течение нескольких дней до анализа уровень НС был существенно выше, чем у пациентов с недавними приступами паники, что может отражать адаптивную роль активации НС в предотвращении панической атаки [3].

Однако влияние на рецепторы ГАМК является не единственной точкой приложения НС в отношении тревожных расстройств. Большой интерес также представляет аффинитет многих НС к сигма-рецепторам головного мозга. В первую очередь свойства агонистов сигма-1-рецепторов были выявлены у таких НС, как прегненолон, дегидроэпиандростерон, а также их метаболитов, что позволяет считать их одними из наиболее вероятных эндогенных лигандов этого подтипа рецепторов [4]. Активация сигма-1-рецепторов приводит, согласно существующим данным, к целому ряду благоприятных эффектов, в числе которых традиционно упоминается и противотревожный¹. Реализация противотревожного эффекта НС через сигма-1-рецепторы получила доказательства в нескольких исследованиях на животных моделях. Наибольшего интереса заслуживает работа Y. Noda и соавт. [6], которые показали способность сульфатированных форм прегненолона и дегидроэпиандростерона блокировать условно-рефлекторно-вызванные реакции страха у мышей, причем введение селективного антагониста сигма-1-рецепторов NE-100 существенно снижало антифобический эффект НС.

С учетом перечисленных выше данных наличие противотревожного эффекта у некоторых типов НС представляется очевидным, однако в клинической практике сложилась парадоксальная ситуация, при которой НС официально зарегистрированы лишь для лечения депрессии. Тем не менее определенная часть препаратов, показанных для терапии тревожных расстройств, также в той или иной мере влияет на нейростероидную систему.

В первую очередь речь идет о небензодиазепиновом анксиолитическом средстве этифоксине. Помимо хорошо задокументированных модулирующих эффектов в отношении рецептора ГАМК, данный препарат также повышает концентрацию целого ряда НС в головном мозге за счет своего влияния на транслокационный белок [7]. Данный белок способствует транспорту холестерина в митохондрии (что необходимо для формирования НС de novo в ЦНС), причем скорость транспорта в данном случае выступает в качестве скорость-лимитирующего процесса нейростероидогенеза в целом [8]. Именно за счет нейростероидной системы можно объяснить довольно существенные отличия клинического профиля эффективности этифоксина по сравнению с другими ГАМКергическими препаратами.

В то же время наличие эффектов НС было также хорошо задокументировано в отношении первой линии терапии тревожных расстройств — антидепрессантов из группы СИОЗС. В ряде исследований было показано, что по не до конца установленным механизмам большинство представителей этого класса антидепрессантов (в первую очередь флуоксетин, флувоксамин и пароксетин) способно повышать концентрацию аллопрегнанолона и некоторых других НС в кортиколимбических зонах головного мозга. В результате противотревожный эффект как минимум отчасти развивается не вследствие модуляции серотониновых рецепторов, а за счет нейростероид-опосредованной активации рецепторов ГАМК [9]. В результате ряд энтузиастов в области изучения НС под руководством G. Pinna и соавт. [10] предложили в качестве альтернативы назвать обсуждаемый класс препаратов также селективными стимуляторами стероидогенеза. Такое наименование представляется спекулятивным и опровергающим большой блок данных в пользу противотревожных эффектов серотонинергической системы. Тем не менее изучение стероидогенных эффектов у препаратов с противотревожным действием вызывает большой интерес, позволяет лучше понять биологические основы их эффективности, а также улучшить алгоритм поиска новых лекарственных соединений.

В настоящее время послеродовая депрессия является единственным зарегистрированным показанием для применения брексанолона (искусственно синтезированного аллопрегнанолона)². Его эффективность была хорошо продемонстрирована в ряде рандомизированных клинических исследований, однако антидепрессивный эффект НС не ограничивается ни послеродовой депрессией, ни самим аллопрегнанолоном [11]. Антидепрессивный эффект был показан, помимо аллопрегнанолона, также у дегидроэпиандростерона, его сульфатированной формы и некоторых других [12]. Кроме того, в литературе существуют данные, что у препаратов, блокирующих стероидогенез, может быть депрессогенное действие. Так, в проспективном исследовании было показано наличие депрессогенного эффекта у финастерида (ингибитора 5-альфа-редуктазы, применяемого для лечения андрогенной алопеции) [13]. Кроме того, вовлеченность НС в регуляцию настроения была убедительно показана еще в нескольких группах исследований. Так, ряд исследователей показали достоверное снижение уровня аллопрегнанолона и ряда других НС в крови и цереброспинальной жидкости пациентов с депрессией, которое приходит в норму после успешного курса лечения антидепрессантами [14, 15]. Еще более интересные экспериментальные данные свидетельствуют в пользу повышения уровня НС в периферической крови у здоровых после предъявления пугающих стимулов. В то же время у пациентов с депрессией в анамнезе было показано снижение активности НС [16].

Наконец, изменение уровня НС может быть одним из наиболее вероятных объяснений повышенной склонности женщин к депрессивным расстройствам в целом, и к послеродовым депрессиям в частности. Экспериментально было показано, что значимое повышение прогестерона в периферической крови (во время беременности или фолликулярной фазы менструального цикла) приводит к компенсаторному уменьшению чувствительности рецепторов ГАМК к НС (за счет уменьшения экспрессии δ-субъединиц). Последующее падение уровня НС на фоне снижения активности ГАМК_А-рецепторов (во время лютеальной фазы или после родов) приводит к формированию аффективной симптоматики [17]³.

При этом особый интерес вызывает тот факт, что антидепрессивное действие было зарегистрировано как у НС, стимулирующих активность рецепторов ГАМК (так называемые тормозные НС, в первую очередь аллопрегнанолон), так и у НС, тормозящих активность рецепторов ГАМК (возбуждающие НС, в первую очередь дегидроэпиандростерон) [11]. В связи с этим следует признать, что антидепрессивный эффект НС связан с механизмами, отличными от связывания с рецепторами ГАМК. Поэтому установление этих механизмов имеет большое научно-клинической значение. В доступной литературе существует целый ряд гипотез, которые целесообразно было бы разделить на касающиеся немедленных и отсроченных эффектов НС.

Согласно современным представлениям, одним из важнейших механизмов развития и прогрессирования депрессии является активация провоспалительных факторов в ЦНС, в первую очередь за счет микроглии [18, 19]. НС способны подавлять нейрональное воспаление за счет своего влияния на толл-подобный рецептор 4 подтипа [20]. Повышение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (и ее резистентность при попытке подавить ее экзогенными глюкокортикостероидами) было показано в качестве одного из важных патогенетических звеньев развития и поддержания депрессии [21]. В свою очередь у некоторых НС, например дегидроэпиандростерона, была продемонстрирована способность блокировать активность глюкокортикоидов по окончательно не установленным механизмам [22]. Существующие в настоящее время данные убедительно свидетельствуют в пользу того, что когнитивная дисфункция является важной частью депрессивного синдрома и заслуживает прямого терапевтического воздействия [23, 24]. Многие НС, согласно экспериментальным данным, способны усиливать нейрогенез и улучшать когнитивные функции за счет целого ряда механизмов, в числе которых действие на NMDA и сигма-1-рецепторы [25]. Возможно, прокогнитивное действие также связано с описанным выше антиглюкокортикоидным эффектом [22].

Взаимодействие с сигма-рецепторами может отвечать не только за противотревожное, но и за антидепрессивное действие. В частности, аффинитет к сигма-1-рецепторам был показан в отношении нескольких антидепрессантов [5]. По-видимому, антидепрессивный эффект от стимуляции сигма-рецепторов может быть связан с повышением высвобождения норадреналина и дофамина, а также с косвенной модуляцией NMDA-рецепторов [26]. Тормозные НС все же могут реализовывать свое антидепрессивное действие за счет влияния на рецепторы ГАМК, однако механизм этого эффекта представляется недостаточно ясным. Традиционные позитивные аллостерические модуляторы рецепторов ГАМК (бензодиазепины, барбитураты) не оказывают существенного влияния на депрессивную симптоматику, в отличие от тревожной. Однако отличие НС состоит в том, что они являются единственной группой соединений, действующих как на экстрасинаптические, так и на постсинаптические рецепторы, усиливая тем самым как тоническую, так и фазную активацию ГАМКергической нейротрансмиссии. В связи с этим у подобных ГАМКергических соединений может быть присущий им антидепрессивный эффект [27].

Существующий объем научных знаний не позволяет в полной мере оценить, с каким из перечисленных механизмов в бóльшей степени связано антидепрессивное действие НС, возможно, что механизмы будут различными для разных представителей этого класса. Однако как минимум в отношении аллопрегнанолона более вероятным является преобладание быстродействующих механизмов — у многих пациентов антидепрессивный эффект развивается в течение 24—48 ч после внутривенной инфузии [28]. Данное время существенно короче, чем при использовании любого из доступных в настоящее время антидепрессантов.

Согласно существующим научным данным, биполярное аффективное расстройство (БАР) заметно отличается от монополярной депрессии в том, что касается генетического предрасположения, патогенеза и ответа на терапию [29]. В связи с этим большой интерес вызывает ответ на вопрос о том, как отличается активность нейростероидной системы при биполярной и монополярной депрессии. Решение данного вопроса позволит лучше понять патогенетические отличия между обсуждаемыми патологическими состояниями. В целом заподозрить большую роль нейростероидной системы при БАР заставляют несколько различных аргументов. Биполярные колебания настроения демонстрируют существенную зависимость от колебания уровня гормонов у женщин, в том числе для БАР характерна высокая частота рецидивов в послеродовом периоде [30]. Наличие определенного перекреста между эффектами НС⁴ и антиконвульсантов — большинство тормозных соединений за счет влияния на ГАМК повышают порог судорожной готовности, что также опосредованно делают многие антиконвульсанты с нормотимическим действием, в первую очередь соли вальпроевой кислоты [31]. Наконец, существуют экспериментальные данные, что терапия некоторыми антипсихотиками, обладающими значимым нормотимическим действием (в первую очередь оланзапин), а также солями лития в экспериментальных моделях приводит к явному повышению уровня тормозных НС [32].

К сожалению, экспериментальные и клинические данные об активности НС при биполярном расстройстве ограничены. Тем не менее было показано, что у пациентов с БАР в эутимии в предменструальном периоде уровень аллопрегнанолона выше, чем у здоровых лиц и пациентов с ремиссией монополярного депрессивного расстройства [33]. В то же время, уровень прогестерона в сыворотке отрицательно коррелирует с наличием и выраженностью раздражительности и импульсивности, которые являются частыми симптомами у пациентов с БАР [34]. Кроме того, в некоторых историях болезни была показана высокая эффективность НС при резистентной мании [35].

В связи с перечисленными выше аргументами ряд современных исследователей предполагают, что некоторые типы НС могут рассматриваться в качестве эндогенных стабилизаторов настроения [36, 37].

Прогресс современных нейронаук позволяет сделать выводы, что классическая дофаминовая теория шизофрении объясняет лишь часть сложного каскада патологических процессов, лежащих в основе данного заболевания [38]. Считается, что большую роль в формировании шизофренической симптоматики играет дисфункция NMDA-рецепторов, и опосредованно дисфункция системы ГАМК [39]. В связи с этим НС могут играть довольно существенную роль в патогенезе шизофрении, а также рассматриваться как потенциальные терапевтические агенты. С учетом мультидименсионального характера шизофренической симптоматики дальнейшее рассмотрение роли НС разумно осуществлять с разделением по кластерам симптомов — позитивные, негативные, когнитивные.

Существует ряд экспериментальных свидетельств наличия антипсихотического эффекта у некоторых НС. В частности, внутримозговое введение лабораторным животным аллопрегнанолона предотвращает дальнейшее появление моторного возбуждения и других эквивалентов психоза после приема высоких доз амфетаминов [40]. Вероятно, этот эффект связан с агонистическим действием некоторых НС на сигма-1-рецепторы, которые через NMDA-рецепторы способны блокировать высвобождение дофамина (что согласуется с высокой эффективностью агониста сигма-1-рецепторов флувоксамина при психотических депрессиях, а также с наличием пропсихотического эффекта при приеме высоких доз антагонистов NMDA-рецепторов, например кетамина) [41]. Также известно, что индометацин, неизбирательный ингибитор циклооксигеназы и 3α-гидроксистероид дегидрогеназы, обладает центральными побочными эффектами, которые могут проявляться галлюцинаторно-бредовыми симптомами у пациентов, не имевших в личном и семейном анамнезе психических расстройств [42—45].

Кроме того, влияние на нейростероидную систему может быть одним из механизмов реализации антинегативных эффектов атипичных антипсихотиков. Так, типичный антипсихотик галоперидол не изменяет уровень эндогенных НС, в то время как упомянутые выше оланзапин и клозапин при курсовом лечении повышают уровень прогестерона и аллопрегнанолона [46]. Стоит отметить, что клозапин демонстрирует наиболее выраженное влияние на уровень НС и при этом является самым эффективным антипсихотиком, доступным в настоящее время [47].

Наконец, несмотря на то что шизофрения не концептуализируется как классическое нейродегенеративное состояние, в ряде работ показана гибель определенных порций нейронов, преимущественно в гиппокампе [39]. В связи с этим большой интерес вызывает способность ряда нейростероидных соединений оказывать нейропротективное действие⁵. Считается, что нейропротективное действие НС может быть объяснено тремя механизмами — блокированием NMDA-рецепторов, стимуляцией ГАМК_А-рецепторов и модуляцией метаболизма полиненасыщенных жирных кислот.

К сожалению, изучение НС остается в фокусе внимания лишь нескольких научных групп, расположенных преимущественно в США. Их успешная работа привела к быстрому выводу на рынок эффективного препарата с инновационным механизмом действия, однако в дальнейшем прогресс затормозился. На момент написания обзора известно лишь еще об одном НС, который проходит клинические испытания для терапии депрессий и ряда неврологических заболеваний — зуранолоне [48]. По-видимому, малое количество изучаемых НС в настоящее время связано с упомянутым выше недостатком научных групп, напрямую заинтересованных в разработке обсуждаемой темы. В связи с этим авторы надеются, что настоящий обзор усилит интерес к теме НС. Интенсивное изучение данной темы будет способствовать более глубокому пониманию механизмов действия психофармакотерапии, а также разработке новых лекарственных соединений, обладающих недоступным в настоящее время профилем клинических эффектов.

Эндогенная нейростероидная система играет важную роль в патогенезе большинства основных нейропсихиатрических расстройств. Несмотря на то что в настоящее время доступен лишь один препарат, являющийся НС (искусственно синтезированный аллопрегнанолон), модуляция системы НС может быть важным и недостаточно оцененным механизмом действия целого ряда существующих препаратов — транквилизаторов, антидепрессантов, атипичных антипсихотиков.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹В частности, именно с влиянием на сигма-1-рецепторы связывают высокую противотревожную активность антидепрессанта флувоксамина [5].

²В связи с низкой биодоступностью при пероральном приеме брексанолона это единственный антидепрессивный препарат, который в США вводится внутривенно.

³Собственно, именно эта гипотеза стала предпосылкой для клинических исследований аллопрегнанолона при послеродовых депрессиях.

⁴Обсуждение противосудорожных эффектов НС выходит за область обсуждения настоящего обзора.

⁵Рассмотрение хорошо задокументированного нейропротективного воздействия НС при спинальной травме, гипоксии и нейродегенративных заболеваниях не входит в задачи настоящего обзора.