Нейрофизиологические корреляты послеоперационных когнитивных расстройств

В настоящее время установлено значение осцилляторной активности мозга в процессах восприятия и передачи информации [1, 2]. В электрических колебаниях, регистрируемых с помощью электроэнцефалографии (ЭЭГ), чаще выделяют пять основных частотных диапазонов: дельта (0,5—3,5 Гц), тета (4—8 Гц), альфа (8—13 Гц), бета (13—30 Гц) и гамма (>30 Гц). Имеются доказательства специфической физиологической роли функционирования осцилляторных систем разного частотного состава при перцептивных, сенсомоторных или когнитивных операциях [3—5]. Высокочастотная бета-активность в сравнении с низкочастотными диапазонами изучена менее подробно, преимущественно в отношении процессов сенсомоторной интеграции [6]. Отмечено, однако, что наблюдаемые в сенсомоторных процессах изменения бета-активности сопровождаются различными формами внимания: эндогенным или экзогенным [3, 7]. Известны и другие работы, показывающие важную роль бета-активности в когнитивных функциях и формировании паттерна функциональной активации коры [8, 9].

Нарушения когнитивных функций, развивающиеся в связи со старением или рядом патологических процессов, в числе которых особое место занимает атеросклероз сосудов, представляют одну из значимых медицинских проблем [10, 11]. Большинство полученных на сегодняшний день данных свидетельствует, что специфичными для сосудистых когнитивных расстройств являются дефицит внимания и исполнительных функций в отличие от нейродегенеративных когнитивных нарушений (например, при болезни Альцгеймера), где ведущим является нарушение памяти [10, 12].

Исследования, посвященные вовлечению осцилляторных систем мозга в формирование когнитивного дефицита при сердечно-сосудистых заболеваниях, в настоящий момент малочисленны, а результаты противоречивы, что ограничивает возможность понимания нейрофизиологических механизмов сосудистых когнитивных расстройств. В работах, в которых изучали ЭЭГ при когнитивных расстройствах сосудистого происхождения, описывают изменения в основном тета- и альфа-ритма [13, 14]. Однако в публикациях, касавшихся оценки фоновой ЭЭГ у пациентов, перенесших инсульт, отмечено увеличение мощности низкочастотного компонента бета-ритма [15, 16].

При изучении когнитивных расстройств у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями особое место отводится послеоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД), развивающейся примерно у 40—60% пациентов, перенесших кардиохирургические вмешательства [17, 18]. На сегодняшний день, однако, мало что известно об ассоциированных с этим состоянием изменениях биоэлектрической активности мозга. Немногочисленные работы, посвященные этой теме, сообщают об отрицательной ЭЭГ-динамике в раннем и отдаленном периоде коронарного шунтирования (КШ) с искусственным кровообращением (ИК), проявляющейся в увеличении фоновой мощности биопотенциалов низкочастотных ритмов [17, 19]. Однако для понимания сущности ПОКД требуется более глубокое изучение функциональных перестроек взаимодействия осцилляторных систем мозга при интраоперационном повреждении нейронов, что может дать информацию о том, какие системы наиболее уязвимы в послеоперационном периоде, а какие — представляют компенсаторные резервы активности коры.

Цель исследования — изучение ассоциированных с ПОКД параметров высокочастотной бета-активности у пациентов, перенесших КШ в условиях ИК.

В исследование были включены 60 пациентов с клинически и инструментально подтвержденной ишемической болезнью сердца (ИБС), поступившие в кардиологическое отделение клиники Научно-исследовательского института комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний (Кемерово) для проведения плановой операции КШ с применением ИК.

Исследование было проведено в соответствии с принципами биомедицинской этики, сформулированными в Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующих обновлениях, и одобрено локальным этическим комитетом указанного выше института. Каждый участник исследования представил добровольное письменное информированное согласие, подписанное им после разъяснения потенциальных рисков и преимуществ, а также характера предстоящего исследования.

Нейрофизиологическое исследование проводили за 3—5 дней до операции и на 7—10-е сутки после кардиохирургического вмешательства. Подробное описание выборки пациентов, регистрации ЭЭГ и показателей когнитивного статуса, в том числе критериев установления факта ПОКД, было представлено ранее [17].

Для количественной оценки когнитивного статуса использовался комплексный показатель когнитивного статуса (ККС), являющийся суммарной характеристикой функций произвольного внимания, кратковременной памяти и исполнительных функций. Путем расчета среднеквадратичного отклонения до условных норм когнитивных показателей, полученных в ходе нейропсихологического тестирования пациентов, был получен интегральный показатель, отражающий сумму средних значений времени реакции, количества ошибок и пропущенных сигналов в нейродинамических тестах [20].

В соответствии с целью исследования в анализ были взяты только показатели мощности биопотенциалов бета-2-ритма при закрытых глазах, усредненные для 5 областей коры симметрично в левом и правом полушариях: фронтальной (Fp1/2, AF3/4, F1/2, Fp3/4, Fp5/6, F7/8), центральной (FC1/2, FC3/4, FC5/6, C1/2, C3/4, C5/6), темпоральной (FT7/8, T7/8, TP7/8), париетальной (CP1/2, CP3/4, CP5/6, P1/2, P3/4, P5/6, P7/8) и окципитальной (PO3/4, PO5/6, PO7/8, O1/2).

Для выявления статистических закономерностей в ассоциированных с ПОКД изменениях бета-активности использовали программный пакет Statistica 10 («StatSoft Inc», США). Для нормализации ЭЭГ-показателей использовали логарифмическую (log10) трансформацию.

Для анализа полученных данных применяли стандартные методы дисперсионного (ANOVA) и регрессионного анализа, а также разработанную программу кластеризации с использованием минимаксного и аддитивного критериев. ANOVA с повторными измерениями выполнялся с корректировкой статистической значимости результатов по методу Гринхауза—Гейссера, последующий анализ значимых факторов и взаимодействий осуществляли с помощью post hoc анализа с применением поправки Ньюмана—Келса. Выявление ассоциированных с развитием ПОКД изменений бета-активности проводили с помощью множественной линейной регрессии с процедурой пошагового выбора переменных.

Для выявления групп пациентов, различающихся по когнитивному статусу и показателям мощности бета-2-ритма до и после операции КШ, проведена кластеризация ЭЭГ данных. Для этого исходные данные были нормализованы, рассчитана матрица «расстояний» по эвклидовой метрике между всеми объектами. В модели применен минимаксный критерий для минимизации максимальной по всем кластерам суммы расстояний между всеми объектами внутри каждого кластера, а также сформированы логические ограничения, реализующие условия кластеризации. Для поиска оптимальных решений применена программная реализация алгоритма бинарных отсечений [21].

На первом этапе статистического анализа данных ANOVA выполняли с введением следующих факторов: ПОКД (пациенты с наличием и отсутствием ПОКД), время обследования (до КШ, 7—10-е сутки после КШ), область (5 областей), латеральность (левое; правое полушарие).

Значимый эффект для показателей мощности биопотенциалов бета-2-диапазона был обнаружен только для фактора ПОКД (F 1,58=7,02; p=0,01). Он был обусловлен тем, что независимо от времени проведения обследования у пациентов с наличием послеоперационного когнитивного дефицита наблюдались большие значения общей мощности бета-2-ритма по сравнению с показателями в группе без ПОКД (см. рисунок).

Для выяснения предсказательных возможностей бета-2-ритма в сохранении когнитивного статуса пациентов использовали метод множественной линейной регрессии. Показатель ККС после операции рассматривали как зависимую переменную, пред- и послеоперационные показатели мощности биопотенциалов бета-2-ритма в 5 областях левого и правого полушарий — как независимые переменные. В связи с невозможностью расчета послеоперационного ККС у части пациентов вследствие неуспешного выполнения части тестов из использованной нейропсихологической батареи число включенных в модель пациентов составило 55.

В результате предварительно выполненного корреляционного анализа показателей мощности во избежание мультиколлинеарности из расчета были исключены переменные с коэффициентом корреляции выше 0,7. Параметры полученной таким образом значимой модели для ККС приведены в табл. 1. Согласно регрессии, сохранному когнитивному статусу оперированных пациентов соответствует дооперационное снижение мощности бета-2-ритма во фронтальных областях правого полушария вместе с его послеоперационным повышением в париетальных левых. Эти переменные обеспечивают 15% вариабельности ККС после операции КШ.

В связи с обнаруженными предсказательными возможностями бета-2-ритма относительно ККС была выполнена кластеризация его показателей у пациентов до КШ и через 7—10 сут после операции. Использовали разработанный алгоритм бинарных отсечений и ветвлений при разбиении множеств объектов на подмножества и сопоставлении таких разбиений на основе минимаксного аддитивного критерия [21]. С учетом длительного времени вычислений для анализа были взяты данные 40 пациентов.

Оказалось, что разработанный способ кластеризации переменных обладает хорошими дискриминационными возможностями, так как три сформированных кластера различаются по заданному критерию с высокой степенью достоверности (F2,37=54,49; p<0,00001 и F2,37=73,24; p<0,00001 соответственно до и после операции) с максимальными значениями бета-2-ритма в первом кластере и минимальными — во втором (табл. 2). При сравнении состава кластеров, сформированных на основе послеоперационных показателей бета-2-ритма, выяснилась их вариабельность за счет перемещения пациентов из одного кластера в другой, что составило около 52,5%. При сохранившемся соотношении бета-2-ритма по трем кластерам (максимум мощности в 1-м и минимум — во 2-м) следует отметить более выраженное перемещение между соседними по уровню бета-2 кластерами: 1-му и 3-му или 2-му и 3-му и максимальные, на ²/₃, изменения состава 3-го кластера.

Для выяснения функционального значения обнаруженной вариабельности состава кластеров был выполнен ANOVA с факторами ККС и стабильность (т.е. одну группу составили пациенты из одного и того же кластера, сформированного на основании сохранения их принадлежности к кластеру по данным до- и послеоперационной ЭЭГ; другую — с перемещением между кластерами). Обнаружен достоверный эффект ККС: F1,38=6,170; p<0,018, связанный с большими значениями ККС в группе с постоянной принадлежностью к кластерам по сравнению с переменной (0,592 и 0,473 соответственно).

Из полученных в работе результатов можно заключить, что устойчивое увеличение показателей бета-активности у пациентов в периоперационном периоде КШ, проводимого с применением ИК, ассоциировано с развитием ПОКД. Ранее было показано, что у лиц с возрастным когнитивным снижением для успешного выполнения задания требуется большая степень десинхронизации бета-ритма [3, 22]. Предполагается, что активность бета-диапазона служит механизмом активации обратной связи, которая ускоряет последующие этапы обработки визуальной информации [3]. Выявленное в нашем исследовании увеличение фоновой бета-2-активности в таком случае можно рассматривать как отражение гиперактивации коры компенсаторного характера у пациентов, перенесших кардиохирургическое вмешательство. В пользу этого предположения можно привести увеличение как низко-, так и высокочастотной активности при выполнении когнитивной нагрузки у пациентов с начальными признаками когнитивного дефицита [23].

С другой стороны, увеличение мощности бета-ритмов может указывать на повреждение региональных нейронных взаимодействий [15]. Этот эффект увеличения фоновой активности в бета-диапазоне считается патологическим признаком, отмечен в подостром периоде ишемического инсульта [15], а также у пациентов, перенесших операцию с использованием ИК [19].

Обнаруженный нами при регрессионном анализе противоположный вклад в ККС дооперационного и послеоперационного бета-2-ритма, имеющий топографические особенности: и полушарные, и фронтопариетальные, можно объяснить тем, что эти высокочастотные колебания связывают с разными моторными процессами и процессами внимания и памяти [5, 24, 25]. Следует отметить, что расчет интегральной характеристики послеоперационного когнитивного статуса — ККС включал показатели эффективности выполнения разных тестов: сложной зрительно-моторной реакции, произвольного внимания и кратковременной памяти. Следовательно, обнаруженные бета-2-паттерны как предикторы ККС пациентов отражают «преднастройку» коры головного мозга для реализации этих разнообразных когнитивных функций. Вовлечение в эту преднастройку фронтальных и париетальных областей коры подчеркивает, что послеоперационный когнитивный дефицит в первую очередь касается функций системы, ответственной за процессы контроля селекции информации и ее эмоциональной регуляции [24, 26].

Однако остается неясным, какие амплитудные и регионарные характеристики бета-ритма являются компенсаторными, так как большие значения ККС отмечены у тех пациентов, кто стабильно относился к кластерам с разным уровнем мощности бета-активности: и высокой, и низкой. Вследствие этого с учетом регрессионной модели можно предположить, что ПОКД развивается разными путями: из-за гиперсинхронизации правых фронтальных областей коры или недостаточной мощности высокочастотных осцилляций в нейронных сетях левых париетальных отделов. Функционально оба процесса могут приводить к нарушению супрамодального кодирования информации и принятия решения, как это продемонстрировано эффектами модуляции паттернов бета-активности при организации сенсомоторной реакции [24].

Таким образом, в настоящей работе было установлено, что мощность высокочастотного бета-ритма может быть нейрофизиологическим коррелятом послеоперационного когнитивного расстройства у пациентов, перенесших КШ с применением ИК. Согласно результатам регрессионной модели интегрального показателя когнитивного статуса, предикторами его ухудшения являются высокие значения бета-активности в правых фронтальных отделах коры до операции и низкая мощность высокочастотных бета-колебаний в левой париетальной области. С использованием кластеризации данных, основанной на минимаксном аддитивном критерии классификации показателей мощности бета-2-ритма до и после операции КШ, установлено, что лучшим показателям когнитивного статуса соответствует стабильная принадлежность пациентов к выделенным кластерам. Процедура оценки топографических особенностей и динамики паттернов высокочастотной активности коры может быть полезной для разработки индивидуальной программы реабилитации пациентов с постоперационным когнитивным расстройством.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ, проект № 19-29-01017.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.