Лекарственно-индуцированные экстрапирамидные расстройства — это комплекс двигательных нарушений, связанных с применением препаратов, преимущественно влияющих на дофаминергическую активность головного мозга [1]. Все экстрапирамидные синдромы (ЭПС), вызываемые психотропными препаратами, подразделяются по времени возникновения на ранние и поздние (тардивные). Ранние ЭПС появляются в течение первых дней или недель после начала приема препарата или увеличения его дозы, хорошо поддаются коррекции холинолитиками и/или проходят вскоре после отмены нейролептика [2]. Поздние ЭПС в соответствии с классификацией DSM-V возникают вследствие приема препарата >3 мес (или 1 мес у пациентов старше 60 лет), могут дебютировать после его отмены, часто имеют стойкий или необратимый характер и чаще всего не исчезают даже после отмены лекарственного агента, их вызвавшего [3].

Благодаря механизму блокирования дофаминовых рецепторов, антипсихотические препараты являются незаменимыми средствами для контроля психотических симптомов [3—6]. Вместе с тем дофамин является ключевым нейромедиатором во многих нейрохимических процессах, в том числе в осуществлении двигательной активности [4, 7]. Блокада дофаминергической трансмиссии в экстрапирамидной системе приводит к дизрегуляции и гиперчувствительности постсинаптических дофаминовых рецепторов, что в свою очередь ведет к усилению дофаминергической передачи и возникновению позных нарушений и аномальных движений, связанных с тардивной дискинезией (ТД) [6, 8]. До недавнего времени ограниченное понимание нейробиологии ТД и неудачные попытки их лечения приводили к относительному игнорированию данной проблемы. Однако ТД остается актуальной клинической проблемой по ряду причин, в том числе из-за распространенности, достигающей 20—30% среди всех пациентов, получающих нейролептики, а в случаях пожилых пациентов — и более высоких цифр [9].

Нейролептики способны потенцировать развитие различных ЭПС (паркинсонизм, хорея, акатизия и пр.), а наиболее инвалидизирующими и труднокупируемыми на сегодняшний день считаются дистонии и дискинезии. Под дистонией понимается преимущественно изменение мышечного тонуса по экстрапирамидному типу и связанное с ним изменение движений, а непроизвольные гиперкинезы составляют клиническое ядро дискинезии. Оба термина неразрывно связаны и представляют собой лишь разные фенотипы поражения экстрапирамидной системы. Таким образом, нейролептик-индуцированная ТД — это ятрогенное гиперкинетическое двигательное расстройство, возникающее в результате длительного воздействия антагонистов дофаминовых рецепторов — нейролептиков [10].

Для ТД в целом характерна стереотипность полиморфных движений. Вместе с тем возможны колебания выраженности двигательных симптомов с усилением их в эмоционально значимых ситуациях, при возрастании тревоги и ослабление после сна и отдыха [3]. Больные с ТД испытывают трудности в виде нарушений речи, жевания, глотания при оромандибулярной дискинезии, общения и выполнения профессиональных обязанностей при цервикальной форме и синдроме Пизанской башни, а также затруднения при продолжительном стоянии и ходьбе на длительные дистанции при дискинезиях ног [1]. Современные исследования, включающие обследование амбулаторных пациентов с ТД, показали, что только 20% респондентов не придают им значения, а 50—60% опрошенных сообщают об эмоциональном дискомфорте и беспокойстве, обусловленных этими непроизвольными движениями [11]. Кроме того, больные с насильственными движениями, видимыми окружающими, подвержены стигматизации обществом и подвергаются выраженной социальной дискриминации и жестким социально-трудовым ограничениям, противоречащим их истинным возможностям [12]. Нередко пытаясь скрыть или подавить двигательный феномен, пациент испытывает возрастающее эмоциональное напряжение, что в свою очередь еще больше увеличивает частоту и амплитуду дискинезии. В конечном счете все сказанное приводит к формированию ограничительного поведения, социальной изоляции и маргинализации хронического больного [12].

Коррекция поздних нейролептических осложнений является одной из приоритетных задач в современной психоневрологии и вместе с тем одной из самых нерешенных в настоящее время. Первоначальной стратегией коррекции ТД является оценка целесообразности продолжения приема нейролептика, коррекция дозировки, отмена или замена данного фармакологического препарата. Так как в большинстве случаев ТД не прогрессирует даже при продолжении нейролептической терапии, в случаях тяжелого психического заболевания с хорошим ответом на проводимую терапию и высоким риском опасного рецидива у пациентов с легкими фокальными гиперкинезами и минимальными субъективными переживаниями продолжение проводимого лечения может быть оправдано. С другой стороны, у пациентов без психотических расстройств при депрессии или иных заболеваниях, когда прием нейролептиков не очень целесообразен, возможно его прекращение [13, 14]. В настоящее время потенциальная обратимость лекарственно-индуцированной ТД вызывает споры. Несмотря на обнадеживающие результаты ранних работ [15—18], сообщающих, что у стабильных в течение 10 лет пациентов с ТД возможно спонтанное улучшение или даже прекращение (у 15—20% больных), современные исследования позволяют прогнозировать самостоятельное разрешение клинической ТД после отмены нейролептической терапии только у 2% больных и через несколько лет [18].

Эффективность снижения дозы нейролептика не имеет убедительных доказательств в отношении уменьшения дискинезий, а при сохраняющемся риске рецидива психотических симптомов исключает данную стратегию как адекватный вариант лечения ТД [20]. В случаях необходимости продолжения поддерживающей терапии возможна смена антипсихотического препарата [19, 21—23]. Учитывая, что описываемый положительный эффект от смены атипичного нейролептика на типичный был нередко временным, целесообразность данного фармакологического маневра остается сомнительной [13, 24—27]. Напротив, исследования, посвященные изучению перевода больного на препараты второго поколения, показывают более стабильный положительный эффект, однако эффективность этой смены составляет порядка 3—4 баллов по шкале AIMS [13, 26], что, вероятно, значимо в отдельных случаях, однако из-за продолжающейся дофаминергической блокады ограничивает перспективы возможной ремиссии.

В качестве возможного шага модуляции дофаминергической трансмиссии было высказано предположение о применении агонистов дофаминовых рецепторов. Их теоретическая эффективность основана на стабилизации дофаминовых D2-рецепторов. Однако в клинической практике не удалось реализовать долгосрочный модулирующий эффект из-за более быстро развивающихся психотических нарушений и связанного с этим усиления гиперкинезов. Проведенные в этом направлении исследования продемонстрировали преимущественно отрицательные результаты [25, 28—30]. Имеются данные о возможной эффективности арипипразола вследствие частичного агонистического эффекта в отношении дофаминовых рецепторов, однако его возможный модулирующий эффект в виде предотвращения или уменьшения ТД требует дальнейшего изучения [31].

В случае терапии антихолинергическими (АХЕ) препаратами необходимо также оценить целесообразность их дальнейшего приема или постепенного снижения дозы. Согласно современным представлениям, АХЕ препараты с большой долей вероятности ухудшают ТД в целом. Сам патогенез ТД отражает относительный дефицит ацетилхолина (Ацх), а отмена центральных холинолитиков, по данным литературы, приводит к улучшению оценок выраженности тардивных гиперкинезов в 60% случаев [21, 23, 32—34]. Вместе с тем необходимо соблюдать осторожность в принятии решений о снижении дозы или отмене АХЕ препаратов в случае острых лекарственно-индуцированных расстройств движений (например, паркинсонизма). Разумной альтернативой приему АХЕ препаратов в качестве корректора ранних экстрапирамидных расстройств могут служить амантадины (преимущественно амантадина сульфат), также показывшие некоторую эффективность в коррекции поздних (тардивных) расстройств движений [34—37].

Продолжая идею восполнения уровня Ацх, ряд авторов предлагали использовать предшественники Ацх и ингибиторы холинэстеразы. Однако значимых результатов получено не было [25, 38, 39]. В качестве антидискинетических средств нередко рекомендуются агонисты гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), в том числе бензодиазепиновые транквилизаторы [40]. В одном метаанализе не было выявлено значимых различий между бензодиазепинами и плацебо при лечении больных с ТД [23]. Клоназепам показал первоначальное улучшение клинической картины, которое впоследствии было утрачено, что, по-видимому, свидетельствует о развитии толерантности. Лечение небензодиазепиновыми агонистами ГАМК-рецепторов (баклофен, вальпроат натрия) также не показало значительного купирования ТД по сравнению с плацебо, а в проведенном метаанализе отмечены побочные эффекты в виде ухудшения психического статуса и седативного эффекта [41].

По аналогии с первичными дискинезиями в качестве альтернативного метода лечения применяется ботулинический токсин типа А (БТА). При инъекции данного периферического миорелаксанта пациентам с ТД удается устранить статичные симптомы дистонии, тогда как такие сложные гиперкинезы, как хореоатеоидные движения языка, гиперкинезы губ, гримасничанье и др., составляющие ядро клинической картины ТД, поддаются коррекции в меньшей степени [42].

В качестве корректора гиперкинетических расстройств в ряде стран успешно применяется тетрабеназин (ТБЗ), представленный еще в 1957 г. первоначально как антипсихотическое средство [43], а в настоящее время одобренный для лечения умеренной и тяжелой ТД [44]. В России ТБЗ (торговое наименование Нормокинезтин), зарегистрирован только для лечения гиперкинетических нарушений при болезни Гентингтона. Механизм действия основан на селективном ингибировании везикулярных белков-переносчиков моноаминов 2-го типа (VMAT-2), расположенных в пресинаптической части терминалей нейронов головного мозга, играющих важную роль в хранении и высвобождении дофамина и других моноаминов [45]. В результате действия препарата происходит истощение запасов дофамина с последующим снижением его выброса в синаптическую щель [46]. Данный механизм действует антагонистично в отношении усиленной дофаминергической активности и проявляется в уменьшении гиперкинезов, связанных с ТД [47]. ТБЗ заменил резерпин, первоначально применяемый с той же целью, однако за счет необратимого и неселективного действия на VMAT-2 и периферические VMAT-1 обладает рядом побочных эффектов в виде выраженных колебаний артериального давления, нарушения перистальтики желудка, импотенции, заложенности носа и экстрапирамидных нарушений [48]. Кроме того, резерпин показал лишь умеренное улучшение клинической картины ТД [25]. Нормокинезтин представлен в таблетированной форме в дозировке 25 мг. Рекомендуемая начальная доза составляет 12,5 мг/сут с последующим повышением дозы каждые 3—4 дня на 12,5 мг до получения желаемого клинического эффекта или развития класс-специфичных нежелательных явлений, максимальная доза — 200 мг/сут в 1—3 приема.

Нам удалось обнаружить в доступной литературе 8 исследований, в том числе двойное слепое перекрестное [47, 49, 50], посвященных лечению ТД с применением ТБЗ. Применяемые дозы ТБЗ в исследованиях варьировали от 6,25 до 300 мг/сут. В качестве эффективной чаще указывается доза 100—175 мг/сут в три приема. Умеренное улучшение было зарегистрировано, по крайней мере, у 41—93% пациентов, при этом среднее улучшение по общему баллу AIMS составило 54% [47]. Долгосрочные обсервационные исследования длительностью до 35 мес [51] подтверждают устойчивую эффективность ТБЗ. В качестве класс-специфичных нежелательных явлений указываются ночная бессонница и дневная сонливость, а также депрессия, в некоторых случаях сообщалось о развитии явлений паркинсонизма [51]. Нежелательные явления зависят от принимаемой дозы и обратимы при ее снижении [52]. Согласно рекомендациям, все возможные нежелательные явления требуют предварительного обсуждения с пациентом и/или ухаживающими лицами с целью их своевременной коррекции [47].

Помимо изучения эффективности ТБЗ при ТД в ходе ретроспективных исследований, имеются сообщения о последствиях прекращения лечения [52, 53]. Так, оба исследования показали, что с прекращением приема ТБЗ по каким-либо причинам у части пациентов тяжесть двигательного расстройства восстанавливается. Сделан однозначный вывод, что ТБЗ эффективен при ТД, вместе с тем сообщается о необходимости проведения дополнительных исследований [25, 47, 54].

Заключение

Нейролептик-индуцированная ТД, несмотря на растущую актуальность и увеличивающуюся частоту, связанную прежде всего, с увеличением назначений антипсихотиков, по-прежнему остается малоизученной проблемой. ТД, вероятно, еще долгое время будет оставаться одним из важнейших аспектов в клинической практике психиатров и неврологов, оказывая существенное негативное влияние как на выбор препарата, так и на благополучие пациента.

Движение является результатом сложного взаимодействия большого количества нейротрансмиттеров и множества рецепторов, организованных в единую систему, абсолютного понимания которой еще не достигнуто. В то время как блокада дофаминовых D2-рецепторов является триггером, а дофаминергическая гиперактивность — неизбежным следствием лечения антипсихотиками, ТД с ее потенциальной необратимостью, по-видимому, связана с мультимодальным вовлечением в патологический процесс разных нейромедиаторов. Целью будущих исследований должно быть устранение ТД как феномена, как закономерного следствия нейролептической терапии, а также разработка методов и стратегий, направленных на обратное развитие ТД. Вместе с тем мишенью сегодняшних исследований может стать дальнейшее изучение ингибиторов VMAT-2 и получение одобрения использования ТБЗ для коррекции поздних дискинезий в нашей стране как средства с наиболее перспективным механизмом действия.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.