Болезни зависимости (аддикции) — мультифакториальные заболевания полигенной природы, при которых вклад генетических факторов в этиологию и патогенез оценивается в 40—70%. [1]. Интернет-зависимость (ИЗ) признана одним из распространенных вариантов болезней зависимости нехимической природы и имеет значительные негативные социальные, медицинские и экономические последствия для самого пациента, его семьи и социума в целом [2, 3]. Изучение факторов риска развития ИЗ для выявления и валидизации достоверных комплексных генетических и психологических маркеров риска с высоким прогностическим потенциалом является актуальным направлением исследований [2].
Современные данные о высоком уровне генетической общности между чертами личности и психическими заболеваниями [4] подтверждают важность изучения личностных факторов и «настроек» социальной реактивности индивидуума как модификаторов и триггеров врожденного уровня генетического риска ИЗ [2]. Важное значение для формирования ИЗ, вероятно, играют психотравмирующие факторы детства с учетом хорошо известной роли стрессорных воздействий в механизмах регуляции системы награды мозга [5].
В пилотном исследовании [6] были выявлены предварительные генетические маркеры риска развития ИЗ у молодых взрослых: функциональный полиморфизм rs6265 (Val66Met) в гене нейротрофического фактора мозга (BDNF), полиморфизм rs2229910 в гене нейротрофического рецептора тирозинкиназы типа 3 (NTRK3) и условно-протективный генетический маркер — полиморфизм в гене рецептора дофамина типа 4 (DRD4 exon 3 VNTR). В рамках задачи поиска комплексных генетических и психологических маркеров риска ИЗ представляется важным оценить специфические эффекты потенциальных генетических маркеров в рамках формирования ИЗ.
Цель исследования — анализ связи предварительных генетических маркеров риска развития ИЗ с клиническими, психологическими и личностными характеристиками с учетом психотравмирующих факторов детства у лиц с ИЗ в сравнении со здоровыми индивидуумами.
Материал и методы
Исследование является частью мультицентрового национального проекта по изучению комплексных генетических и психологических маркеров интернет-зависимости, детальное описание методологии и дизайна исследования было опубликовано ранее [6]. Для оценки выраженности ИЗ использовали Шкалу Интернет-зависимости (Chinese Internet Addiction Scale, CIAS) [7, 8]. Был проведен набор участников исследования в две основные группы: контрольную группу здоровых лиц (суммарный балл шкалы CIAS не более 64, что соответствует минимальному и среднему риску развития ИЗ) и группу ИЗ (65 баллов и более, что соответствует наличию ИЗ).
Набор участников проводили в пяти Центрах исследования: Санкт-Петербургском государственном педиатрическом медицинском университете, Национальном медицинском исследовательском центре психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева (Санкт-Петербург); Национальном медицинском исследовательском центре психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского (Москва); Ростовском государственном медицинском университете (Ростов-на-Дону); Липецком областном наркологическом диспансере (Липецк).
В исследование вошли 164 участника: 44 индивидуума с ИЗ (группа ИЗ) мужского и женского пола в возрасте от 16 до 30 лет при отсутствии диагнозов психического заболевания из рубрик F00-09 и F20-29 (МКБ-10) и 120 здоровых индивидуумов (контрольная группа). Полное описание критериев включения, невключения и исключения было представлено ранее [6]. В ходе исследования однократно был проведен забор образцов биоматериала (слюна) для проведения генетических исследований. Все участники подписали добровольное информированное согласие на включение в исследование, которое было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева» (Санкт-Петербург).
Генетический фрагмент исследования был описан ранее [6], в данном исследовании использовалась информация о генотипах участников исследования по следующим полиморфизмам: BDNF rs6265, NTRK3 rs2229910 и DRD4 exon 3 VNTR. Названия аллелей соответствовали замене нуклеотидов, для полиморфизма DRD4 exon 3 VNTR: S — аллели с количеством повторов <7, L — аллели с количеством повторов 7 и более.
Для выявления проблем, связанных с употреблением алкоголя, применялся тест AUDIT [9]. Оценку психиатрической коморбидности и выраженности аффективных расстройств проводили с помощью опросника SCL-90-R [10], опросника депрессии Бека (BDI) [11], Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) [11] и продромального опросника PQ-16 [12].
Для оценки личностных свойств использовались опросник темперамента и характера Клонинджера (TCI-125) [13, 14] и краткая версия пятифакторного опросника личности TIPI Гослинга и соавт. (TIPI-RU) [15]. Применялись следующие инструменты для оценки: импульсивности — шкала Баррата (BIS) [16], эмоциональных факторов поведенческой активации — методика PANAS [17], факторов мотивации социального взаимодействия — шкала социальной тревожности Либовица [18] и шкала страха негативной оценки (краткая версия) [19], факторов эмоциональной саморегуляции — опросник эмоциональной регуляции Gross и John (ERQ) [20], уровня агрессивности — опросник Басса — Перри (BPAQ) [21]. Для изучения психотравмирующих факторов детства были использованы международный опросник неблагоприятного детского опыта (ACE-IQ) [22] и опросник детской травмы (CTQ) [23].
По результатам генотипирования формировали генетические группы (геногруппы) в рамках доминантной модели для выявления возможных эффектов минорных аллелей: группа носителей минорного аллеля (гетерозиготы и гомозиготы по минорному аллелю) и группа гомозигот по мажорному аллелю. Далее сравнивали геногруппы по всем переменным исследования независимо в группе ИЗ и в контрольной группе. При выявлении различий между геногруппами предполагалось наличие ассоциации носительства минорного аллеля с тем или иным показателем.
Статистический анализ результатов проводился с использованием SPSS 20.0. Количественные переменные исследования не имели нормального распределения (критерий Колмогорова—Смирнова), поэтому для их сравнения использовали непараметрический критерий Манна—Уитни. Для сравнения качественных и категориальных переменных использовали критерий χ2 Пирсона с расчетом отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ), с применением поправки Бонферрони для множественных сравнений.
Результаты
Контрольная группа и группа ИЗ не отличались по полу, доля женщин составила 26,7 и 25% (p=0,83) соответственно, участники группы ИЗ были несколько моложе (M (SD)=21,67 (4,62) года), чем участники группы контроля (23,14 (1,96) года) (p=0,029), что не было существенным в контексте данного исследования. Во всех таблицах ниже представлены только значимые результаты.
Маркер риска ИЗ BDNF rs 6265 (Val66Met). В контрольной группе носители минорного аллеля A характеризовались большей частотой встречаемости различных вариантов детского психотравмирующего опыта (CTQ) (табл. 1): 1) опыт физического насилия «низкой степени» выраженности (p (корр)=0,009, ОШ=1,833, ДИ 95% (0,954; 3,522); 2) опыт эмоционального пренебрежения «умеренной степени» выраженности (p (корр)=0,015, ОШ=3,276, ДИ 95% (0,599; 17,924); 3) опыт физического пренебрежения «тяжелой степени» выраженности (p (корр)=0,015). В группе ИЗ (табл. 2) носители минорного аллеля A характеризовались более высокими показателями параметра «Партнерское внутрисемейное/домашнее насилие» (ACE-IQ) (p=0,034), более низкими показателями параметра «Хронические психические проблемы, депрессии, суициды родителей или опекунов» (ACE-IQ) (p=0,035) и подшкалы «Сотрудничество» (TCI-125) (p=0,062, тренд).
Таблица 1. Частота встречаемости вариантов степени выраженности детского психотравмирующего опыта (CTQ) в генетических группах по полиморфизму BDNF rs 6265 среди здоровых участников исследования
| Переменная | Генетические группы | p | p (корр) | |
| GG | GA+AA | |||
| доля в группе (%) и абс. число участников | ||||
| Физическое насилие (CTQ) | n=95 | n=24 | ||
| нет | 89,5% (85) | 70,8% (17) | 0,012 | 0,009 |
| низкая степень | 5,3% (5) | 25% (6) | ||
| умеренная степень | 1,1% (1) | 4,2% (1) | ||
| тяжелая степень | 4,2% (4) | 0% | ||
| Эмоциональное пренебрежение (CTQ) | n=96 | n=24 | ||
| нет | 70,8% (68) | 58,3% (14) | 0,039 | 0,015 |
| низкая степень | 22,9% (22) | 20,8% (5) | ||
| умеренная степень | 1,0% (1) | 12,5% (3) | ||
| тяжелая степень | 5,2% (5) | 8,3% (2) | ||
| Физическое пренебрежение (CTQ) | n=95 | n=24 | ||
| нет | 80% (76) | 70,8% (17) | 0,042 | 0,015 |
| низкая степень | 14,7% (14) | 16,7% (4) | ||
| умеренная степень | 5,3% (5) | 4,2% (1) | ||
| тяжелая степень | 0% | 8,3% (2) | ||
Примечание. p (корр) — значимость различий после применения χ2 Пирсона и поправки Бонферрони для множественных сравнений. Приведены только сравнения, где имеются достоверные различия. Жирным шрифтом обозначены варианты переменных, по которым выявлены достоверные различия.
Таблица 2. Выраженность неблагоприятного детского опыта (ACE-IQ) и черт личности (TCI-125) в генетических группах по полиморфизму BDNF rs 6265 среди участников с ИЗ
| Психометрическая шкала | Генетические группы | U | p | |||
| GG (n=28) | GA+AA (n=16) | |||||
| M (SD) | Me (мин—макс) | M (SD) | Me (мин—макс) | |||
| Хронические психические проблемы родителей или опекунов (ACE-IQ) | 1,18 (0,390) | 1 (1—2) | 0,94 (0,250) | 1 (0—1) | 172,5 | 0,035 |
| Партнерское внутрисемейное /домашнее насилие (ACE-IQ) | 4,39 (1,892) | 3 (3—9) | 5,38 (1,628) | 5 (3—9) | 140,0 | 0,034 |
| Сотрудничество (TCI-125) | 18,04 (4,123) | 19 (6—23) | 16,44 (3,386) | 16,5 (10—22) | 148,0 | 0,062 |
Примечание. M — среднее значение, SD — стандартное отклонение, Me — медиана, мин—макс — минимальное и максимальное значения, U — статистика Манна—Уитни. Приведены только сравнения, где имеются достоверные различия.
Маркер риска ИЗ NTRK3 rs 2229910. В контрольной группе носители минорного аллеля C характеризовались достоверно более высокими показателями экстраверсии (TIPI) (p=0,008) и более низкими показателями избегания публичных действий (LSAS) (p=0,057, тренд) (табл. 3). В группе ИЗ среди носителей минорного аллеля C меньшая доля лиц (2,9 и 20%, p=0,06, тренд) сообщили об опыте переживания сексуального насилия в детском возрасте «низкой степени» выраженности (CTQ). Носители минорного аллеля C характеризовались более низкими значениями показателя импульсивности планирования (BIS) (p=0,012) и детского психотравмирующего опыта сексуального насилия (CTQ) (p=0,063, тренд); более высокими значениями показателей подавления экспрессии как стратегии эмоциональной регуляции (ERQ) (p=0,07, тренд), позитивного аффекта (PANAS) (p=0,012) и общего показателя злоупотреблений детского периода жизни (ACE-IQ) (p=0,039) (см. табл. 3).
Таблица 3. Различия между генетическими группами по полиморфизму NTRK3 rs 2229910
| Психометрическая шкала | Генетические группы | U | p | |||
| M (SD) | Me (мин—макс) | M (SD) | Me (мин—макс) | |||
| Контрольная группа | ||||||
| GG (n=47) | GC+CC (n=73) | |||||
| Экстравертность (TIPI) | 4,66 (1,356) | 4,0 (2—7) | 5,29 (1,429) | 6,0 (2—7) | 1240,50 | 0,008 |
| Избегание публичных действий (LSAS) | 2,55 (2,224) | 2,0 (0—10) | 1,84 (1,944) | 1,0 (0—9) | 1368,50 | 0,057 |
| Группа ИЗ | ||||||
| GG (n=10) | GC+CC (n=34) | |||||
| Импульсивность планирования (BIS) | 30,9 (3,814) | 31,0 (23—37) | 26,79 (4,947) | 27,0 (17—38) | 81,000 | 0,012 |
| Подавление экспрессии (ERQ) | 13,4 (5,582) | 15,0 (5—19) | 17,62 (4,452) | 17,0 (9—27) | 105,50 | 0,07 |
| Позитивная аффективность (PANAS) | 25,7 (9,031) | 25,5 (15—46) | 32,15 (6,907) | 32,0 (18—47) | 81,000 | 0,012 |
| Общий показатель злоупотреблений детского периода жизни (ACE-IQ) | 9,1 (2,885) | 8,5 (7—17) | 9,91 (2,006 | 9,0 (7—16) | 99,000 | 0,039 |
| Сексуальное насилие (CTQ) | 5,2 (0,422) | 5,0 (5—6) | 5,03 (0,171) | 5,0 (5—6) | 141,00 | 0,063 |
Примечание. M — среднее значение, SD — стандартное отклонение, Me — медиана, мин—макс — минимальное и максимальное значения, U — статистика Манна—Уитни. Приведены только сравнения, где имеются достоверные различия.
Потенциально протективный маркер DRD4 exon 3 VNTR. В контрольной группе гомозиготы SS, для которых выше риск ИЗ, характеризовались более высокими значениями по шкале Когнитивная переоценка (ERQ) (p=0,038) и шкале Открытость новому опыту (TIPI) (p=0,046) (табл. 4). В группе ИЗ гомозиготы SS характеризовались: 1) более высокими значениями показателей «Добросовестность» (p=0,011) и «Открытость новому опыту» (p=0,06, тренд) (TIPI), более высокими значениями в общей оценке детского опыта переживания насилия в социуме (АСЕ-IQ) (p=0,056, тренд), в частности опыта наблюдения насилия в сообществе (p=0,006) (АСЕ-IQ); более высокими значениями показателя «Настойчивость» (TCI-125) (p=0,038); 2) более низкими значениями показателя психотравмирующего опыта перенесенного в детстве физического насилия (CTQ) (p=0,045).
Таблица 4. Различия между генетическими группами по полиморфизму DRD4 exon 3 VNTR
| Психометрическая шкала | Генетические группы | U | p | |||
| M (SD) | Me (мин—макс) | M (SD) | Me (мин—макс) | |||
| Контрольная группа | ||||||
| SS (n=81) | SL+LL (n=38) | |||||
| Когнитивная переоценка (ERQ) | 28,5 (6,538) | 29 (9—42) | 26,18 (6,19) | 24,5 (17—41) | 1191,50 | 0,038 |
| Открытость новому опыту (TIPI) | 5,23 (1,147) | 6 (2—70) | 4,66 (1,475) | 4,5 (2—7) | 1219,50 | 0,046 |
| Группа ИЗ | ||||||
| SS (n=36) | SL+LL (n=8) | |||||
| Открытость новому опыту (TIPI) | 4,64 (1,334) | 4 (2—7) | 3,5 (1,852) | 4 (1—7) | 85,500 | 0,006 |
| Добросовестность (TIPI) | 4,33 (1,673) | 4,5 (1—7) | 2,63 (1,188) | 2 (1—4) | 61,500 | 0,011 |
| Настойчивость (TCI-125) | 2,19 (1,348) | 2 (0—5) | 1,13 (0,991) | 1 (0—3) | 78,500 | 0,038 |
| Физическое насилие (CTQ) | 6,25 (3,11) | 5 (4—22) | 7,63 (3,068) | 6,5 (5—14) | 84,00 | 0,045 |
| Детский психотравмирующий опыт, связанный с насилием в социуме, — общий показатель (ACE-IQ) | 5,83 (2,145) | 5 (3—10) | 4,38 (1,598) | 4 (3—8) | 82,500 | 0,056 |
| Детский психотравмирующий опыт, связанный с наблюдением насилия в сообществе (ACE-IQ) | 3,64 (1,417) | 3,5 (2-6) | 2,25 (0,707) | 2 (2—4) | 57,500 | 0,006 |
Примечание. M — среднее значение, SD — стандартное отклонение, Me — медиана, (мин—макс) — минимальное и максимальное значения, U — статистика Манна—Уитни. Приведены только сравнения, где имеются достоверные различия.
Ни в одной их групп исследования мы не обнаружили ассоциаций генетических маркеров риска ИЗ с употреблением алкоголя (AUDIT), выраженностью психиатрической симптоматики (SCL-90-R), выраженностью аффективных расстройств (BDI, HADS) и продромальных психотических симптомов (PQ-16), а также с уровнем агрессивности (BPAQ) и выраженностью страха негативной оценки (BFNES-R).
Обсуждение
В нашем пилотном исследовании выявлена связь предварительных маркеров риска развития ИЗ с некоторыми характеристиками темперамента и характера, чертами личности и поведенческими особенностями. Показан значительный уровень ассоциации генетических маркеров с детским психотравмирующим опытом как у здоровых лиц, так и в большей степени у лиц с ИЗ, что дает основание предполагать возможные эффекты взаимодействия геном—среда в формировании риска развития ИЗ. Характер этих связей оказался различным у лиц с ИЗ и здоровых лиц. Наибольшее количество связей с генетическими полиморфизмами показали оценки детского психотравмирующего опыта (ACE IQ, CTQ) и характеристики личностных свойств (TCI-125, TIPI).
Генетический маркер риска ИЗ — минорный аллель A полиморфизма rs 6265 гена BDNF оказался связан, прежде всего, с повышенной чувствительностью или уязвимостью к психотравмирующим факторам детства. Как у здоровых участников исследования, так и у лиц с ИЗ выявлена ассоциация с восприимчивостью к разным аспектам детского психотравмирующего опыта, что может формировать повышенную психологическую уязвимость и сниженную устойчивость по отношению к стрессовым воздействиям во взрослом возрасте. Следует отметить, что данные исследований о связи полиморфизма rs 6265 с эмоциональным благополучием во взрослом возрасте неоднозначны — наряду с результатами о более выраженной уязвимости носителей минорного аллеля A есть данные как о негативном влиянии мажорного аллеля G [24], так и об отсутствии связи при изучении подростков [25]. Для лиц с ИЗ — носителей минорного аллеля характерно снижение способности к установлению конструктивных межличностных отношений, основанных на эмпатии, терпимости и дружелюбии (снижение оценок по шкале Сотрудничество, TCI-125). Возможно, эти ассоциации отражают специфические особенности ЦНС с учетом важной роли BDNF в процессах роста, дифференцировки и жизненном цикле нейронов, в механизмах нейропластичности, памяти и обучения [26] и функционального характера полиморфизма [27].
Второй предварительный генетический маркер риска ИЗ — полиморфизм NTRK3 rs 2229910 оказался ассоциирован с экстраверсией, особенностями эмоциональной регуляции, социальной активностью, склонностью к планированию и в значительной степени с восприимчивостью к психотравмирующим факторам неблагоприятного детского опыта.
Однако эта связь проявляется различным образом у здоровых и лиц с ИЗ, для которых обнаружено значительное разнообразие ее проявлений. Здоровые лица — носители минорного аллеля C в большей степени социально активны и ориентированы на получение внешней поддержки, а также не склонны избегать публичных действий. Индивидуумы с ИЗ — носители минорного аллеля C менее импульсивны в отношении планирования, имеют более позитивный рутинный эмоциональный фон, но при этом более склонны к подавлению эмоциональной экспрессии в эмоционально-негативных ситуациях, общая выраженность детского психотравмирующего опыта у них выше. Низкая импульсивность планирования в данном случае может трактоваться так же, как проявления склонности к «застреванию» в определенных действиях, своего рода «вынужденность» поведения, жизнь по определенному расписанию, а высокие значения по шкале PANAS отражают функции системы поведенческого вовлечения (behavioral engagement system) — целенаправленное поведение по поиску ресурсов, в том числе в Интернет-пространстве. Возможно, эти ассоциации также отражают специфические особенности развития и функционирования ЦНС, опосредованные нейротрофическим рецептором тирозинкиназы типа 3 (NTRK3) [28].
Протективный генетический маркер в отношении риска ИЗ — полиморфизм DRD4 exon 3 VNTR оказался связан с чертами личности, особенностями эмоциональной регуляции и поведенческими характеристиками и в меньшей степени с чувствительностью к психотравмирующим факторам детства. Как и для других генетических маркеров риска, спектр проявлений этой связи гораздо более разнообразен для лиц с ИЗ. В группе здоровых участников носительство минорного аллеля, способствующее снижению риска ИЗ, было ассоциировано с меньшим использованием такой стратегии регуляции эмоций, как когнитивная переоценка (cognitive reappraisal) с изменением отношения к стрессовым ситуациям с целью модификации эмоционального ответа, что может быть следствием меньшей восприимчивости к стрессорам. Также для этих индивидуумов как в контрольной группе, так и в группе ИЗ характерен более низкий уровень открытости новому опыту, что, по-видимому, способствует поддержанию рутинных форм здоровьесберегающего поведения. Возможно, этот процесс затрагивает механизмы системы награды мозга с учетом важнейшей роли дофаминового рецептора 4-го типа в ее функционировании [1] и возможного влияния варианта A7 на экспрессию гена [29].
Следует отметить небольшой объем выборки, участвующей в пилотном исследовании, что ограничивает возможности по экстраполяции данных.
Заключение
Полученные данные о структуре ассоциаций между генетическими маркерами риска формирования ИЗ и индивидуально-психологическими характеристиками при существенном влиянии детского психотравмирующего опыта в группах здоровых респондентов и лиц с ИЗ позволяют перейти к построению моделей прогноза риска ИЗ, учитывающих разные эффекты взаимодействия этих параметров с учетом сложной системы геном—окружающая среда.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-29-22079
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.