В гетерогенной группе молекулярно расшифрованных спастических параплегий, обозначаемых как SPG (Spastic Paraplegia Gene) с нумерацией по хронологии выделения, самой частой повсеместно является аутосомно-доминантная SPG4, OMIM 182601, связанная с геном SPAST (спастин) в локусе 2p22.3. В среднем SPG4 составляет 50—60% в структуре SPG [1, 2]. Типичны начало во взрослом возрасте (чаще 4-е десятилетие), медленное прогрессирование с долгой сохранностью ходьбы и неосложненный фенотип: спастический парапарез без других симптомов. Клиническая вариабельность SPG4 в основном касается возраста начала (возможна манифестация в молодости и даже детстве), осложненные варианты (с сопутствующими признаками) редки. Большинство случаев носит семейный характер, который может маскироваться неполной пенетрантностью и субклиническим течением у родственников, но случаи с мутациями de novo составляют малую часть. Зарегистрировано около 1 тыс. мутаций SPAST, среди которых нет частых, хотя многие описаны неоднократно [3]. За годы исследований SPG4 сложилось представление об отсутствии гено-фенотипических корреляций, однако есть и данные о взаимосвязи типа мутаций и клинической картины [4]. Яркий пример — атипичная SPG4 при миссенс-мутации SPAST с.1496G>A (p.Arg499His). Представлен случай этого редкого малоизвестного варианта, наблюдавшийся нами в ходе клинико-молекулярно-генетических исследований спастических параплегий.

Больной Н., 2 лет 8 мес, консультирован и обследован в МГНЦ по поводу задержки психомоторного развития. Мальчик — единственный ребенок в этнически смешанной семье (мать русская, отец вьетнамец), живущей в России. Беременность матери первая, протекала без патологии, роды в 40 нед: экстренное кесарево сечение в связи с дистрессом плода, масса тела при рождении 3280 г, длина 49 см, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов, выписан из роддома в срок. В первые месяцы патологии не отмечали, с 6 мес заметили отставание в двигательном развитии: переворачивался, удерживал голову, брал предметы, но не сидел. Ребенок обследован по месту жительства и в медицинских учреждениях Москвы. В связи с выявленной мышечной гипотонией подозревали спинальную мышечную атрофию (хотя рефлексы с рук были живыми, с ног — оживленными) и провели поиск делеций в гене SMN1 с отрицательным результатом. Биохимическими методами исключен ряд наследственных болезней обмена веществ. Активность креатинфосфокиназы в норме; при электронейромиографии не найдено признаков поражения нервно-мышечного аппарата, МРТ головного мозга и электроэнцефалограмма без значимых изменений. С 12 мес начал неуверенно сидеть и ползать по-пластунски, с 14 мес — на четвереньках, затем — стоять у опоры, переступать с поддержкой подмышками, но ходьба не появилась. В неврологическом статусе, помимо уменьшившейся гипотонии, отмечалась умеренная атаксия: пошатывание корпуса при вертикализации, интенция в руках. В психоэмоциональном развитии на доречевом этапе не отставал: знал близких, адекватно реагировал, интересовался игрушками, начал понимать речь, выполнять элементарные инструкции, появились навыки опрятности, но формирование экспрессивной речи значительно задержано. Ортопед диагностировал гиперподвижность суставов ног, вальгусную деформацию стоп. Зрение и слух в норме. Соматически здоров.

Поскольку установленный диагноз последствий перинатального поражения ЦНС вызвал сомнения у родителей и наблюдавших ребенка врачей, семья обратилась для проведения высокопроизводительного экзомного секвенирования MPS в китайский генетический центр «BGI Clinical Laboratories» с филиалом во Вьетнаме. При MPS (поиск мутаций в генах 1445 моногенных болезней) в 2 генах найдены 2 ранее описанные гетерозиготные миссенс-мутации: с.1496G>A (p.Arg499His) в экзоне 13 гена SPAST и с.1249A>G (p.Met417Val) в экзоне 12 гена SBF1, ответственного за редкую аутосомно-рецессивную наследственную моторно-сенсорную нейропатию 4B3 типа. При семейном секвенировании по Сэнгеру обе мутации подтверждены у ребенка, мутация в гене SPAST исключена у родителей, т.е. возникла de novo, гетерозиготная мутация в гене SBF1 обнаружена у отца, т.е. отец и сын — гетерозиготные носители мутации в гене аутосомно-рецессивной болезни, что не влияет на диагноз и состояние здоровья. Семья обратилась в МГНЦ с данными ДНК-диагностики для их подтверждения и разъяснения диагноза. Осмотр: внешность обычная, привлекательная, с этническими чертами; вальгусная деформация стоп; хорошо сидит, ползает на четвереньках, переступает при двусторонней поддержке с опорой на внутренний край стоп, рекурвацией голеней; мышечный тонус не изменен, рефлексы с рук и ахилловы средней живости, коленные — повышены, неполный рефлекс Бабинского (веерообразное разведение пальцев стоп без экстензии I пальца), других стопных рефлексов и клонусов нет, легкая интенция при указательной пробе (со слов, раньше была более выражена); психоречевое развитие отстает от возрастной нормы: понимает речь, выполняет простые инструкции («до свидания» и т.п.), играет игрушками, речь — только около 10 коротких слов; эмоционально реагирует, поведение спокойное, позитивное. Анализ литературы показал соответствие фенотипа ребенка SPG4 с этой мутацией. Таким образом, диагностирована SPG4, вызванная мутацией p.Arg499His de novo в гене SPAST. Родители информированы о неопределенном клиническом прогнозе, неспецифичном характере лечения и низком риске для будущего потомства.

В данном случае сочетаются несколько атипичных или редких при SPG4 клинических особенностей: очень раннее начало, предшествующая спастическому парапарезу мышечная гипотония, выраженность двигательных нарушений (отсутствие ходьбы в 2,5 года) при умеренной пирамидной симптоматике, сопутствующие атаксия и задержка психоречевого развития (ЗПРР), особенно становления речи. Действительно, до MPS у ребенка не предполагали спастическую параплегию и тем более SPG4. Происхождение de novo также является редким для мутаций SPAST.

Мутация p.Arg499His находится в экзоне 13, входящем в функционально значимый ААА-домен SPAST, где локализовано большинство мутаций SPAST. Кодон 499 входит в высококонсервативную область гена SPAST, мутации в которой существенно влияют на гидрофобность белка и нарушают целостность микротрубочек. Мутация p.Arg499His впервые описана в корейской семье [5] и в дальнейшем регистрировалась в семьях разного происхождения: французской [6], греческой [7], бразильской [8], 2 канадских [9], китайской [10], 2 японских [11, 12], 6 голландских [13] (ссылки приведены в хронологической последовательности); наше наблюдение дополняет эту группу.

В таблице суммированы наблюдения SPG4 с мутациями p.Arg499His, кроме одного без клинико-генеалогических данных [10].

Клинико-генеалогические характеристики SPG4 c мутацией p.Arg499His в гене SPAST

Примечание. N — норма, СП — спастическая параплегия, ЗМР — задержка моторного развития, ЗРР — задрежка речевого развития, ЗПМР — задержка психомоторного развития.

Из 15 случаев, включая наш, лишь 1 семейный (наблюдение 1 в таблице): корейская семья, где обследован 1 из 3 больных [5], 2 случая (наблюдения 2, 4) — спорадические по родословной, в остальных доказано происхождение мутации de novo. Общим для всех является очень раннее начало. Неосложненная параплегия имела место у 4 больных (наблюдения 1—3, 9), у остальных наблюдались выраженные сопутствующие признаки, самым частым из которых была умственная отсталость и/или деменция разной степени. Оценивая вариабельность клинической картины, надо учитывать ранний возраст части больных с еще не сформировавшимся фенотипом. Это касается, в частности, состояния интеллекта. Так, одна из канадских больных (наблюдение 5) в 2 года не отставала в психоречевом развитии, в 5 лет отмечены легкие когнитивные нарушения, а при повторном нейропсихологическом обследовании в 13 лет — выраженный регресс всех тестированных показателей, низкий IQ; у больной 3 лет (наблюдение 6) в психоречевой сфере отметили только негрубую задержку речевого развития и формирования навыков самообслуживания, но возраст не позволял прогнозировать дальнейшее умственное развитие [9]. Учитывая вариабельность фенотипов при данной мутации и ранний возраст нашего больного, прогноз его психомоторного развития расценен как неопределенный.

Наряду со сходными особенностями осложненные случаи имеют различия. Так, фенотип женщины из бразильской семьи (наблюдение 4) и мальчика-японца (наблюдение 8) соответствовал младенческому восходящему параличу — редкой аутосомно-рецессивной болезни, связанной с геном ALS2 (алсин) и характеризующейся быстрой трансформацией раннего спастического парапареза в тяжелый тетрапарез, развитием псевдобульбарного синдрома с дисфагией и анартрией, а также глазодвигательными нарушениями, при сохранном интеллекте и большой продолжительности жизни.

Наиболее интересны данные голландского исследования, в котором изучалась SPG4 с мутациями de novo [13]. Такие случаи были отобраны из базы геномных данных Университета Неймегена, происхождение мутаций de novo доказано анализом ДНК обоих родителей. Из 13 выявленных больных 11—26 лет 7 имели неповторяющиеся мутации, 5 из них — неосложненную, в основном раннюю параплегию. У 6 (!) больных найдена мутация p.Arg499His (наблюдения 9—14). Только у 1 из них (наблюдение 9) была неосложненная параплегия, причем нетяжелая (обратились к врачу в 6 лет, но легкие симптомы могли появиться раньше), тогда как у 5 — наблюдалась очень тяжелая многосимптомная клиническая картина: грубая прогрессирующая спастичность с 1—2 лет (отсутствие ходьбы или ходьба с опорой, утрачивавшаяся в 4—8 лет); прогрессирующее снижение интеллекта; дизартрия/анартрия, дисфагия, в наблюдениях 10 и 14 потребовавшая наложения гастростомы в 15 лет и 3 года (!) соответственно; у 1 больного также выраженная дистония, у 2 — эпилептические приступы (в наблюдении 11 — фебрильные, в наблюдении 10 — три приступа до 17 лет); при этом неоднократная МРТ ни у кого не выявила патологии. Клиническая картина этих 5 больных тоже частично сходна с младенческим восходящим параличом, но существенным отличием является состояние интеллекта. В наблюдении 11 спастичности предшествовала мышечная гипотония, как у нашего больного. Такая динамика мышечного тонуса типична для некоторых редких ранних SPG — аутосомно-рецессивных SPG47, SPG50 и SPG51 [14], X-сцепленной SPG22 (синдром Аллана—Херндона—Дадли), но для ранних случаев SPG4 с другими мутациями SPAST нехарактерна.

Таким образом, SPG4, обусловленная мутацией p.Arg499His, в подавляющем большинстве случаев существенно отличается от типичной SPG4 по ряду признаков, что указывает на гено-фенотипическую взаимосвязь, но причины особого действия именно этой мутации не выяснены. Следует отметить роль MPS в диагностике атипичных случаев, которые трудно заподозрить клинически: в голландском исследовании данные полногеномного секвенирования были источником материала, но другие случаи с данной мутацией, как и наш, тоже выявлены методами MPS — полноэкзомным [8, 11, 12] или панельным [9].

Работа выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России для ФГБНУ МГНЦ.

The research was carried out within the state assignment of Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation for RCMG.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.