По современным представлениям, B-клетки активно участвуют в патогенезе рассеянного склероза (РС) на всех стадиях его развития. Они могут иметь несколько фенотипов в зависимости от цитокинового профиля и проявляться как провоспалительные эффекторные B-клетки (включая B-клетки памяти), секретирующие фактор некроза опухоли (ФНО)-α, лимфотоксин (ЛТ)-β, ИФН-γ, ИЛ-6, ИЛ-15 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), так и противовоспалительные регуляторные B-клетки (Breg), секретирующие ИЛ-10, трансформирующий фактор роста (TGF)-β и ИЛ-35, которые либо активируют, либо подавляют реакции как T-клеток, так и миелоидных клеток [1]. B-клетки при РС могут проходить через лимфоцитарную систему фолликулов оболочек и лимфатическую систему, входить в ткань мозга, охраняемую гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), и выходить из нее; заново заселять эктопические лимфоидные фолликулы, вызывая последующее аутоиммунно-воспалительное обострение [2]. B-клетки могут вносить свой вклад в повреждение ЦНС при РС по нескольким механизмам, включая выработку антител, представления антигенов, модуляции T-клеточного ответа, включая активацию аутопролиферирующих CD4+ T-клеток, продукцию цитокинов и формирование эктопических герминальных центров (фолликул). Олигоклональные иммуноглобулины (ОКИ) продуцируются плазматическими клетками, полученными из ограниченного количества клонов B-клеток, которые сохраняются в ЦНС одного и того же индивидуума, но различаются у разных пациентов, являясь клетками иммунной памяти [3]. Они в первую очередь распознают общие внутриклеточные белки, но не специфичные антигены, которые разделяются между пациентами с РС, предполагая гуморальный ответ на «мусор» из мертвых клеток, а не первичную патогенную реакцию [4].

Также B-клетки — это высокоэффективные антигенпрезентирующие клетки (АПК). Они экспрессируют на своей поверхности высокие уровни основных молекул главного комплекса гистосовместимости (ГКГ), которые необходимы для презентации антигена T-клеткам. B-клетки также экспрессируют мембраносвязанные антигенспецифические иммуноглобулины. Эти B-клеточные рецепторы (ВКР) распознают и связывают трехмерные конформационные эпитопы по сравнению с другими АПК, такими как дендритные клетки (ДК) и макрофаги (МФ), которые представляют короткие линейные эпитопы [5]. Количество циркулирующих B-клеток, экспрессирующих ко-стимулирующую молекулу CD80, которая взаимодействует с CD28 на T-клетках для получения эффективной презентации антигена, значительно повышается во время обострений РС [6]. Богатые B-клетками эктопические лимфоидные структуры были описаны в основном при ВПРС, но также могут быть найдены при ремиттирующем РС (РРС) и первично прогрессирующем РС (ППРС) и потенциально могут служить резервуаром памяти B-клеток [7—9]. Растворимые факторы, высвобождаемые из B-клеточных фолликулов, прилегающих к субпиальным кортикальным очагам поражения, могут быть цитотоксическими по отношению как к олигодендроцитам, так и к нейронам, и способствуют повреждению коры головного мозга [10, 11]. Таким образом, B-клетки могут вносить свой вклад в патогенез РС и повреждение тканей ЦНС по нескольким механизмам, включая выработку антител, презентацию антигенов, модуляцию T-клеточного ответа, включая активацию аутопролиферирующих CD4+ T-клеток, продукцию цитокинов и формирование эктопических герминальных центров [12—14].

Анти-B-клеточная терапия занимает все более широкое место в патогенетическом лечении РС, являясь важным составляющим компонентом ПИТРС. Наиболее активно внедряются антитела к CD20 дифференцировочному рецептору на поверхности B-клетки (рис. 1 на цв. вклейке) [15, 16]. Уже широко используются при аутоиммунных заболеваниях ритуксимаб, при РС — окрелизумаб [16—18]. Опубликован опыт успешного использования офатумумаба при ревматоидном артрите [18] и РС [19, 20].

Рис. 1. Области связывания различных МАТ к CD20 поверхностному рецептору.

Офатумумаб имеет другую область связывания, чем окрелизумаб и ритуксимаб, расположенную и на большой, и на малой петлях внеклеточной части молекулы CD20.

Офатумумаб — полностью человеческое моноклональное антитело (МАТ), используемое для лечения хронических лейкозов, связывается с иной областью, отличной от центра связывания других антител к CD20, включая как малую, так и большую петлю в структуре рецепторов CD20 (см. рис. 1 на цв. вклейке).

В отличие от химерного МАТ ритуксимаба и гуманизированого окрелизумаба офатумумаб — полностью человеческое МАТ, поэтому биологический ответ предполагается более отчетливый, с меньшей вероятностью образования нейтрализующих АТ (НАТ). Дизайн клинических исследований офатумумаба ASCLEPIOS I и II был одинаковым: двойные слепые, проводимые с двумя линиями с плацебо с активным препаратом сравнения в параллельных группах. Офатумумаб — полностью человеческий высокоаффинный иммуноглобулин G (IgG) с очень низким профилем иммуногенного риска, который прочно связывается с эпитопами как малого, так и большого размера и медленнее диссоциирует с ними, т.е. тропен к двум фрагментам (внеклеточным петлям) рецептора CD20. Он отличается от перекрывающихся эпитопов ритуксимаба и окрелизумаба и находится ближе к клеточной мембране. Считается, что эта близость увеличивает активность офатумумаба через механизм комплементзависимой цитотоксичности, который может зависеть от расстояния между плазматической мембраной и антителом [21]. Кроме того, офатумумаб может иметь больший потенциал для эффекторной активности, особенно на клетках, экспрессирующих низкие уровни CD20 [21]. Была разработана и успешно исследована во II фазе клинического исследования подкожная дозировка препарата [21].

Однократное введение низких доз офатумумаба (0,3 или 3,0 мг) приводило к созданию его концентрации в плазме крови вблизи или ниже нижнего предела количественного определения. После однократного введения 30, 60 или 100 мг офатумумаб медленно всасывался, причем максимальные значения концентрации в плазме крови варьировали от 827 до 3405 нг/мл, медиана Tmax — от 4,02 до 4,49 дня, а средние значения периода полувыведения — от 5,20 до 6,83 дня. Исследования периферической крови показали нарастание уровня истощения CD19+ B-клеток с 0,3 до 30,0 мг в группе с глубоким (≥95%) и устойчивым эффектом. Снижение медианного количества CD19+ наблюдалось уже при первой оценке после приема препарата, т.е. примерно через 48 ч. Все подмножества B-клеток (наивные, наивно-зрелые и B-клетки памяти — CD27+IgD и др.) были истощены после применения офатумумаба в течение длительного периода времени и характеризовались появлением преимущественно наивного фенотипа (CD27-IgD+) [22, 23]. Как полностью человеческое антитело офатумумаб, по прогнозам, будет менее иммуногенным, чем ритуксимаб, который является химерным МАТ. Это было подтверждено очень низкой (<1%) частотой образования НАТ против офатумумаба при онкологических и других заболеваниях [23].

После успеха исследований фазы II по всему миру были проведены два идентичных независимых клинических исследования фазы III (ASCLEPIOS I и II). Это были двойные слепые, контролируемые активным сравнением исследования, в которых рандомизировали (1:1) 927 и 954 пациента с активным РС соответственно для получения либо офатумумаба по 20 мг подкожно каждые 4 нед (после начальной нагрузки режим приема 20 мг на 1, 7 и 14-й дни), либо терифлуномида по 14 мг внутрь 1 раз в день в течение 30 мес. Исследования имели гибкую продолжительность, причем окончание происходило в соответствии с заранее заданными критериями. Первичной конечной точкой была годовая частота обострений (СЧО). Вторичные конечные точки включали 3- и 6-месячное подтвержденное прогрессирование инвалидности (ППИ), 6-месячное подтвержденное уменьшение инвалидности (ПУИ), а также результаты МРТ и уровни легких цепей нейрофиламентов (лНФ) в сыворотке крови. Также была проведена оценка безопасности и переносимости препарата.

Критерии включения — возраст от 18 до 55 лет; диагноз «ремиттирующий РС или вторично-прогрессирующий РС с обострениями»; инвалидизация по EDSS от 0 до 5,5; по крайней мере, при сохраняющейся активности РС: 1 обострение за 1 год до скрининга или, по крайней мере, 2 обострения за 2 года до скрининга, либо, по крайней мере, 1 Gd+очаг на МРТ за 1 год до рандомизации; и неврологически стабильное состояние на протяжении, по крайней мере, 1 мес до рандомизации [20]. Критерии невключения: РРС или ВПРС без признаков активности заболевания; оптиконейромиелит; продолжительность заболевания >10 лет с баллом по шкале EDSS ≤2,0; активное хроническое заболевание иммунной системы, отличное от РС или синдрома иммунодефицита; неврологические симптомы, соответствующие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), подтвержденная ПМЛ; риск развития сифилиса, туберкулеза или гепатита или наличие этих заболеваний; введение живых или ослабленных живых вакцин за 2 мес до рандомизации.

Были включены 1882 пациента (385 центров в 37 странах), рандомизированные на 2 группы: получавших офатумумаб (946 больных) и терифлуномид (936). Исходная доза офатумумаба 60 мг подкожно (п/к) (3 раза по 20 мг) вводилась на 1, 7 и 14-й дни, затем поддерживающая доза п/к 20 мг (0,4 мл) каждые 4 нед. В группе офатумумаба пациенты также получали плацебо внутрь, а пациенты в группе терифлуномида также получали плацебо п/к, что соответствовало активному препарату в противоположной группе. Первая подкожная инъекция пациентам проводилась в исследовательском центре медицинским работником (исследователем, участвующей в исследовании медсестрой или координатором исследования). В дни 7-й и 14-й 1-го месяца пациенты посещали центр для самостоятельного выполнения инъекций под контролем сотрудников исследовательского центра, которые обучали их правильному методу введения. Перед тем как пациентам разрешалось вводить препарат на дому после 1 мес, требовалось продемонстрировать способность пациентов проводить инъекцию и документировать ее.

В результате было отмечено значимое снижение частоты обострений при сравнении офатумумаба с терифлуномидом (рис. 2). В ASCLEPIOS I корригированная СЧО составила 0,11 в группе офатумумаба и 0,22 — терифлуномида (разность составила —0,11; 95% ИД –0,16 — –0,06; p<0,001). Соответствующие значения в ASCLEPIOS II составили 0,10 и 0,25 (разность составила –0,15; 95% ИД: –0,20 — –0,09; p<0,001).

Рис. 2. Скорригированная среднегодовая частота обострений (СЧО) у пациентов РРС, получавших офатумумаб или терифлуномид [19].

Совместный метаанализ обоих исследований показал, что процент пациентов (оценки по Каплану—Мейеру за 24 мес) с нарастанием инвалидизации, подтвержденным через 3 мес, составил 10,9 в группе офатумумаба и 15,0 — терифлуномида (отношение рисков (ОР) 0,66; 95% ИД 0,50—0,86; p=0,002) (рис. 3). ППИ через 6 мес составил 8,1% пациентов в группе офатумумаба и 12,0% — в группе терифлуномида (ОР: 0,68; 95% ИД 0,50—0,92; p=0,01). Эффект офатумумаба в отношении ППИ в обоих исследованиях был схожим; кроме того, между группами отсутствовали значимые различия по случаям подтвержденного уменьшения степени инвалидизации.

Рис. 3. Процент пациентов с 3-месячным подтвержденным нарастанием инвалидизации.

Позитивная клиническая динамика подтверждалась данными МРТ. В исследовании ASCLEPIOS I среднее количество контрастпозитивных (Gd+) очагов на МРТ в T1-DB на один снимок составило 0,01 в группе офатумумаба и 0,45 — терифлуномида (количество очагов в группе офатумумаба было на 97,5% ниже p<0,001); в исследовании ASCLEPIOS II соответствующие значения составили 0,03 и 0,51 (на 93,8% ниже в группе офатумумаба p<0,001) (рис. 4). В исследовании ASCLEPIOS I среднее количество новых или увеличивающихся очагов на МРТ в T2-ВИ за 1 год составило 0,72 в группе офатумумаба и 4,00 — терифлуномида (количество очагов было на 82% ниже в группе офатумумаба, p<0,001); соответствующие значения в исследовании ASCLEPIOS II составили 0,64 и 4,15 (на 85% ниже в группе офатумумаба, p<0,001). Среднегодовая скорость утраты объема головного мозга (степень атрофии мозга) значительно не различалась между группами офатумумаба и терифлуномида (–0,28% в группе офатумумаба и –0,35% — терифлуномида в исследовании ASCLEPIOS I; –0,29% в группе офатумумаба и –0,35% — терифлуномида в исследовании ASCLEPIOS II).

Рис. 4. Офатумумаб продемонстрировал значительное снижение количества очагов Gd+ в режиме Т1 по сравнению с терифлуномидом в обоих исследованиях ASCLEPIOS (на 97,5 и 93,8%) [19].

На 2-м году исследования 9 из 10 пациентов, находящихся на терапии офатумумабом, достигли NEDA-3 (только 5 из 10 — на фоне терифлуномида) (рис. 5) — т.е. не имели ни обострений, ни прогрессирования инвалидности, ни отрицательной динамики по МРТ.

Рис. 5. Вероятность достижения НДАЗ (NEDA) на фоне офатумумаба по сравнению с терифлуномидом в периоды к 12-му и 24-му месяцам выше в 3 раза, в период 12—24 мес выше в 8 раз [19].

Также было проведено сравнение концентрации легких цепей нейрофиламентов (лНФ). В исследовании ASCLEPIOS I концентрация лНФ была ниже в группе офатумумаба, чем в группе терифлуномида, на 7% к 3-му месяцу (p=0,01), на 27% к 12-му месяцу и на 23% к 24-му месяцу. Соответствующие показатели разности в исследовании ASCLEPIOS II составили 11 (p<0,001), 26 и 24% (рис. 6).

Рис. 6. Содержание лНФ в сыворотке больных, получавших офатумумаб и терифлуномид. К 24-му месяцу концентрация лНФ в группе офатумумаба была ниже на 23 и 24% [19].

По результатам анализа единого пула данных, у 791 (83,6%) из 946 пациентов в группе офатумумаба отмечались нежелательные явления по сравнению с 788 (84,2%) из 936 пациентов в группе терифлуномида. Нежелательными явлениями, развивавшимися, по крайней мере, у 10% пациентов, были инъекционные реакции, назофарингит, головная боль, инфекции верхних дыхательных путей и мочевых путей; нежелательными явлениями (НЯ), имевшими место у, по крайней мере, 10% пациентов, получавших терифлуномид, были назофарингит, инъекционные реакции, алопеция, инфекции верхних дыхательных путей, головная боль и диарея. Серьезные нежелательные явления были у 9% получавших офатумумаб и 7,9% получавших терифлуномид. В группе терифлуномида имел место 1 случай смерти (в связи с расслоением аорты) во время наблюдения после лечения. Снижение сывороточного уровня Ig от исходного значения наблюдалось в обеих группах лечения в обоих исследованиях, средние уровни IgM оставались в пределах контрольных диапазонов. Снижение сывороточного уровня IgG от исходного значения наблюдалось до 36-й недели, после чего уровень восстановился в обеих группах лечения в обоих исследованиях.

В этих исследованиях участвовали 352 пациента из неврологических клиник Российской Федерации, что составило 18,7% от общего числа включенных пациентов. В этой выборке СЧО было 0,3 в группе терифлуномида и 0,1 — офатамумаба, т.е. ниже на 67,5%, при соотношении СЧО 0,325 (95% ИД (0,201—0,524) (рис. 7).

Рис. 7. Снижение 1СЧО на фоне приема офатумумаба на 67,5% по сравнению с терифлуномидом у 352 больных из неврологических клиник Российской Федерации.

Анализ данных ASCLEPIOS I и II показал, что офатумумаб по сравнению с терифлуномидом уменьшил 3-месячное подтвержденное нарастание инвалидизации на 34,4% (p=0,002), а в российской группе — на 63,6% (p=0,026), отношение шансов 0,364 (95% ИД 0,149—0,888). По данным МРТ, количество Gd+ очагов снизилось в российской выборке на 95,6%, соотношение шансов 0,044 (95% ИД 0,021—0,094). Количество новых/растущих гиперинтенсивных очагов в этой выборке было 6,21 в группе терифлуномида и 0,91 в группе офатумумаба, т.е. ниже на 85,3% (p<0,001), соотношение шансов 0,15 (95% ИД 0,11—0,20), т.е. такой же, как и по данным всего исследования. Также было подтверждено значимо менее выраженное повышение уровня НФ в сыворотке крови больных. Для российской популяции соотношение средних геометрических концентраций на 3-м месяце составило 0,89 (95% ИД 0,81—0,99; p=0,007). При этом анализе была подтверждена тенденция, отмеченная и в других мультицентровых исследованиях 3-й фазы, — пациенты из России, включаемые в исследование, были более молодыми, чем пациенты из общей популяции, с менее выраженной базовой инвалидизацией, имели более выраженную воспалительную активность РС на этапе включения в исследование, исходя из числа пациентов с очагами, накапливающими контраст на Т1-взвешенных МРТ-изображениях [24], т.е. включаются в исследования более молодые пациенты с более высокой аутоиммунно-воспалительной активностью РС.

Надо отметить, что при использовании офатумумаба были менее выражены системные инфузионные (инъекционные) реакции, что указывает на меньшую иммуногенность человеческих МАТ по сравнению с гуманизированными и химерными антителами. В плане безопасности надо также отметить, что в группе офатумумаба было 5 случаев новообразований (0,5%; в виде двух случаев базально-клеточного рака, а также по одному случаю злокачественной меланомы in situ, рецидивирующей неходжкинской лимфомы и инвазивного рака молочной железы), а в группе терифлуномида таких случаев было 4 (0,4%; в виде двух случаев базально-клеточного рака и по одному случаю рака шейки матки и фибросаркомы). Как и при использовании окрелизумаба, на фоне офатумумаба рекомендуется тщательное выполнение правил диспансерного наблюдения за пациентами (согласно возрасту и полу) для раннего выявления онкологических процессов. Для определения долгосрочных эффектов и рисков офатумумаба по сравнению с другими ПИТРС, включая прочие моноклональные антитела к CD20, требуются более крупные и длительные исследования [20].

Был проведен байесовский сетевой метаанализ (CMA) ключевых результатов эффективности — СЧО, время до 3-месячного ППИ, а также время до 6-месячного ППИ для сравнения офатумумаба с другими ПИТРС у взрослых пациентов с РС. Для исходов СЧО, времени до 3-месячного ППИ и времени до 6-месячного ППИ результаты СМА, продемонстрированные офатумумабом, могут быть аналогично эффективны по сравнению с другими ПИТРС — высокоэффективными моноклональными антителами (например, алемтузумабом, натализумабом и окрелизумабом) и значительно превышают, в некоторых случаях статистически значимо, другие ПИТРС. Результаты СМА были устойчивы к проведенным анализам чувствительности.

Таким образом, офатумумаб — это человеческое моноклональное антитело, которое обеспечивает благоприятные результаты для РС за счет снижения частоты обострений и риска прогрессирования инвалидности. Препарат может использоваться:

— у больных с активным ремиттирующим РС и ВПРС с обострениями;

— при неэффективности ПИТРС первой линии — как один из вариантов терапии второй линии;

— у больных с ВАРС, особенно при высоком риске ПМЛ (перевод с натализумаба);

— при наличии трудности в организации курсов ПИТРС внутривенно в дневных стационарах (амбулаторные инъекции).

Публикация подготовлена при поддержке компании «Новартис».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.