Клинические проявления хронической ишемии головного мозга (ХИМ) крайне разнообразны. К ним относятся в том числе жалобы на неустойчивость, которые часто описываются как неуверенность и шаткость походки, склонность к падению при резких поворотах туловища, затруднение инициации движений. В их основе в большинстве случаев лежит постуральная неустойчивость, характеризующаяся нарушением способности удерживать равновесие в определенной позе или при ее изменении [1]. Частота выявления постуральной неустойчивости при объективном осмотре у пациентов до 60 лет составляет 30%, а старше 85 лет — около 80% [2]. Жалобы на нарушения ходьбы и головокружение наблюдаются у 90% больных с ХИМ и являются предиктором падений, ассоциированных с увеличением риска переломов бедренной кости и костей запястья [3—5].
В основе постуральных нарушений у пациентов с ХИМ лежит разрыв связей между центрами головного мозга, ответственными за поддержание равновесия [6], при одновременном снижении церебрального нейропластического потенциала, глиолимфатического дренажа и резерва восстановления утраченных функций [7]. Чаще всего при клиническом обследовании таких пациентов выявляются нарушение походки и страх падения. По мере прогрессирования заболевания присоединяются более сложные нарушения в виде затруднений инициации движения, неустойчивости при поворотах и связанные с ними падения [8]. Такой дефект особенно грубо проявляется при разворотах на месте, ходьбе в незнакомых условиях и др., что отражает нарушение акта локомоторного планирования [9]. Тест ретропульсии (тест Тевенара) — «золотой стандарт» для оценки постуральной устойчивости [10] и неотъемлемая часть неврологического осмотра пациентов с ХИМ, предъявляющих жалобы на головокружение и неустойчивость. Практикующим специалистам для принятия решения о тактике ведения пациентов с ХИМ, помимо сведений клинического осмотра, следует опираться на результаты объективных исследований, в частности нейровизуализационных. Для терапии статодинамических нарушений при ХИМ предлагается использовать различные лекарственные препараты и немедикаментозные способы лечения [11, 12], тем не менее поиск оптимальных алгоритмов терапии далек от завершения.
Цель исследования — анализ взаимосвязи между выраженностью постуральной неустойчивости у пациентов с ХИМ и изменениями головного мозга по данным МРТ, а также оценка эффективности и безопасности применения винпоцетина у больных данной категории.
Материал и методы
Проведено наблюдательное открытое исследование связи между НЕйровизуализационными МАркерами поражения головного мозга и выраженностью постуральной Неустойчивости у пациентов с ХИМ (исследование НЕМАН).
Критерии включения: ХИМ.
Критерии невключения: противопоказания к приему винпоцетина, проведению МРТ; невозможность вербального контакта с пациентом, оценки эффективности лечения вследствие деменции, психических заболеваний и др.; заболевания и состояния, сопровождающиеся жалобами на головокружение и неустойчивость (гемодинамически значимые аритмии и пороки сердца, гипо-, гипергликемия, полинейропатии, паркинсонизм, опухоли головного мозга и состояние после их удаления, периферические вестибулярные расстройства, побочный эффект от приема лекарственных препаратов, перенесенный инсульт, остеоартрит суставов нижних конечностей и др.).
В исследовании приняли участие 60 пациентов с ХИМ, которые были разделены на две группы — больные с постуральной неустойчивостью, по данным теста Тевенара (основная группа, n=40), и без таковой (группа сравнения, n=20). Всем больным проводилась МРТ головного мозга с использованием магнитно-резонансного томографа Philips Intera, с силой индукции магнитного поля 1,5 Тл. Выраженность проявлений структурных изменений головного мозга оценивали согласно критериям STRIVE [13]. Оценивали следующие параметры: выраженность гиперинтенсивности перивентрикулярного (ПВ-F) и глубинного белого вещества (Г-F) по шкале Fazekas [14]; наличие лакун в подкорковых областях головного мозга, включая внутреннюю капсулу, лучистый венец и мозолистое тело; наличие микрокровоизлияний; выраженность расширения периваскулярных пространств (РПП) [15]; общую выраженность цереброваскулярных изменений (ОВЦИ) по полуколичественной шкале от 0 до 4 баллов [16]. В 1 балл оценивался каждый из представленных параметров: ПВ-F=3 балла или Г-F=2—3 балла, наличие лакун, микрокровоизлияний, умеренного или выраженного РПП в области базальных ганглиев.
Выраженность постуральной неустойчивости оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ-Н от 0 до 100 мм), учитывали также анамнестические сведения, результаты неврологического осмотра, включающего оценку теста Тевенара (0—4 балла) и теста на устранение опоры (Push and Release Test, PRT) (0—4 балла) [10]).
Всем пациентам назначался винпоцетин (Кавинтон Форте) по 30 мг/сут в течение 3 мес. Анализ эффективности проводимого лечения в отношении влияния на статодинамические нарушения проводился лишь у пациентов основной группы. Длительность периода наблюдения и лечения составила 3 мес. Количество визитов — 4 (скрининг и визит 1 (до начала лечения), визит 2 — через 30 сут, визит 3 — через 60 сут, визит 4 —после окончания терапии (через 90 сут)). Помимо оценки влияния терапии на постуральную неустойчивость, у всех пациентов, принимавших Кавинтон Форте, анализировали следующие показатели: выраженность тревоги (шкала тревоги Гамильтона, Hamilton Anxiety Rating Scale, HARS) [17]; выраженность дневной сонливости (шкала сонливости Epworth, ESS) [18]; выраженность астении (шкала астенического состояния, ШАС) [19]; общее впечатление о лечении (шкала впечатления от лечения, Global Rating of Change Scale, GROC) [20]; состояние когнитивных функций (Монреальская шкала оценки когнитивных функций, Montreal Cognitive Assessment, MoCA) [21].
Полученные в ходе исследования данные вносились в базу, сформированную на основе программного обеспечения Excel. Для статистического анализа использовали пакет программ Statistica 7.0 («StatSoft, Inc.», США). Для сравнительного анализа качественных параметров пользовались критериями χ2 или Фишера. Значимость различий при нормальном распределении количественных показателей оценивали по t-критерию Стьюдента, непараметрических данных — по критерию Манна—Уитни. Для анализа связи общей выраженности цереброваскулярных изменений, ее отдельных параметров и ВАШ-Н использовали модели множественной линейной регрессии с расчетом β-коэффициентов. Различия считали значимыми при p<0,05 [22].
Результаты
Из всех 60 пациентов с ХИМ, результаты обследования и лечения которых использовались для статистической обработки, было достоверно больше женщин, средний возраст больных 62,2 [58,6; 68,8] года. Общая характеристика больных на момент визита 1 представлена в табл. 1. Среди пациентов с ХИМ и постуральной неустойчивостью по сравнению с больными без статодинамических расстройств преобладали больные более старшего возраста, у которых наблюдались более значимое снижение когнитивных функций, нарушения мочеиспускания, тревожный и астенический синдромы, а также имеющие более выраженные проявления цереброваскулярной патологии по данным МРТ головного мозга, преимущественно за счет поражения перивентрикулярного белого вещества и более частого образования лакун (рис. 1).
Таблица 1. Общая характеристика обследованных пациентов
| Показатель | Основная группа | Группа сравнения |
| Число больных, n | 40 | 20 |
| Средний возраст, Me [Q1; Q3], годы | 69 [65; 73]* | 61 [57; 65] |
| Пол, n/% | ||
| мужской | 6/30 | 7/35 |
| женский | 14/70 | 13/65 |
| ИМТ, Me [Q1; Q3] | 24 [22; 26] | 23 [21; 26] |
| Курение в настоящее время или в прошлом, n/% | 7/35 | 6/30 |
| Сопутствующие заболевания, n/%: | ||
| артериальная гипертензия | 20/100 | 20/100 |
| ИБС | 7/35 | 6/30 |
| гиперхолестеринемия | 10/50 | 8/40 |
| Нарушение мочеиспускания | 15/37,5* | 2/10% |
| MoCA, M±m, баллы | 24,5±3,2* | 26,4±2,1 |
| HARS, M±m, баллы | 25,2±5,0* | 21,4±4,4 |
| ESS, M±m, баллы | 8,7±4,2 | 8,4±3,9 |
| ШАС, M±m, баллы | 87,3±16,1* | 72,2±18,1 |
| ВАШ-Н, M±m, мм | 54,3±21,2 | |
| МРТ-маркеры ХИМ | ||
| ОВЦИ, M±m, баллы | 2,5±0,8* | 1,3±0,1 |
| Шкала Fazekas, M±m, баллы | ||
| ПВ-F | 2,5±1,1* | 1,9±0,8 |
| Г-F | 1,9±0,8 | 1,5±0,8 |
| Лакуны, n/% | 10/50* | 2/10 |
| Микрокровоизлияния, n/% | 3/15 | 2/10 |
| РПП, M±m, баллы | 1,8±0,3 | 1,4±0,3 |
Примечание. ИМТ — индекс массы тела; * — отличия между группами достоверны, p<0,05.
Рис. 1. Результаты МРТ головного мозга у пациента с ХИМ и постуральной неустойчивостью.
а — режим T2-FLAIR: изменение перивентрикулярного и глубокого белого вещества головного мозга (ПВ-F=2, Г-F=2); б — режим T1: визуализируются множественные лакуны в области базальных ганглиев (стрелка).
Результаты множественного регрессионного анализа показали, что выраженность цереброваскулярных изменений по данным МРТ была достоверно ассоциирована с тяжестью постуральных расстройств у пациентов с ХИМ (ВАШ-Н): β=0,479, p=0,035, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,023—0,928. Дальнейший анализ показал, что среди всех МРТ-маркеров ХИМ наличие лакун оказалось наиболее тесно связанным с развитием выраженных нарушений равновесия (табл. 2): β=0,482, p=0,041, 95% ДИ 0,022—0,925. Результаты корреляционного анализа показали тесную связь между общим количеством лакун и выраженностью постуральных нарушений у пациентов с ХИМ (рис. 2). Кроме того, достоверная корреляция была установлена между количеством лакун в области базальных ганглиев, особенно лентикулярных ядер, и тяжестью статодинамических расстройств. До начала терапии у пациентов с нарушением равновесия наблюдались умеренно выраженные постуральные нарушения: значения ВАШ-Н — 54,3±21,2 мм, при этом среднее значение выполнения теста Тевенара составило 1,9±0,7 балла, а PRT — 2,8±1,1 балла. У больных была выявлена средняя выраженность тревожного расстройства, умеренные дневная сонливость и астения.
Таблица 2. Результаты множественного регрессионного анализа связи между нейровизуализационными маркерами ХИМ и выраженностью постуральных нарушений
| Маркер | p | β-коэффициент (95% ДИ) |
| ПВ-F, диапазон значений 0—3 балла | 0,095 | 0,361 (–0,081; –,659) |
| Г-F, диапазон значений 0—3 балла | 0,725 | 0,117 (–0,485; –0,711) |
| Лакуны (1 — наличие, 0 — отсутствие) | 0,041* | 0,482 (0,022; –0,925) |
| Микрокровоизлияния (1 — наличие, 0 — отсутствие) | 0,672 | 0,114 (–0,374; –0,587) |
| РПП, диапазон значений 0—4 | 0,355 | –0,211 (–0,721; –0,243) |
Примечание. * — связь статистически значима (p<0,05).
Рис. 2. Результаты анализа связи между количеством лакун в головном мозге и выраженностью нарушений равновесия у пациентов с ХИМ.
На фоне комплексного лечения, включающего прием Кавинтона Форте и выполнение упражнений для вестибулярной реабилитации, наблюдалась положительная динамика, при этом значимое различие по сравнению с исходным значением ВАШ-Н было получено после 2 мес терапии, когда тяжесть нарушений равновесия стала расцениваться как «легкая». Тенденция к дальнейшему улучшению статодинамических функций сохранялась и после завершения курса терапии — через 3 мес от начала исследования.
Выраженность тревожного синдрома достоверно снизилась через 2 мес терапии и по завершении курса лечения составила 16,3±3,8 балла (p<0,05), что соответствует отсутствию тревоги. Показатели дневной сонливости на фоне применения Кавинтона Форте имели достоверные позитивные сдвиги через 2 мес наблюдения, а через 3 — ее параметры нормализовались. Умеренно выраженная астения, которая беспокоила пациентов с ХИМ в период начала исследования, через 2 мес терапии значимо уменьшилась, достигнув уровня «слабой» после окончания лечения. Следует также отметить значимое улучшение когнитивных функций у пациентов с ХИМ, которое было зарегистрировано через 3 мес терапии. Какого-либо влияния Кавинтона Форте на нарушения мочеиспускания в нашем исследовании выявлено не было.
Анализ субъективной оценки эффекта от проведенной терапии с помощью шкалы GROC продемонстрировал, что на момент завершения исследования значимо большая (70%) часть пациентов расценили улучшение от проведенной терапии как «умеренное» и «выраженное». Применение Кавинтона Форте не сопровождалось развитием нежелательных явлений, которые бы стали причиной отказа от дальнейшего лечения, что свидетельствует о благоприятном профиле безопасности препарата.
Обсуждение
Одной из наиболее частых причин развития нарушений равновесия у людей старшего возраста является ХИМ. При диагностике данного состояния важно опираться не только на клинические данные, но и на результаты объективных методов обследования, например на нейровизуализационные маркеры. В нашем исследовании приняли участие 60 пациентов с верифицированным диагнозом ХИМ, у части из которых была выявлена постуральная неустойчивость. Пациенты основной группы достоверно отличались от больных группы сравнения более выраженным нарушением когнитивных функций, проявлением тревожного синдрома и астении, нарушением функции тазовых органов.
Некоторые авторы рассматривают нарушение равновесия как важное проявление ХИМ (наряду с аффективными расстройствами) и отмечают, что вероятность его возникновения напрямую связана с возрастом пациентов, длительностью течения заболевания [23], локализацией поражения структур головного мозга [24]. В то же время корреляции между степенью статодинамических нарушений и выраженностью когнитивных и аффективных расстройств на ранних стадиях ХИМ не отмечается [25]. После проведения нейровизуализационного обследования и последующей статистической обработки полученных данных было установлено, что ОВЦИ оказалась ассоциирована с тяжестью постуральных расстройств у пациентов с ХИМ. Кроме того, среди всех МРТ-маркеров ХИМ наличие лакун в области базальных ганглиев (особенно лентикулярных ядер) оказалось наиболее значимым для развития выраженных нарушений равновесия. В ряде предыдущих исследований также было установлено, что количество и специфическая локализация лакун (в частности, в области таламуса) имеют критическое значение для развития когнитивных нарушений и статодинамических расстройств у пациентов с болезнью малых сосудов, в том числе при наличии сопутствующей неврологической патологии [26—28]. Что касается лентикулярных ядер, то их функциональное значение в поддержании равновесия до настоящего времени изучается. Предполагается, что n. lenticularis играет важную роль в регуляции ходьбы, являясь частью статодинамической системы, включающей область коры, стриатум, бледный шар, педункулопонтинное ядро, ретикулярную формацию моста и передние рога спинного мозга [29].
Основу лечения пациентов с ХИМ с нарушением равновесия составляет воздействие на модифицируемые факторы риска цереброваскулярной патологии. Важным направлением лечения является стимуляция нейропластичности, что позволяет значительно модифицировать функционирование нейросетей, ответственных за поддержание равновесия [12]. Из фармакологических агентов, способных индуцировать нейропластические процессы в головном мозге, следует выделить винпоцетин (Кавинтон Форте). В основе клинического эффекта препарата лежит ингибирование Ca2+/кальмодулинзависимой фосфодиэстеразы 1-го типа и потенциалзависимых Na+-каналов. Винпоцетин оказывает нормализующее действие на артерии головного мозга как с повышенным, так и с пониженным тонусом, восстанавливая способность к ауторегуляции церебрального кровообращения и предотвращая развитие вазоконстрикторных реакций. Препарат препятствует гибели нейронов гиппокампа, стимулирует норадренергическую систему восходящей ретикулярной формации [30] и оказывает модулирующее влияние на нейропластичность (увеличивает рост дендритных шипиков) [31]. Помимо вышеописанных эффектов, применение винпоцетина индуцирует образование мозгового нейротрофического фактора. Это свидетельствует о том, что в основе терапевтической эффективности препарата лежит в том числе модуляция нейропластичности головного мозга [11]. Эффективность винпоцетина в отношении статодинамических нарушений продемонстрирована в исследовании ЭДЕЛЬВЕЙС [12].
В настоящей работе использование Кавинтона Форте позволило значимо снизить статодинамические нарушения у пациентов с ХИМ, предъявляющих жалобы на неустойчивость, через 2 мес от начала лечения. Кроме того, применение Кавинтона Форте оказало положительное влияние на выраженность тревожного синдрома, оцениваемого по шкале HARS, которая достоверно снизилась через 2 мес наблюдения, а по завершении курса лечения вообще нивелировалась (табл. 3). Также на фоне использования Кавинтона Форте произошла нормализация выраженности дневной сонливости, значимо уменьшились проявления астении, улучшились когнитивные функции (шкала MoCA). Положительное влияние Кавинтона Форте на когнитивные функции у пациентов с ХИМ отмечалось и ранее [32—34]. Продемонстрировано уменьшение выраженности астенического синдрома на фоне приема винпоцетина у больных с хронической цереброваскулярной патологией [35]. В то же время влияние приема винпоцетина на уровень дневной сонливости у пациентов с ХИМ ранее не оценивалось. Следует отметить благоприятный профиль безопасности препарата в нашем исследовании, что, однако, давно является общепризнанным фактом — указания на безопасность приема винпоцетина были опубликованы еще в 2003 г. в Кохрановском обзоре [36].
Таблица 3. Результаты лечения пациентов с постуральной неустойчивостью на фоне ХИМ
| Параметр | Визит 1 | Визит 2 | Визит 3 | Визит 4 |
| Оценка постуральной неустойчивости (n=40) | ||||
| ВАШ-Н, M±m, мм | 54,3±21,2 | 48,4±19,1 | 40,2±17,6* | 39,5±20,1* |
| Тест Тевенара, M±m, баллы | 1,9±0,7 | 1,8±0,6 | 1,6±0,3 | 1,6±0,4 |
| PRT, M±m, баллы | 2,8±1,1 | 2,5±0,9 | 2,0±0,8* | 1,9±0,8* |
| Другие параметры (n=60) | ||||
| HARS, M±m, баллы | 22,3±4,2 | 19,9±3,1 | 16,7±4,1* | 16,3±3,8* |
| ESS, M±m, баллы | 8,5±4,0 | 7,9±3,9 | 7,0±4,0* | 6,5±3,3* |
| ШАС, M±m, баллы | 82,5±14,3 | 76,1±12,8 | 68,1±13,3* | 62,2±18,1* |
| MoCA, M±m, баллы | 25,1±3,0 | 26,2±3,2 | 26,4±3,7 | 26,9±3,1* |
| Нарушение мочеиспускания, n/% | 17/28,3 | 17/28,3 | 17/28,3 | 17/28,3 |
| GROC, n/% | ||||
| незначительное | 16/80 | 9/45 | 6/30 | |
| умеренное | 4/20 | 9/45 | 11/55 | |
| выраженное | 0 | 2/10 | 3/15 | |
Примечание. * — отличия достоверны по сравнению с исходным значением, p<0,05.
Заключение
Постуральная неустойчивость является одним из основных проявлений хронической цереброваскулярной патологии, значительно ограничивающих повседневную активность пациентов. Данный вариант нарушений равновесия чаще наблюдается у пациентов пожилого возраста, страдающих когнитивными расстройствами, с тревожными и астеническими синдромами, а также дисфункцией мочеиспускания. Среди нейровизуализационных маркеров ХИМ выраженность статодинамических нарушений у больных с данной патологией наиболее достоверно связана с наличием лакун в области базальных ганглиев, особенно в зоне лентикулярных ядер. Использование Кавинтона Форте для лечения пациентов с ХИМ позволяет значительно уменьшить выраженность нарушений равновесия, тревожного синдрома и астении, нормализовать циркадный ритм сна, что открывает возможности к широкому клиническому применению препарата.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.