Болезнь Герстмана—Штросслера (БГШ; син.: болезнь Герстмана—Штросслера—Шейнкера), OMIM 137440, — очень редкое наследственное прионное заболевание. Как и другие наследственные прионные заболевания — семейная болезнь Крейтцфельдта—Якоба (БКЯ), фатальная семейная бессонница, прионное заболевание с вегетативной нейропатией и диареей, — БГШ обусловлена мутациями гена прионного белка PRNP, имеет аутосомно-доминантное наследование и начинается во взрослом возрасте. Если при БКЯ и фатальной семейной бессоннице существуют ненаследственные формы (при БКЯ они существенно преобладают), то этиология БГШ только наследственная. Распространено представление о прионных заболеваниях как об очень быстро прогрессирующих деменциях с продолжительностью жизни всего несколько месяцев. Однако фенотипический спектр наследственных прионных заболеваний гораздо шире. Это особенно относится к БГШ, которая протекает медленнее, чем БКЯ и фатальная семейная бессонница, и в течение нескольких лет может проявляться преимущественно двигательными нарушениями. Однако за сравнительно небольшой срок (в среднем 5 лет) БГШ приводит к тяжелой инвалидизации и летальному исходу. Наиболее типичны манифестация на 5—6-м десятилетиях, атаксия (первый и ведущий признак), дизартрия, присоединяющиеся когнитивные и психические расстройства. Наряду с «классической» картиной, БГШ демонстрирует значительное разнообразие симптоматики и течения, в том числе внутрисемейное, нередко имитируя другие нейродегенерации, особенно на начальном этапе. Магнитно-резонансная томография (МРТ), даже диффузионно-взвешенная, и электроэнцефалография (ЭЭГ) не являются надежными методами диагностики БГШ, в отличие от диагностической значимости этих методов при БКЯ. Позднее начало и небольшая продолжительность жизни затрудняют семейный анализ: больных из старших поколений семей обычно нет в живых, данные о них чаще отсутствуют или ограничены. Все это наряду с редкостью БГШ осложняет клиническую диагностику. Основной является ДНК-диагностика: секвенирование гена PRNP, если БГШ заподозрена клинически, или высокопроизводительное экзомное секвенирование MPS (Massive Parallel Sequencing), если диагноз не предположен.
В лаборатории ДНК-диагностики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» (МГНЦ) методом секвенирования гена PRNP ранее диагностированы 2 случая БГШ, предположенной в консультативном отделе МГНЦ. Представлен семейный случай БГШ с частой мутацией p.Pro102Leu (БГШ-102), не распознанный на долабораторном этапе и диагностированный методом MPS в лаборатории «Геномед» с верификацией в лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ. БГШ в этой семье имела особенности, затруднявшие клиническую диагностику. Использованы клинико-генеалогический и молекулярно-генетические методы: полноэкзомное MPS, секвенирование по Сэнгеру, анализ полиморфизма длин амплифицированных фрагментов генов аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий, биоинформационный анализ; применялось оборудование Центра коллективного пользования «Геном» ФГБНУ МГНЦ.
Клиническое наблюдение
Больная М. (пробанд), 32 лет, жительница Москвы, русская, обратилась в консультативный отдел МГНЦ по собственной инициативе для установления диагноза, в частности возможной наследственной спастической параплегии, и прогноза потомства. Жалобы на замедленную, неустойчивую ходьбу, чувство тяжести в ногах, преобладающее над неустойчивостью. Нарушения появились в 27 лет и медленно прогрессируют, но женщина ходит без опоры, работает в офисе (юрист), водит машину; детей нет. Ранее подозревали и исключили рассеянный склероз. При повторных МРТ выявляли единичные мелкие очаги в лобных и теменных отделах, предположительно сосудистого генеза, количество и размеры которых не менялись в динамике. Семейному анамнезу не придавали значения. Наследственную спастическую параплегию предположила сама больная, так как этот диагноз считала возможным у отца.
Отец болел с 35 лет: нарастали трудности ходьбы, с 40 лет не ходил; развилась выраженная дизартрия; психических и явных интеллектуально-мнестических расстройств не отмечалось; наблюдался по месту жительства в Пскове, предполагали рассеянный склероз или наследственную спастическую параплегию; умер в 44 года без других причин (сведения со слов пробанда).
Болен также единственный брат 37 лет (сведения со слов пробанда и из медицинских документов). С 26—27 лет были эпизоды затрудненной ходьбы и дрожания ног после перенапряжения или употребления алкоголя, позже изменения походки стали постоянными, несколько лет не прогрессировали (ходил без опоры), но затем быстро наросли: в течение года не ходит самостоятельно, ходьба с опорой значительно затруднена, выходит из дома редко, с сопровождающим; в последнее время изменилась речь: стала нечеткой, неплавной; в 28 лет начались редкие генерализованные эпилептические приступы, с 35 лет медикаментозная ремиссия; интеллект не снижен, депрессия. Наблюдался в Псковской областной клинической больнице, диагностировали токсико-гиповитаминозную энцефаломиелополинейропатию, затем нейродегенерацию, вероятно, наследственную. В неврологическом статусе в 35 лет (по выписке): спастико-атактический синдром с преобладанием атаксии, преимущественно в ногах; дизартрия; нейропсихологическое обследование: негрубое снижение памяти на текущие события. МРТ без значимых изменений.
Тетка по линии отца здорова, дед умер в 60 лет от рака, бабушка — в 79 лет от сосудистого заболевания без психоневрологических симптомов.
Осмотр пробанда: черепная иннервация в норме; форма стоп обычная, рефлексы с рук повышены, коленные оживлены, неполный рефлекс Бабинского (веерообразное разведение пальцев стоп без экстензии I пальца), других стопных знаков и клонусов нет; брюшные рефлексы сохранны; в руках атаксии нет, в пробе Ромберга легкое пошатывание, походка умеренно спастико-атактическая с преобладанием спастичности, тазовые функции не нарушены; речь не изменена, явных интеллектуально-мнестических расстройств нет (нейропсихологическое обследование не проводилось).
Клинико-генеалогические данные указывают на аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, но не типичны для основных поздних аутосомно-доминантных наследственных спастических параплегий (относительно быстрое прогрессирование болезни отца с летальным исходом через 9 лет после начала; эпилепсия у брата; дизартрия у отца и брата; атаксия у пробанда и брата), а также для поздних аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий (преобладание спастичности у пробанда; отсутствие атрофии мозжечка при МРТ у пробанда и брата) и поздних аутосомно-доминантных лейкоэнцефалопатий (сохранность белого вещества при МРТ). Однако в лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ провели поиск мутаций в генах аутосомно-доминантной спиноцеребеллярной атаксии 1—3, 6 и 8-го типов (тем более что «динамические» мутации при этих формах не выявляются секвенированием) и мутаций гена SPAST, связанного с самой частой аутосомно-доминантной наследственной спастической параплегией 4-го типа. Мутации не обнаружили. БГШ не заподозрили, диагноз остался неустановленным. Было рекомендовано MPS (в МГНЦ тогда не проводилось). Больная обратилась через 1 год с данными MPS, проведенного в лаборатории «Геномед». За год несколько наросли трудности ходьбы, стала пользоваться тростью, но работала, водила машину; за исключением ухудшившейся походки, неврологический статус был прежним, нарушения в когнитивной и эмоционально-волевой сферах не отмечены. Полноэкзомное MPS обнаружило в экзоне 2 гена PRNP типичную для БГШ миссенс-мутацию c.305C>T (p.Pro102Leu) в гетерозиготном состоянии. Секвенирование по Сэнгеру экзона 2 гена PRNP, проведенное в лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ, подтвердило наличие мутации у больной и выявило мутацию у брата (предоставлен образец крови). Таким образом, диагностировали семейную БГШ. С согласия больной было рекомендовано оформление инвалидности. Женщину информировали о неспецифичном характере лечения и генетических аспектах болезни. Позже больная амбулаторно дообследована в ФГБНУ «Научный центр неврологии», где проведена МРТ, включая диффузионно-взвешенную: в режимах T2, T2 flair в субкортикальном и глубоком белом веществе полушарий большого мозга (преимущественно лобных долей) выявлены немногочисленные небольшие очаги повышенной интенсивности МР-сигнала, скорее всего, сосудистого генеза, т.е. негрубые неспецифичные изменения, как и ранее.
К этому времени болезнь пробанда длилась 8 лет, брата — около 13 лет. В дальнейшем пациентка не обращалась в МГНЦ, через 3 года связаться с ней не удалось.
Обсуждение
Прионные заболевания — редкие нейродегенерации с необычными, сложными этиологией и патогенезом, история их изучения и современное состояние проблемы отражены в отечественной литературе [1—4]. Представление о прионных заболеваниях появилось в середине прошлого века, а генетическая составляющая этиологии выяснена в 1980—1990-х гг. Первое описание БГШ — гораздо более раннее: в 1936 г. J. Gerstmann и соавт. [5] опубликовали клинико-патоморфологическое наблюдение австрийской семьи с болезнью, обозначенной ими как подострая спонгиоформная энцефалопатия. Позже БГШ вошла в «новую» группу прионных заболеваний, но так как этиология их считалась исключительно негенетической, семейный характер первых случаев БГШ считали случайным или связанным с общесемейными средовыми факторами [6]. Связь БГШ с геном PRNP установлена в 1989 г.: в описанных ранее клинически семье из Великобритании (самой большой до настоящего времени) и семье из США обнаружили гетерозиготную миссенс-мутацию PRNP c.305C>T (p.Pro102Leu) [7] — ту же, что в представленном наблюдении и в 1 из 2 случаев БГШ, диагностированных в МГНЦ секвенированием гена PRNP. Эта мутация, найденная и у члена первой австрийской семьи [8], оказалась повсеместно преобладающей: она вызывает около 80% случаев [9—11]. БГШ с мутацией p.Pro102Leu, которой посвящено подавляющее большинство работ, часто обозначают как БГШ-102. БГШ встречается повсеместно, но является очень редкой: распространенность 1—8:10 млн человек [9, 11]. БГШ-102 чаще наблюдается в Японии, чем в Европе: в японском регистре 1999—2014 гг. зарегистрированы 80 больных, 68% — уроженцы острова Кюсю, где имеются два очага накопления, связанных с эффектом основателя [12]. В Китае и Южной Корее БГШ-102, напротив, является более редкой, чем в странах Запада [13—16].
Ген PRNP (локус 20p13) имеет протяженность 16 кб и содержит два экзона, из которых только экзон 2 — кодирующий (т.е. в нем сконцентрированы мутации). Кроме основной мутации p.Pro102Leu, относительно частыми при БГШ являются миссенс-мутации p.Ala117Val (вторая по частоте), p.Phe198Ser, p.Gln217Arg, расширенная вставка октапептидных повторов [17]. Различные наследственные прионные заболевания имеют собственные спектры мутаций. БГШ клинически более разнообразна, чем другие прионные заболевания. Отмечают гено-фенотипические различия. При мутации p.Pro102Leu типично начало болезни после 40 лет, относительно долгое (до 5 лет и более) течение, преобладание мозжечкового синдрома, однако гено-фенотипические особенности касаются не каждого отдельного случая, в частности БГШ-102 отличается выраженным клиническим разнообразием, в том числе внутрисемейным. Помимо вида мутации, модифицирующую роль в формировании фенотипа играют полиморфизмы метионина и валина в кодоне 129 гена PRNP [9, 11, 18—20]. Также есть данные о модифицирующем влиянии вариантов аполипопротеина B при БГШ-102 [9].
Показателен анализ больших групп больных/семей с БГШ-102. T. Webb и соавт. [9] суммировали данные о 84 больных — членах 10 семей. Основу группы составила самая большая из известных семей с больными в 8 поколениях, происходящая из центральной Англии; 7 семей тоже имели английское происхождение, 2 — другое европейское. Только 2 случая были несемейными, в 8 семьях болезнь сегрегировала в двух поколениях и более. Соотношение полов у больных оказалось неравным — 54 женщин и 30 мужчин. Наиболее частым оказался классический вариант с начальной и преобладающей в дальнейшем атаксией, относительно медленным прогрессированием, присоединяющимися когнитивными нарушениями. Вместе с тем обнаружена значительная клиническая гетерогенность, в том числе внутрисемейная, — по возрасту начала, длительности, начальным симптомам и т.д.: в части случаев на первом месте были выраженные когнитивные и психические расстройства; некоторые случаи имели сходство со спорадической БКЯ. До ДНК-диагностики больные старших поколений имели широкий спектр других диагнозов: от рассеянного склероза и спиноцеребеллярной атаксии (чаще всего) до шизофрении. A. Tesar и соавт. [11] расширили эту группу за счет чешских и других европейских семей. Средний возраст начала БГШ-102 составил 52,5±13 лет. Авторы выделили 4 клинических варианта: типичный (наиболее частый); с арефлексией и парестезией на фоне атаксии; вариант «чистой» деменции; «БКЯ-подобный». В 80 японских наблюдениях БГШ-102 также преобладала типичная церебеллярная форма с относительно медленным прогрессированием, но встречались и быстропрогрессирующие варианты. Семейный характер имели 85% случаев; начальным проявлением у 85% больных была атаксия, у 14% — признаки деменции [12]. H. Arata и соавт. [21], описавшие раннюю стадию БГШ-102 у 11 больных из японских семей и отметившие у всех дизестезию и гипорефлексию в ногах, называют эти признаки в числе ключевых симптомов ранней диагностики БГШ-102. Те же ранние симптомы (причем дизестезия была болезненной) наблюдались у 7 итальянских больных; авторы относят БГШ-102 к атаксиям с арефлексией [22]. Парестезия/дизестезия отмечена и в ряде других случаев [19, 23, 24] — даже опережающая атаксию [24]. Однако БГШ-102 с гипо-/арефлексией — только один из вариантов. Действительно, во многих наблюдениях уже в начале болезни отмечена гиперрефлексия и нет указаний на парестезию, как у пробанда в семье М. Вне зависимости от состояния рефлексов самый частый ошибочный диагноз БГШ-102 — наследственная атаксия [9, 11, 21, 22, 25, 26].
Когнитивные и психические расстройства при БГШ-102 не имеют специфичных клинических особенностей, обычно не являются начальными проявлениями, выражены значительно меньше, чем при БКЯ, и могут отсутствовать в течение ряда лет. У пробанда в семье М. явные расстройства отсутствовали при 8-летнем стаже болезни, у болевшего в течение 9 лет отца — до конца жизни, у брата с давностью болезни 13 лет были минимальными. Вместе с тем есть исключения: начало БГШ-102 с когнитивных и/или психических расстройств, их атипичная картина и тяжесть [18, 19, 27, 28]. Описаны случаи с клинической картиной атипичной лобно-височной деменции. В аргентинской семье эта особенность имела место у обоих обследованных больных (об остальных не было полных данных) [28], тогда как в итальянской — только у женщины-пробанда: деменция у нее была и первым симптомом, опережая негрубые неврологические нарушения на 6 лет, тогда как у 2 младших братьев преобладала атаксия, а когнитивные нарушения отсутствовали [27].
Миоклонии, типичные для БКЯ, при БГШ-102 описаны в немногочисленных случаях [19, 20, 29—31]. Эпилепсия является еще более редкой: из 84 больных — лишь у двоих [9]. В описанных случаях она не была общесемейным признаком, в основном эпилептические приступы сочетались с быстрым течением и возникали на развернутой стадии болезни [14, 18—20, 29]. В семье М. эпилепсия тоже имела место только у брата пробанда, но протекала необычно: приступы начались в первые годы болезни и были редкими, а через 7 лет наступила ремиссия, тогда как двигательные нарушения быстро прогрессировали.
В итальянской семье с больными дочерью и отцом клиническая картина имитировала аутосомно-доминантную миоклонус-эпилепсию, и обнаруженная при MPS мутация p.Pro102Leu в гене PRNP стала неожиданной находкой [30].
Описания отдельных семей с БГШ-102 иллюстрируют разнообразие фенотипов, в частности у членов одной семьи. Различия наблюдались даже у монозиготных близнецов. В европейской семье возраст начала у сестер-близнецов составил 53 года и 60 лет, возраст смерти — 60 лет и 64 года [25]. В японской паре различия были еще больше: одна из близнецов заболела в 58 лет и умерла в 66 лет, вторая — в 75 и 79 лет соответственно, симптоматика была сходной (преобладающая атаксия), но имелись различия в патоморфологической картине; 75 лет — самый поздний зарегистрированный возраст начала БГШ-102 [26]. В другой японской семье у 3 сибсов и отца болезнь началась на 5-м десятилетии и имела развернутую картину, а у 4-го сибса только в 70 лет появилась негрубая симптоматика (еще один из самых поздних случаев) [23].
Разнообразие БГШ-102 описано в двух бразильских семьях. В семье с 5 больными, включая 4 умерших, возраст начала варьировал от 27 до 66 лет (различие в 39 лет между матерью и дочерью!), длительность болезни умерших — от 8 мес до 15 лет; наблюдались такие нечастые при БГШ-102 симптомы, как миоклонии (3 больных), эпилепсия (2) и паркинсонизм (2), тогда как атаксия была не у всех. В семье с 2 обследованными сибсами болезнь сестры началась в 35 лет с деменции, брата — в 25 лет с атаксии [19].
Около 20% случаев БГШ-102 имеют быстрое течение и другие особенности (данные ЭЭГ, МРТ), имитирующие БКЯ [9, 11, 20, 31—33]. В свою очередь БКЯ может протекать сходно с БГШ, как у пожилого японца с самой частой при БКЯ в Японии мутацией PRNP p.Val180Ile: преобладал медленно прогрессирующий спастический парапарез, и только через 9 лет после начала появились характерные признаки БКЯ [34].
В японской семье, описанной K. Ota и соавт. [20], БКЯ предположили у мужчины 32 лет — тогда единственного больного в семье, младшего из 7 сибсов. Очень быстро прогрессирующая деменция, миоклонии и данные диффузионно-взвешенной МРТ соответствовали БКЯ, но с учетом происхождения семьи из очага накопления БГШ-102 провели ДНК-диагностику и выявили мутацию p.Pro102Leu в гене PRNP. Больной умер через 1 год после начала заболевания. Отец 69 лет и мать 65 лет были здоровы, но не обследованы. В дальнейшем БГШ-102 с типичными симптомами и течением развилась у брата (с 53 лет) и сестры (с 56 лет). Родители 84 и 80 лет по-прежнему не имели симптомов болезни (со слов здоровых детей), но не осмотрены и не генотипированы. Таким образом, помимо выраженных различий БГШ-102 между младшим и старшими сибсами, необычно отсутствие болезни у родителей. Более поздняя манифестация у одного из них полностью не исключена, но маловероятна, неполная пенетрантность тоже сомнительна: пенетрантность мутации p.Pro102Leu считается практически полной [35, 36], однако возможны неизвестные модификаторы, подавляющие проявление болезни.
У 49-летней китаянки, единственной больной в семье, вслед за начальной атаксией развилась многосимптомная, быстропрогрессирующая болезнь, имитирующая БКЯ, но при анализе ДНК диагностировали БГШ-102. Кроме того, обнаружили 3 миссенс-варианта в гене SYNE1, вызывающем ряд болезней, включая аутосомно-рецессивную спиноцеребеллярную атаксию 8-го типа. Модифицирующая роль мутаций SYNE1 не доказана, но не исключена [31].
Ошибочным начальным диагнозом при БГШ-102 нередко является рассеянный склероз. У пробанда в семье из США сходство с рассеянным склерозом имели не только симптомы, но и данные дополнительных исследований. У этой 41-летней больной с 40 лет наблюдались атаксия, легкая дизартрия и дисфагия, редкие миоклонии, умеренные тазовые расстройства, элементы депрессии, при нейропсихологическом обследовании — только легкое снижение внимания. С учетом выявленного при МРТ очагового поражения белого вещества, наличия олигоклональных антител в цереброспинальной жидкости и негрубого изменения зрительных вызванных потенциалов диагностировали рассеянный склероз. Лечение не дало эффекта; за 6 мес резко прогрессировали атаксия и когнитивные нарушения, повторное исследование цереброспинальной жидкости не выявило олигоклональных антител, а изменения МРТ не наросли, несмотря на выраженную клиническую динамику. Диагноз рассеянного склероза отвергли и впервые обратили внимание на болезнь отца и младшей сестры, у которых с середины 5-го и конца 3-го десятилетий соответственно развивались психические расстройства, расцененные как ранняя болезнь Альцгеймера. С учетом этого провели ряд дополнительных исследований, но БГШ-102 у пробанда и сестры диагностировали только после того, как стало известно об этом диагнозе у двоюродной сестры по линии отца [37].
У больного 49 лет с возникшими в 48 лет атаксией и легкой дизартрией, нормальной МРТ головного мозга и грыжей диска в шейном отделе позвоночника диагностировали шейную миелопатию и провели дискэктомию без эффекта. БГШ-102 выявили через 4 года на фоне нарастающих психоневрологических расстройств и динамики МРТ (церебральная и церебеллярная атрофия); в этом случае тоже недоучли семейный анамнез [15].
Приведенные наблюдения иллюстрируют широкий дифференциально-диагностический круг БГШ-102 в зависимости от клинических особенностей. Хотя таргетная ДНК-диагностика достаточно проста и малозатратна, многие случаи не распознаются клинически и выявляются методами MPS.
Рассмотрев варианты БГШ-102, можно суммировать ее особенности в семье М. — не уникальные, но в совокупности позволяющие считать случай атипичным: начало у пробанда и брата уже на 3-м десятилетии; относительно длительное течение без явных когнитивных и психических расстройств у пробанда и отца и негрубые нарушения у брата (при нейропсихологическом обследовании — только легкое снижение памяти на текущие события; депрессия, не указанная в выписном эпикризе, могла быть неспецифичной реакцией на тяжелую болезнь); редкая при БГШ-102 эпилепсия с необычным течением у брата. Кроме различий возраста начала, более позднего у отца, имеются внутрисемейные различия симптоматики: ведущий спастический парапарез у пробанда и преобладающая атаксия у брата; отсутствие дизартрии у пробанда, эпилепсия только у брата. В отличие от постепенного начала и медленного неуклонного прогрессирования у пробанда, болезнь брата манифестировала преходящими расстройствами с дальнейшим стационарным периодом, сменившимся быстрым регрессом двигательных функций.
БГШ с другими мутациями PRNP тоже имеют как особенности, характерные для данной мутации, так и меж- и внутрисемейные различия при одной и той же мутации. Случаи с мутацией p.Ala117Val характеризуются более ранним дебютом (4-е десятилетие), частыми псевдобульбарными расстройствами, отсутствием или меньшей выраженностью атаксии; особенность при мутации p.Phe198Ser, накопление которой имеется в Индиане (США) в связи с эффектом основателя, — частота глазодвигательных расстройств; при этой мутации, а также мутации p.Gln217Arg находят особенности патоморфологии головного мозга; динамическая мутация вызывает полиморфный фенотип со смешанными признаками БКЯ (раннее начало) и БГШ (длительное течение — до 7 лет) [2, 38, 39]; при редкой мутации p.Asp202Asn наблюдается картина атипичного паркинсонизма [40, 41].
Лечение БГШ, как и других наследственных прионных заболеваний, является неспецифичным и принципиально не меняет неблагоприятный прогноз.
Что касается медико-генетического консультирования, наша больная до установления диагноза ставила вопрос прогноза потомства, но, вероятно, в связи с собственным неблагоприятным прогнозом ее репродуктивные планы изменились. Целью медико-генетического консультирования при БГШ чаще является доклиническая ДНК-диагностика у совершеннолетних родственников из группы риска по их выбору. Как и при других наследственных болезнях взрослого возраста с когнитивными и психическими расстройствами, не имеющих специфичного лечения, клинически здоровым несовершеннолетним членам семей ДНК-диагностика не проводится.
Пациенты подписали информированное согласие на публикацию их данных.
The patients gave written informed consent to the publication of their data.
Работа выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России для ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова».
The research was carried out within the state assignment of Ministry of Science and Higher Education of Russia for Research Centre for Medical Genetics.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.