Цервикальная дистония (ЦД) — наиболее часто встречающаяся форма фокальной дистонии, характеризуется насильственными сокращениями мышц шеи с формированием патологических поз и болью [1, 2]. Вовлечение мышц шеи (в различной степени) приводит к развитию патологических положений головы, шеи и плеч в горизонтальной, фронтальной и сагиттальной плоскостях или к боковому смещению. Наиболее типичными являются поворот вокруг горизонтальной оси (тортиколлис) и дистонический тремор головы при сокращении мышц-антагонистов [3]. По мере прогрессирования заболевания в патологический процесс могут вовлекаться все новые мышцы, что может сопровождаться изменением положения головы в нескольких плоскостях. Чаще наблюдается сочетание поз (например, поворота головы в сторону и наклона головы к плечу). Согласно новой классификации форм дистоний [4], выделены движения в шее относительно туловища (тортиколлис, латероколлис, антероколлис, ретроколлис) и движения головы относительно шеи (тортикапут, латерокапут, антерокапут, ретрокапут). В 75% случаев наблюдаются боли в шейной, затылочной области и мышцах плечевого пояса. Начало заболевания в большинстве случаев подострое или постепенное (в течение нескольких недель или месяцев). Многие больные используют корригирующие жесты для уменьшения ЦД [5], которая находится в тесной связи с движением, позой. Характерен синдром суточных флуктуаций. Обычно ЦД прогрессирует в течение 2—5 лет, затем возникает плато [6, 7]. Как правило, это заболевание не только является причиной нетрудоспособности, но и в значительной степени ограничивает бытовую активность пациентов. Немоторные проявления болезни — боль, депрессия, тревожные расстройства и социальные фобии — распространенные состояния, снижающие трудоспособность больных ЦД [8, 9], что еще больше углубляет социальную значимость и обосновывает разработку тщательных подходов к лечению данного заболевания [10]. Спонтанные ремиссии в течение 5 лет развиваются у 20% пациентов, их средняя продолжительность — 6 мес [11, 12]. Точная распространенность ЦД неизвестна, поскольку заболевание встречается чаще, чем диагностируется. Согласно эпидемиологическим данным, частота встречаемости ЦД составляет 1,2—5,7 случая на 100 тыс. населения [13, 14]. Заболевание обычно дебютирует в возрасте 20—60 лет у трудоспособных и социально активных лиц [15].

Этиология ЦД остается до конца не изученной. Считается, что в основе ее развития лежит нарушение сенсомоторных нейрональных связей в инициации непроизвольных сокращений мышц, что сопровождается формированием патологических поз головы и шеи. По данным современных исследований [16], большое значение придается генетическим факторам в развитии данного заболевания. Так, различные мутации гена GNAL (локус DYT 25) связывают с поздним началом ЦД [17]. При этом повреждается гуаниновый нуклеотидсвязывающий протеин, что приводит к изменению дофаминовой и холинергической передачи в полосатом теле. Считается, что при идиопатической ЦД возникают нарушения процессов торможения на различных уровнях нервной системы с вовлечением в процесс базальных ганглиев, сенсомоторной коры и мозжечка, что выявляется при функциональной магнитно-резонансной томографии [18, 19] Ослабление тормозных процессов приводит к коконтракции мышц-антагонистов в сочетании с потерей реципрокного торможения. Как следствие, возможно изменение соматосенсорной интеграции, нарушение соматотопического представительства в сенсомоторной коре.

Для лечения ЦД используются различные группы препаратов, воздействующих на обмен дофамина, ацетилхолина, γ-аминомасляной кислоты и других нейромедиаторов [15]. В рутинной клинической практике показана их низкая эффективность. Частота побочных явлений ограничивает их применение и снижает приверженность пациентов терапии. Хирургические методы лечения, такие как глубокая стимуляция мозга, реже таламотомия и паллидотомия, а также другие виды операций, используются при неэффективности консервативной терапии.

Наиболее распространенным способом лечения ЦД являются повторные локальные инъекции препаратов ботулинического токсина типа А (БТА), который блокирует высвобождение ацетилхолина [20] из пресинаптического нервного окончания, нарушая холинергическую передачу в нервно-мышечном синапсе, что уменьшает сокращение мышц [21, 22]. Длительность клинического эффекта химической денервации составляет 8—16 нед. Актуальные научные данные свидетельствуют о существовании других эффектов применения БТА, включая уменьшение ноцицептивной афферентации (в частности, при болевых формах ЦД и других болевых синдромах) и др. Поэтому локальные инъекции БТА в мышцы-мишени являются методом выбора в лечении ЦД.

Согласно утвержденным в 2021 г. клиническим рекомендациям по лечению больных с дистонией [23], ботулинотерапия рекомендована в качестве лечения первой линии для коррекции фокальных дистоний (ЦД и др.): уровень убедительности рекомендаций — А, уровень достоверности доказательств — 1. Для обеспечения безопасности и эффективности лечения инъекции БТА рекомендовано проводить под контролем электромиографии (ЭМГ) или ультразвукового исследования (УЗИ) [5]. «Оценка безопасности и эффективности препарата Релатокс у пациентов с цервикальной дистонией» — первое отечественное исследование, посвященное изучению безопасности и эффективности применения препарата Релатокс для лечения пациентов с ЦД, результаты которого освещены в данной статье.

10 лет назад препарат Релатокс был зарегистрирован на территории Российской Федерации (РУ №ЛП-001593 от 19.03.2012) и с тех пор успешно применяется для лечения взрослых и детей с различными нозологиями. Показаниями к применению препарата Релатокс на сегодняшний день являются: блефароспазм и спастичность мышц верхней конечности после перенесенного ишемического инсульта у взрослых; спастичность верхней и нижней конечностей у детей 2—17 лет с детским церебральным параличом; мигрень, ЦД, а также аксиллярный гипергидроз и гиперкинетические морщины. Результаты исследований и практический опыт многолетнего применения препарата Релатокс позволяют с уверенностью говорить о его хорошей переносимости, безопасности и эффективности.

Цель исследования — изучение безопасности и эффективности препарата Релатокс у пациентов с ЦД.

Материал и методы

С 1 октября 2018 г. по 25 ноября 2020 г. в трех медицинских центрах на территории Российской Федерации (ФГАУ «НМИЦ «Лечебно-реабилитационный центр»» Минздрава России (Москва), ФГБУ «Федеральный Сибирский научно-клинический центр ФМБА России» (Красноярск) и ООО «Центральный институт ботулинотерапии и актуальной неврологии» (Москва)) было проведено мультицентровое простое слепое сравнительное рандомизированное исследование. В него всего включены 180 пациентов европеоидной расы с ЦД, которые разделены на две группы: пациентам 1-й группы (n=90) проводились инъекции препарата Релатокс, пациентам 2-й (n=90) — инъекции препарата Ботокс. Все пациенты завершили участие в клиническом исследовании по протоколу. В обеих группах преобладали женщины (70% в 1-й группе и 68,89% во 2-й), медиана (Me) возраста пациентов в 1-й и 2-й группах составила 45 [39—54] лет и 50 [42—58] лет соответственно.

Критерии включения: установленный диагноз ЦД; возраст 18—65 лет; отсутствие предшествующего применения БТА или применение препаратов БТА в дозах не более 500 Ед препарата Диспорт или 200 Ед препарата Ботокс, Ксеомин или других препаратов БТА в аналогичной дозировке не ранее 4 мес до включения в исследование; подписанное информированное добровольное согласие на участие в клиническом исследовании; готовность выполнять требования протокола.

Критерии невключения: аллергические реакции на препараты БТА в анамнезе; отсутствие эффективности ботулинотерапии в предыдущие курсы лечения; ретроколлис и антероколлис, мышечные контрактуры; применение в предыдущих курсах лечения БТА более 500 Ед препарата Диспорт, 200 ЕД препарата Ботокс, Ксеомин или других препаратов БТА; лечение ЦД препаратами БТА на протяжении предшествующих включению в исследование 4 мес; острые инфекционные заболевания; воспалительные процессы в месте инъекции; миастения и миастенические синдромы; наличие в анамнезе системных, онкологических заболеваний, заболеваний сердечно-сосудистой, мочевыделительной и других систем в стадии декомпенсации; положительные тесты на ВИЧ-инфекцию, сифилис, гепатиты В и С; хроническая почечная и печеночная недостаточность; дисфагия, в том числе субклиническая, в анамнезе; беременность или лактация; участие в каком-либо другом клиническом исследовании в течение 3 мес до настоящего исследования.

Согласно протоколу, на скрининговом визите проводились сбор анамнеза, физикальный и неврологический осмотр, оценка соответствия критериям включения/невключения, оценка по специализированным шкалам, забор образцов крови и мочи для проведения лабораторных исследований, проведение теста на беременность (пациентам женского пола детородного возраста). По результатам скрининга принималось решение о возможности включения пациента в исследование.

Перед началом проведения инъекций врач-исследователь определял форму ЦД и мышцы-мишени для введения препарата: грудино-ключично-сосцевидная, ременная, трапециевидная, мышца, поднимающая лопатку. Доза препарата подбиралась для каждого пациента индивидуально, в зависимости от формы дистонии, локализации боли, объема мышц, массы тела пациента и предыдущего терапевтического эффекта ботулинотерапии, и соответствовала протоколу и инструкции по применению препарата Ботокс. Суммарная максимальная доза препарата распределялась между наиболее активными мышцами в зависимости от их вовлечения в патологический процесс. Препарат вводился под контролем ЭМГ, в каждую точку — не более 50 Ед, в грудино-ключично-сосцевидную мышцу — не более 100 Ед препарата.

На визите 1, после проведения рандомизации и инъекций, пациентам выдавались программы упражнений по лечебной физкультуре (ЛФК) и дневник самонаблюдения для заполнения его в домашних условиях. На последующих визитах (2—5) пациенты приходили в центр для осмотра, проведения лабораторных исследований, оценки по специализированным шкалам.

Первичная эффективность оценивалась по уменьшению суммарного балла по шкале TWSTRS на 4-й неделе исследования по сравнению с суммарным баллом на визите скрининга, вторичная эффективность — по уменьшению тяжести проявлений ЦД, интенсивости боли и по изменению показателей качества жизни по шкале TWSTRS (блокам А, В, С), а также по удовлетворенности лечением пациентов и врача по шкале PGI-I на 4, 8, 12 и 16-й неделях исследования по сравнению с исходным уровнем.

Повторные визиты проводились через 4 нед (визит 2), 8 нед (визит 3), 12 нед (визит 4) и 16 нед (визит 5). Между визитами пациенты заполняли дневник самонаблюдения, в котором регистрировали любые отклонения в состоянии здоровья — нежелательные явления (НЯ) и/или серьезные нежелательные явления (СНЯ). Оценка местных и системных реакций проводилась по 4-балльной шкале. К местным реакциям отнесены кровоизлияние и раздражение кожи, боль, отечность и гиперемия в месте инъекции. К системным реакциям отнесены: головная боль, нарушение чувствительности, мышечная слабость, нарушение координации, ортостатическая гипотензия, тошнота, зуд, сыпь, артралгии, бурсит, аллергические реакции (крапивница и др.), депрессия, нарушение сна и др. Данные проведенных у пациента обследований регистрировались в индивидуальной регистрационной карте (ИРК).

Для статистического анализа результатов (оценки различий по первичному показателю эффективности между группами) использованы двусторонний вариант t-критерия Стьюдента либо вариант U-критерия Манна—Уитни в зависимости от результатов проверки нормальности распределения данных посредством применения критерия Шапиро—Уилка. Различие эффективности в лечении анализировалось с использованием двусторонних доверительных интервалов (ДИ). Был выполнен расчет 95% ДИ для разницы средних на основании t-распределения. Вывод о неуступающей эффективности (non-inferiority) препарата Релатокс по сравнению с препаратом Ботокс устанавливался в случае, если верхняя граница двустороннего 95% ДИ была меньше величины минимальных клинических различий (non-inferiority margin), в соответствии с целью и задачами данного исследования определенной на уровне 3,04 балла. Динамика суммарного балла по шкале TWSTRS в группах была оценена при помощи парного t-критерия Стьюдента или парного критерия знаковых рангов Уилкоксона в каждой группе в зависимости от результатов проверки при помощи критерия Шапиро—Уилка нормальности распределения показателя и представлена при помощи описательной статистики. Во всех случаях использовался двусторонний вариант соответствующего критерия с уровнем значимости (α — вероятность ошибки I рода) 0,05.

Результаты лабораторных исследований: показатели общего анализа крови, биохимического анализа крови, общего анализа мочи, витальные показатели (частота сердечных сокращений, частота дыхательных движений, артериальное давление, температура тела) были проанализированы с использованием описательной статистики. Оценка различий была проведена при помощи двухфакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями (RM ANOVA) по модели: зависимая переменная — значения показателей, факторы — группа и номер визита. В случаях выявления значимых различий был использован анализ post hoc: были построены простые контрасты между уровнями фактора «группа».

Результаты

Все включенные в исследование пациенты получили инъекции препаратов БТА на визите 1 в соответствии с протоколом клинического исследования. Дозы препарата распределялись между наиболее активными мышцами в зависимости от вовлечения в патологический паттерн, не превышали максимальных доз и составили 232 (200—275) Ед и 235 (170—235) Ед для обоих препаратов.

Отмечена большая положительная динамика по всем блокам (A, B, C) шкалы TWSTRS в 1-й группе на визитах 2—5 по сравнению с исходным уровнем. Отмечено уменьшение тяжести ЦД (блок A). Межгрупповые значимые различия наблюдались на визите 4: –10,56±3,56 и –9,38±3,37 балла (p=0,024), а также на визите 5: –6,56±3,85 и –5,37±3,44 балла (p=0,030) соответственно (см. рисунок). Снижение уровня боли (блок C) наблюдалось в обеих группах на визитах 3 и 4 и некоторое снижение — на визите 5: в 1-й и 2-й группах на визите 3 значения Me составили –6,00 (–9,00; –3,00) и –5,00 (–9,00; –2,25) балла соответственно, на визите 5 значения Me составили –3,00 (–6,00; –1,00) и –3,00 (–7,00; 0,00) балла соответственно. Увеличение показателя качества жизни (блок B) оказалось максимальным на визите 4: –6,89±3,37 и –6,66±2,95 балла соответственно (p=0,676).

Клиническое улучшение начиналось в первые 2 нед после инъекции. Наиболее выраженный клинический эффект отмечен примерно через 6 нед после инъекций. Продолжительность клинического эффекта в среднем составила 12 нед.

Динамика изменений суммарного балла по шкале TWSTRS.

Всего в ходе исследования зарегистрировано 21 НЯ и 2 СНЯ (у 18 пациентов) в 1-й группе и 16 НЯ и 1 СНЯ (у 9 пациентов) во 2-й. Из них 10 НЯ в 1-й группе и 6 НЯ во 2-й не связаны с инъекциями. Тяжелых НЯ не было ни в одной из групп. Связанные с препаратом Релатокс НЯ: дисфагия (n=1), боль в шее (n=1), мышечная слабость (n=2), ощущение дискомфорта в голове (n=1), боль в месте инъекции (n=2). Связанные с препаратом Ботокс НЯ: боль в шее (n=2), боль в спине (n=1), дисфагия (n=1), мышечная слабость (n=1), гематома в месте инъекции (n=1), гриппоподобное заболевание (n=1), боль в месте инъекции (n=2), астения (n=1).

Переносимость обоих препаратов 90% исследователей и 100% пациентов оценили как «очень хорошую» и «хорошую». Надо отметить, что удовлетворенность пациентов лечением на визитах 2, 3, 4 и 5 была выше в 1-й группе пациентов, чем во 2-й. Вероятно, одним из факторов, формирующих более высокую удовлетворенность пациентов, получавших препарат Релатокс, явился более выраженный противоболевой эффект, отмеченный на визитах 2 и 3 (по блоку C шкалы TWSTRS). Стоит отметить, что быстрое и выраженное наступление противоболевого эффекта препарата Релатокс также отмечено в клиническом исследовании «Оценка безопасности и эффективности препарата Релатокс у детей со спастическими формами ДЦП в возрасте 2—17 лет». Исследователи отметили статистически значимое уменьшение выраженности боли уже на 2-й неделе после инъекции. Оценка проводилась по визуально-аналоговой шкале, при этом скорость наступления противоболевого эффекта была выше, чем у препарата сравнения Ботокс [24]. Доля совпадений при оценке эффективности лечения врачами и пациентами сопоставима и составила 84,9%.

Заключение

Ботулинотерапия является весьма эффективным методом в арсенале врача-невролога, она позволяет добиваться значимых результатов в лечении пациентов с ЦД. Безусловно, для повышения качества жизни пациентов с ЦД необходима совокупность ряда факторов: наличие опыта специалистов, владеющих ботулинотерапией, правильное определение патологического паттерна, своевременное начало и регулярность инъекций БТА в адекватных дозах, а также точность выполнения инъекций. Результаты проведенного исследования наглядно продемонстрировали, что, применяя препарат Релатокс в адекватных дозах, можно добиваться прекрасных результатов. Немаловажно, что российский препарат не показал значимых отличий от препарата Ботокс, что говорит о высоком качестве производимого препарата.

Первое российское клиническое исследование, посвященное безопасности и эффективности препарата Релатокс в лечении пациентов с ЦД, явилось логичным продолжением исследований, проведенных ранее при других нозологиях. Его результатом стало расширение спектра показаний, что крайне важно для большой когорты российских пациентов, страдающих этим заболеванием.

Впервые проанализированы клинические результаты применения препарата Релатокс, показаны его хорошая переносимость и безопасность в популяции российских пациентов, страдающих ЦД. Получены данные о безопасности препарата Релатокс в виде отсутствия значимых изменений лабораторных показателей и о сравнимом с препаратом Ботокс количестве НЯ, полном отсутствии СНЯ. Эффективность препарата показана не только в отношении уменьшения тяжести симптомов ЦД, но и снижении уровня боли и повышения качества жизни пациентов.

Данное исследование выполнено на достаточном числе пациентов и является сравнительным, полученные результаты позволяют рекомендовать препарат Релатокс для практического применения в лечении пациентов с ЦД. Внедрение в повседневную практику препарата Релатокс и расширение показаний для его применения важны для российских специалистов и обеспечивают фармакоэкономическую безопасность Российской Федерации, независимость от иностранных лекарств и стабильность поставок препаратов БТА.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.