Разнообразие болезней, связанных с геном CACNA1A

Читать метаданные

Описаны четыре случая аутосомно-доминантных болезней ЦНС, вызванных мутациями гена альфа-1-субъединицы кальциевого канала CACNA1A и диагностированных методом высокопроизводительного экзомного секвенирования MPS: несемейный случай эпизодической атаксии 2-го типа с ранее описанной мутацией с.269_270insA (p.Tyr90Ter) у мужчины 35 лет; семейная гемиплегическая мигрень 1-го типа у девочки 3 лет 10 мес и матери 38 лет с ранее не описанной мутацией 1829C>T (p.Ser610Phe) из семьи с 4 больными и неполной пенетрантностью; энцефалопатия с нарушением развития и эпилепсией 42-го типа у девочки 9 лет и мальчика 5 лет из разных семей с идентичной ранее описанной мутацией с.2137G>A (p.Ala713Thr) de novo. Клинико-генетические характеристики наблюдений проанализированы в сопоставлении с данными литературы.

Ключевые слова:

ген CACNA1A

мутации

эпизодическая атаксия 2-го типа ЭА2

семейная гемиплегическая мигрень 1-го типа СГМ1

энцефалопатия с нарушением развития и эпилепсией 42-го типа ЭНРЭ42

высокопроизоводительное экзомное секвенирование MPS

Авторы:

Руденская Г.Е.

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»

ORCID: 0000-0002-8244-9367

Сермягина И.Г.

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»

Чухрова А.Л.

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»

Дадали Е.Л.

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. Н.П. Бочкова»

Лозиер Е.Р.

ООО «Геномед»;
Лаборатория клинической биоинформатики

Щагина О.А.

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова»

Дата поступления:

10.08.2021

Дата принятия в печать:

12.08.2021

Список литературы:

On-line Mendelian Inheritance in Man (OMIM) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Human Gene Mutation Database (HGMD) Professional 2020.4 [Internet]. Accessed Mar 15, 2021. https://digitalinsights.qiagen.com/products-overview/clinical-insights-portfolio
Angelini C, Van Gils J, Bigourdan A, et al. Major intra-familial phenotypic heterogeneity and incomplete penetrance due to a CACNA1A pathogenic variant. Eur J Med Genet. 2019;62(6):103530. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2018.08.011
Kinder S, Ossig C, Wienecke M, et al. Novel frameshift mutation in the CACNA1A gene causing a mixed phenotype of episodic ataxia and familiar hemiplegic migraine. Eur J Paediatr Neurol. 2015;19(1):72-74. https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2014.10.005
Algahtani H, Shirah B, Algahtani R, et al. A novel mutation in CACNA1A gene in a Saudi female with episodic ataxia type 2 with no response to acetazolamide or 4-aminopyridine. Intractable Rare Dis Res. 2019;8(1):67-71. https://doi.org/10.5582/irdr.2018.01133
Nachbauer W, Nocker M, Karner E, et al. Episodic ataxia type 2: phenotype characteristics of a novel CACNA1A mutation and review of the literature. J Neurol. 2014;261(5):983-991. https://doi.org/10.1007/s00415-014-7310-2
Sintas C, Carreño O, Fernàndez-Castillo N, et al. Mutation spectrum in the CACNA1A gene in 49 patients with episodic ataxia. Sci Rep. 2017;7(1):2514. https://doi.org/10.1038/s41598-017-02554-x
Indelicato E, Unterberger I, Nachbauer W, et al. The electrophysiological footprint of CACNA1A disorders. J Neurol. 2021. Online ahead of print. https://doi.org/10.1007/s00415-021-10415-x
Orsucci D, Raglione LM, Mazzoni M, Vista M. Therapy of episodic ataxias: case report and review of the literature. Drugs Context. 2019;8:212576. eCollection 2019. https://doi.org/10.7573/dic.212576
Li M, Zheng X, Zhong R, et al. Familial hemiplegic migraine with progressive cerebellar ataxia caused by a p.Thr666Met CACNA1A gene mutation in a Chinese family. Front Neurol. 2019;10:1221. eCollection 2019. https://doi.org/10.3389/fneur.2019.01221
Blumkin L, Michelson M, Leshinsky-Silver E, et al. Congenital ataxia, mental retardation, and dyskinesia associated with a novel CACNA1A mutation. Child Neurol. 2010;25(7):892-897. https://doi.org/10.1177/0883073809351316
Barros J, Damásio J, Tuna A, et al. Cerebellar ataxia, hemiplegic migraine, and related phenotypes due to a CACNA1A missense mutation: 12-year follow-up of a large Portuguese family. JAMA Neurol. 2013;70(2):235-240. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2013.591
Indelicato E, Nachbauer W, Eigentler A, et al. Ten years of follow-up in a large family with familial hemiplegic migraine type 1: clinical course and implications for treatment. Cephalalgia. 2018;38(6):1167-1176. https://doi.org/10.1177/0333102417715229
Zhuo XW, Ren SS, Gong S, et al. Clinical and genetic analysis of 5 pediatric patients with hemiplegic migraine presenting as acute encephalopathy. (In Chinese). Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2021;59(4):316-321. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112140-20201015-00946
García-Baró-Huarte M, Iglesias-Mohedano AM, Slöcker-Barrio M, et al. Phenotypic variability in a four generation family with a p.Thr666Met CACNA1A gene mutation. Pediatr Neurol. 2014;51(4):557-559. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2014.07.008
Stubberud A, O’Connor E, Tronvik E, et al. R1352Q CACNA1A variant in a patient with sporadic hemiplegic migraine, ataxia, seizures and cerebral oedema: a case report. Case Rep Neurol. 2021;13(1):123-130. https://doi.org/10.1159/000512275
de Vries B, Stam AH, Beker F, et al. CACNA1A mutation linking hemiplegic migraine and alternating hemiplegia of childhood. Cephalalgia. 2008;28(8):887-891. https://doi.org/10.1111/j.1468-2982.2008.01596.x
Riant F, Ducros A, Ploton C, et al. De novo mutations in ATP1A2 and CACNA1A are frequent in early-onset sporadic hemiplegic migraine. Neurology. 2010;75(11):967-972. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181f25e8f
Kors EE, Haan J, Giffin NJ, et al. Expanding the phenotypic spectrum of the CACNA1A gene T666M mutation: a description of 5 families with familial hemiplegic migraine. Arch Neurol. 2003;60(5):684-688. https://doi.org/10.1001/archneur.60.5.684
Руденская Г.Е., Шумарина А.О., Антонец А.В., и др. Случай сочетания двух редких неврологических болезней, выявленных панельным экзомным секвенированием. Медицинская генетика. 2017;16(11):38-41.
Epi4K Consortium; Epilepsy Phenome/Genome Project. De novo mutations in epileptic encephalopathies. Nature. 2013;501:217-221. https://doi.org/10.1038/nature12439
Epi4K Consortium. De novo mutations in SLC1A2 and CACNA1A are important causes of epileptic encephalopathies. Am J Hum Genet. 2016;99(2):287-298. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.06.003
Hino-Fukuyo N, Kikuchi A, Arai-Ichinoi N, et al. Genomic analysis identifies candidate pathogenic variants in 9 of 18 patients with unexplained West syndrome. Hum Genet. 2015;134(6):649-658. https://doi.org/10.1007/s00439-015-1553-6
Byers HM, Beatty CW, Hahn SH, Gospe SM Jr. Dramatic response after lamotrigine in a patient with epileptic encephalopathy and a de novo CACNA1A variant. Pediatr Neurol. 2016;60:79-82. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2016.03.012
Reinson K, Õiglane-Shlik E, Talvik I, et al. Biallelic CACNA1A mutations cause early onset epileptic encephalopathy with progressive cerebral, cerebellar, and optic nerve atrophy. Am J Med Genet Part A. 2016;9999A:1-4. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.37678
Hayashida T, Saito Y, Ishii A, et al. CACNA1A-related early-onset encephalopathy with myoclonic epilepsy: a case report. Brain Dev. 2018;40(2):130-133. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2017.08.006
Ko P-Y, Glass JA, Crandall S, et al. Two missense CACNA1A variants in a single family with variable neurobehavioral, cerebellar, epileptic, and oculomotor features. Neuropediatrics. 2021 Jan 14. Online ahead of print. https://doi.org/10.1055/s-0040-1721686
Knierim E, Leisle L, Wagner C, et al. Recurrent stroke due to a novel voltage sensor mutation in Cav2.1 responds to verapamil. Stroke. 2011;42(2):14-17. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.110.600023
Gudenkauf FJ, Azamian MS, Hunter JV, Nayak A, Lalani SR. A novel CACNA1A variant in a child with early stroke and intractable epilepsy. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(10):e1383. https://doi.org/10.1002/mgg3.1383
Humbertclaude V, Krams B, Nogue E, et al, Episodic Syndromes Consortium Collaborators. Benign paroxysmal torticollis, benign paroxysmal vertigo, and benign tonic upward gaze are not benign disorders. Dev Med Child Neurol. 2018;60(12):1256-1263. https://doi.org/10.1111/dmcn.13935
Humbertclaude V, Riant F, Krams B, et al., Episodic Syndrome Consortium Collaborators, Cognitive impairment in children with CACNA1A mutations. Dev Med Child Neurol. 2020;62(3):330-337. https://doi.org/10.1111/dmcn.14261
Indelicato E, Boesch S. From genotype to phenotype: expanding the clinical spectrum of CACNA1A variants in the era of next generation sequencing. Front Neurol. 2021;12:639994. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.639994

Закрыть метаданные

С геном CACNA1A (локус 9p13.13), кодирующим альфа-1-субъединицу кальциевого канала, связаны несколько аутосомно-доминантных (АД) болезней ЦНС. Наряду с патологией, обусловленной мутациями в других генах ионных каналов, они входят в группу наследственных каналопатий. Основные нозологические формы — эпизодическая атаксия 2-го типа (ЭА2), семейная гемиплегическая мигрень 1-го типа (СГМ1), энцефалопатия с нарушением развития и эпилепсией 42-го типа (ЭНРЭ42), спиноцеребеллярная атаксия 6-го типа (СЦА6) [1]. Неоднократно описаны комбинированные фенотипы, атипичные симптомы и внутрисемейное сочетание разных форм. В последние годы ДНК-диагностика CACNA1A-связанных болезней, кроме СЦА6, динамическая мутация при которой требует других методов анализа, проводится методами высокопроизводительного экзомного секвенирования MPS (Massive Parallel Sequencing). Этими методами определена причина ЭНРЭ42, растет количество наблюдений CACNA1A-связанной врожденной мозжечковой атаксии и других «новых» фенотипов.

Представлены наблюдения ЭА2, СГМ1 и ЭНРЭ42 в 4 русских семьях из разных регионов России, диагностированные методами MPS с секвенированием по Сэнгеру и биоинформационным анализом.

Клиническое наблюдение ЭА2

Больной Н., 35 лет, обратился в МГНЦ в связи с частыми приступообразными состояниями, клиническим диагнозом ЭА2. Наследственность не отягощена. С 6—7 лет возникают приступы, проявляющиеся общей слабостью, нарушением координации до обездвиженности, сильной головной болью без сторонности, тошнотой, гипергидрозом, одышкой, чувством «комка в горле», страхом смерти. Сознание не нарушено, но не может говорить, общаться невербально, читать и пр. Приступы провоцируются утомлением, стрессом, иногда спонтанные. Длительность около 2,5 ч, приступ купируется самостоятельно, после него развивается полиурия, слабость. Приступы вначале были редкие, однако в последние годы участились (на момент обращения — до нескольких в неделю). Больной имеет высшее образование, работает в офисе, но трудоспособность ограничена: работа, не соответствующая уровню образования, выбрана из-за частых вынужденных пропусков. Живет с родителями, недавно состоит в гражданском браке. Вне приступов соматически и неврологически здоров. Предполагали ассоциированную мигрень, однако лечение не давало эффекта. Из ранее выполненных обследований: анализы крови и мочи в норме; ЭКГ: предсердная экстрасистолия, удлиненный интервал Q—T. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ): на фоне диффузных изменений биоэлектрической активности признаки неспецифичной дисфункции срединных структур, легких локальных изменений в задних отделах мозга; эпилептическая активность не зарегистрирована. МРТ головного мозга не проводили. Психиатром не консультирован. За 10 дней недавнего пребывания в стационаре был один приступ с координаторными нарушениями без других очаговых симптомов, впервые предположили ЭА2; ацетазоламид дал частичный кратковременный эффект, последний приступ — за 1 нед до обращения. На приеме пассивен, напряжен, кратко отвечает на вопросы; беседу с врачом ведет сопровождающий больного отец. При осмотре очаговых неврологических симптомов не отмечено, интеллект сохранный, признаки депрессии. При анализе ДНК в экзоне 1 гена CACNA1A найдена ранее описанная [2] мутация с.269_270insA (p.Tyr90Ter) в гетерозиготном состоянии. Диагноз ЭА2 был подтвержден, разъяснены риск для потомства и возможности генетической профилактики, но больной не проявил интереса к информации. Несемейный характер болезни может быть обусловлен мутацией de novo или неполной пенетрантностью. ДНК-диагностику у родителей не проводили, в частности по этическим соображениям: обнаружение мутации может создать ложное чувство «вины» у носителя и/или у сына и второго родителя по отношению к носителю, усугубив психологическую ситуацию в семье; практического значения происхождение мутации в данном случае не имеет.

ЭА2 — самая частая и известная в группе ЭА, включающей 9 АД форм. Другие идентифицированные гены тоже связаны с различными ионными каналами [1]. Клинические описания ЭА появились в середине прошлого века, причем, очевидно, это была именно ЭА2, с 1980-х годов показан эффект ацетазоламида, прежнее название «ацетазоламид-чувствительная ЭА». Ген идентифицирован в 1996 г. [1]. Наряду с преобладающими семейными случаями описаны мутации de novo. В ряде семей отмечена неполная пенетрантность [3]. Типично начало в конце 1-го — на 2-м десятилетиях [4—6], но возможна и более ранняя, и гораздо более поздняя манифестация. Описаны значительные внутрисемейные различия по возрасту начала, например 2 года — 45 лет [7]. Приступы могут возникать при утомлении, стрессе, эмоциональном напряжении, употреблении алкоголя, кофе, нередко внешние факторы не прослеживаются. Частота, тяжесть и длительность приступов тоже различаются — индивидуально на разных стадиях болезни, а также меж- и внутрисемейно. В группе 10 испанских больных частота приступов варьировала от ежедневных (у 1 больного) до 1—2 в месяц [6]. Еще более выраженные различия — от ежедневных до 1 в несколько месяцев — имели место между больными в австрийской семье (причем раннее начало не коррелировало с большей частотой), длительность также широко варьировала: от минут до дней [7]. Приступ часто сопровождается дизартрией, примерно у ¹/₂ больных — головной болью, чаще мигренеподобной. Со временем у части больных присоединяются стойкие неврологические симптомы: прогрессирующая атаксия, разные виды нистагма. В единичных семьях приступам атаксии сопутствовала ранняя эпилепсия, сочетание является редким, но эпилептическая активность при ЭЭГ достаточно характерна [8]. Возможны фобии, тревожность, особенно в случаях с ранним началом [7]. Вместе с тем иногда течение бывает благоприятным, так, у больной с нонсенс-мутацией p.Cys1369Ter приступы начались в 12 лет, возникали в среднем трижды в неделю и в 30 лет самопроизвольно прекратились [4]. Картина МРТ может быть как измененной [5], так и нормальной даже при длительно текущей болезни [6].

Препарат выбора — ацетазоламид в дозе 250—1000 мг/сут, прекращающий приступы или уменьшающий частоту и тяжесть примерно у ²/₃ больных [9], однако, как у нашего больного, эффект может быть кратковременным. Кроме того, ацетазоламид способен вызвать побочные эффекты, а в отдельных случаях даже утяжеляет основные симптомы. Препарат 2-го ряда — блокатор кальциевых каналов 4-аминопиридин (пимадин), который может дать результат при неэффективности ацетазоламида, но есть случаи, резистентные к обоим препаратам [5].

Клиническое наблюдение СГМ1

Больная М., 3 лет 10 мес, направлена в МГНЦ с диагнозом: детская альтернирующая гемиплегия. Жалобы на повторные приступы гемипареза с головной болью. Раннее развитие обычное. Первый приступ в 3 года, за 10 мес — 7 приступов, все спровоцированы случайными падениями без травм (легкий ушиб головы не исключен, но не зафиксирован), гемипарез острый, всегда левосторонний, сопровождается головной болью, однократно была рвота, сознание и речь не нарушены, длится 1—1,5 ч, купируется самостоятельно. Вне приступов здорова, развивается по возрасту. МРТ головного мозга: умеренные перинатальные изменения. ЭЭГ: эпилептиформные потенциалы в лобных областях. Семейный анамнез (родословная — см. рисунок): у матери 38 лет в детстве был единичный эпизод гемипареза после падения, во взрослом возрасте — повторные эпизоды, расцениваемые как транзиторные ишемические атаки (медицинские документы не предоставлены); со слов, сходные состояния у дяди и сестры бабушки; есть также случаи онкологической патологии по линии матери. Фенотип девочки и матери обычный, неврологический статус без изменений. При MPS у ребенка найдена ранее не описанная миссенс-мутация 1829C>T (p.Ser610Phe) в экзоне 14 гена CACNA1A. При секвенировании по Сэнгеру мутация подтверждена у девочки и найдена у матери. Диагностирована СГМ1. К этому времени девочка уже получала флунаризин. Матери рекомендовано неврологическое обследование с возможным пересмотром прежнего диагноза и лечения. Деторождение семья не планирует.

Родословная семьи М. Семейная гемиплегическая мигрень 1-го типа.

↑ — пробанд; ! — лично осмотренные mut/N — генотип с гетерозиготной мутацией CACNA1A.

Второй находкой при MPS у ребенка была описанная ранее гетерозиготная мутация с.573+1G>A в гене онкопредрасположенности CHEK2, подтвержденная у нее и найденная у матери при секвенировании по Сэнгеру. В выданном заключении указано, что мутация отражает повышенный риск онкологической патологии, не являясь диагнозом, и требует соответствующей настороженности при наблюдении матери и в будущем — девочки. Это пример дополнительных находок при MPS, выходящих за рамки планируемого поиска.

СГМ — редкий подтип АД мигрени со сложной аурой, включающей ту или степень гемипареза. СГМ-1 — одна из трех СГМ с известной генетической причиной. Как при других формах мигрени, женщины болеют чаще мужчин, бессимптомное носительство мутаций чаще обнаруживается у мужчин, чем у женщин; модифицирующую роль пола связывают с гормональной сферой. Приступы чаще начинаются в детском или раннем подростковом возрасте, иногда в первые годы жизни, как у нашей больной, но могут появиться гораздо позже, например в 40 лет у одной из больных в китайской семье [10]. Характерна провоцирующая роль микротравм головы [11—14], как в нашем наблюдении; описана провокация стрессом. В отличие от детской альтернирующей гемиплегии сторонность гемипареза постоянна. Типичная длительность приступа 30 мин — 1,5 ч, частота варьирует. При ЭЭГ нередко регистрируется эпилептическая активность, в том числе в межприступном периоде. Диагноз СГМ1 гораздо более благоприятен, чем предполагавшаяся у нашей больной М. детская альтернирующая гемиплегия, в частности СГМ1 не сопровождается когнитивными нарушениями, после подросткового периода чаще наблюдается положительная динамика, нередко с полным спонтанным прекращением приступов, хотя возможно их возобновление во взрослом возрасте [13], как, очевидно, у матери пробанда в семье М. Описаны неполная пенетрантность (в семье М., очевидно, у бабушки пробанда) и варьирующая экспрессивность. Однако болезнь далеко не всегда протекает так благоприятно, как у нашей больной на момент обследования. В ряде случаев возникают преходящие расстройства сознания (загруженность, кома) на фоне мигренозных приступов или — чаще — вне приступов, нередко с той же провоцирующей ролью микротравм [12—16]. Атипичная СГМ1 с чертами альтернирующей гемиплегии описана у юношей-монозиготных близнецов с мутацией p.Val1696Phe de novo: кроме приступов гемиплегической мигрени, фенотип включал умственную отсталость, эпилепсию, атаксию, нистагм, у 1 — также тетрапарез и хореоатетоз [17].

Второе название СГМ1 — СГМ с прогрессирующей атаксией. Действительно, помимо пароксизмальных расстройств, примерно у ¹/_ц больных имеется стойкая прогрессирующая атаксия с разным возрастом начала — от врожденной, предшествующей мигрени, до поздней [15, 18, 19].

Лечение СГМ1 — флунаризин и другие противомигренозные препараты по общим принципам терапии мигрени с аурой.

Клинические наблюдения ЭНРЭ42

ЭНРЭ42 диагностирована в двух семьях. Первый случай, уже описанный нами [20] и приведенный сокращенно, представляет особый интерес, так как у ребенка обнаружены две независимые болезни ЦНС: ЭНРЭ42 и аутосомно-рецессивная недостаточность комплекса I дыхательной цепи митохондрий. Больная А. впервые консультирована в МГНЦ в 9 лет по поводу выраженной задержки психоречевого развития, эпилепсии (ремиссия), гиперкинезов. Наследственность не отягощена, брат 15 лет здоров. Беременность без осложнений, роды — кесарево сечение, 8/8 баллов по шкале Апгар. С первых часов жизни — генерализованные миоклонические судороги, 2 нед находилась в стационаре. На фоне терапии приступы быстро прекратились, но в 1 год возобновились: разной частоты, полиморфные, включая тяжелые генерализованные, купировавшиеся только медикаментозно (особенно до 3 лет). Кроме миоклоний, появился тремор рук, ног, иногда головы. Пошла после 1 года, неустойчиво. С 6 лет после подбора терапии приступы прекратились. Тремор сохранялся. Задержка психоречевого развития с раннего возраста, с частичной положительной динамикой. Сформированы навыки опрятности, из-за тремора самостоятельно не ест, но держит карандаш и т.п. Понимает речь, выполняет доступные инструкции; с 7 лет короткие фразы, дизартрия уменьшилась, занимается в коррекционной группе. Зрение, слух в норме. Соматически здорова. МРТ без патологии; при ЭЭГ эпилептической активности нет. Ранее кариотипирована (норма), лабораторно исключен ряд ранних нейрометаболических болезней. В 3 года и в 9 лет выявляли умеренный лактат-ацидоз. Осмотр: окружность головы 52 см, глазодвигательных расстройств нет, рефлексы средней живости, генерализованный тремор, усиливающийся при беспокойстве, ходит без опоры; отвечает на простые вопросы, выражена дизартрия. После исключения частых мутаций митохондриальной ДНК в крови диагноз не был установлен. Семья обратилась вновь через 2,5 года с данными MPS, проведенного в лаборатории «Геномед». За это время приступов не было, снижают дозу депакина; умственное развитие немного улучшилось, сохранялся тремор. Дополнительно отмечена умеренная низкорослость. При MPS найдены 3 ранее описанные [2] гетерозиготные мутации 2 генов: с.2137G>A (p.Ala713Thr) в экзоне 17 гена CACNA1A, а также c.64T>C (p.Trp22Arg) в экзоне 2 и с.208G>T (p.Cly70Ter) в экзоне 3 гена NDUFB3, вызывающего недостаточность комплекса I дыхательной цепи митохондрий. Семейное секвенирование по Сэнгеру показало, что мутация CACNA1A отсутствует у родителей, т.е. возникла de novo, а мутации NDUFB3 унаследованы от родителей — гетерозиготных носителей. Таким образом, диагностированы две редкие болезни, принадлежащие к гетерогенным группам и имевшие мало шансов быть обнаруженными без MPS. Для родителей, не планирующих деторождение, была важна информация о низком риске для потомства сына.

Семья Ф. обратилась в МГНЦ по поводу эпилепсии и выраженной задержки психомоторного развития у сына 5 лет. Ранее в лаборатории «Геномед» провели MPS, выявившее в гене CACNA1A гетерозиготную мутацию с.2137G>A (p.Ala713Thr) — ту же, что у больной А. Наследственность не отягощена, старшая сестра здорова. Беременность протекала удовлетворительно, но, со слов матери, на 9-м месяце были внутриутробные судороги. Роды в срок, масса тела 3420 г, рост 51 см, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. В родильном зале начались миоклонические судороги, возникла дыхательная недостаточность, находился в отделении реанимации и интенсивной терапии, получал противоэпилептическую терапию; через 1 нед дыхательные нарушения наросли, 5 сут был на искусственной вентиляции легких; судороги не прекращались около 1 мес. В дальнейшем, помимо почти постоянных миоклоний, отмечались полиморфные приступы: фокальные моторные, генерализованные судорожные, эпилептический статус в 8 мес; различные варианты терапии не давали эффекта. На момент обращения в МГНЦ частота судорожных приступов — каждые 10 дней, купируются диазепамом. Большой родничок закрылся в 7 мес, голову держит с 3 мес, сидит с 1 года 3 мес, не ходит, речь — 4—5 слов, инструкции не выполняет, навыков опрятности и самообслуживания нет. Соматически здоров. ЭЭГ-видеомониторинг: мультирегиональная эпилептиформная активность с акцентом в правых затылочно-височных отведениях, с периодическим диффузным распространением, преимущественно во сне. МРТ в 3 года: отсутствие признаков структурного эпилептогенного поражения, включая гиппокампальный склероз; выраженное повышение сигнала в режиме T2 в центральных областях, указывающее на гипомиелинизацию. Осмотр: микроцефалия (окружность головы 49 см), оттопыренная нижняя губа, удлиненный фильтр, гипертрихоз рук и ног; сухожильные рефлексы в норме, моторная неловкость; будучи поставленным, стоит неустойчиво, переступает с поддержкой; миоклонии век, рук, ног; осмысленного контакта нет. При семейном секвенировании по Сэнгеру мутация CACNA1A p.Ala713Thr найдена у ребенка и не обнаружена у родителей, т.е. возникла de novo. Диагноз ЭНРЭ42 подтвержден. Риск для будущих детей в семье низкий.

ЭНРЭ, до недавнего времени называвшиеся младенческими эпилептическими энцефалопатиями, чрезвычайно гетерогенны, в настоящее время их количество почти достигло 100 [1]. ЭНРЭ42, выделенная методами MPS в международных выборках [21, 22] и диагностированная затем в ряде работ [23—27], не является частой. Мутация p.Ala713Thr, найденная у наших больных, в 2 случаях также возникла de novo, в семье с 2 больными сибсами выявлен мозаицизм у здоровой матери [21, 22]. Описан микроделеционный вариант: у ребенка с фенотипом ЭНРЭ при хромосомном микроматичном анализе найдена микроделеция, захватывающая локус CACNA1A [23]. Для ЭНРЭ42 характерны врожденное или очень раннее начало и полиморфизм приступов, включая эпилептический статус; степень задержки психоречевого развития колеблется от умеренной до тяжелой; типичны стойкие гиперкинезы (тремор у больной А., миоклонии не только эпилептического, но и неэпилептического характера у Ф.). Течение болезни у наших больных с одинаковой мутацией существенно различается: при сходном начале (миоклонии с рождения) дальнейшая клиническая картина была гораздо более благоприятной у девочки, несмотря на вторую наследственную болезнь ЦНС, которая, казалось бы, должна была утяжелять состояние. Действительно, ЭНРЭ42 протекает по-разному. Пример еще более тяжелого течения, чем у Ф., — случай в японской семье у ребенка 1 года с ранее не описанной мутацией p.Val1808Leu de novo и выраженными изменениями МРТ [26]. Крайне редкая ситуация наблюдалась в эстонской семье, где оба родителя имели ранее не описанные гетерозиготные мутации CACNA1A, а брат и сестра с ЭНРЭ42 были компаунд-гетерозиготами по материнской мутации p.Trp1439Arg и отцовской p.Ala158Thrfs*6. У обоих сибсов была грубая задержка психомоторного развития на фоне мышечной гипотонии и арефлексии, с 3—4 мес — тяжелая фармакорезистентная эпилепсия, имелись негрубые черты дисморфогенеза, атрофия зрительных нервов, при МРТ — прогрессирующая церебральная и церебеллярная атрофия. К 5 годам (возраст смерти сестры и последнего обследования брата) были обездвижены, неконтактны. Родители и их другие дети-гетерозиготы имели разные фенотипы без эпилепсии [25]. В семье из США родители также были гетерозиготами по ранее не описанным мутациям: p.Thr2184Ala у матери, p.Arg1421Gln у отца; одна из двух дочерей унаследовала две мутации, другая — отцовскую, обе страдали эпилепсией с выраженным снижением интеллекта и поведенческими расстройствами при том, что у родителей эпилепсии не было (у отца — фебрильные приступы в детстве) [27]. CACNA1A-связанная эпилепсия может начаться позже, как у ребенка с ранее не описанной мутацией p.Ser1373Leu de novo [24]. Девочка развивалась с задержкой: пошла в 3 года, отмечалась атаксия; отдельные слова — с 4 лет, контактировала с родителями, ограниченно понимала речь, выполняла доступные инструкции; плохо концентрировала внимание, была гиперактивной, агрессивной; 1-й эпилептический приступ — в 4 года, затем ежемесячно возникали единичные генерализованные миоклонии; получала зонисамид; с 5 лет начались моторные приступы с падениями, стала вялой, регрессировали психомоторные навыки; в 6 лет — резкое ухудшение: ежедневно возникало до 200 абсансов и атонических приступов; сократился запас слов, нарушился контакт, утратила навыки опрятности; походка была атактической, с частыми падениями; наросли изменения ЭЭГ. Назначение ламотриджина дало «драматический» эффект: абсансы стали редкими, уменьшилась атаксия, повысились активность и уровень общения; значительно улучшилась ЭЭГ; в течение 1 года наблюдения эффект сохранялся. Авторы отмечают, что хотя ламотриджин считается действующим в основном на натриевые каналы, он, очевидно, должен быть включен в препараты 1-го ряда при CACNA1A-связанных эпилептических энцефалопатиях. Ламотриджин оказался эффективным также у сестер с комбинированной CACNA1A-связанной патологией, включающей эпилепсию [27]. Ранее типичной для ЭНРЭ считалась фармакорезистентность эпилепсии, однако при современной терапии возможны не только контроль, но и длительная ремиссия, даже на уровне ЭЭГ, как у больной А.

Наши наблюдения CACNA1A-связанных фенотипов достаточно типичны, однако далеко не все случаи можно отнести к определенным нозологическим формам: неоднократно описаны разнообразная сочетанная патология в семьях и/или комбинированные фенотипы у отдельных больных. В связи с этим нет однозначного ответа на широко обсуждаемый вопрос о гено-фенотипической взаимосвязи.

ДНК-диагностика СЦА6 в числе основных АД СЦА с динамическими мутациями в течение ряда лет проводится в лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ, но выявленных случаев этой формы в нашей практике нет.

CACNA1A-связанные атаксии не исчерпываются фенотипами ЭА2, СЦА6 и атаксией при СГМ-2: с распространением MPS растет количество наблюдений непароксизмальной поздней СЦА с «нединамическими» мутациями CACN1A1 и особенно врожденных атаксий. Описаны 2 случая с повторными ишемическими нарушениями мозгового кровообращения у детей [28, 29]. Ранними CACNA1A-связанными симптомами являются также доброкачественная пароксизмальная локальная дистония (спастическая кривошея), пароксизмальный парез взора вверх и другие глазодвигательные нарушения, которые могут быть изолированными или входить в сложные фенотипы [30]. Показан вклад мутаций CACNA1A в развитие расстройств аутистического спектра, умственной отсталости, психических болезней [31]. Возможно, новые фенотипы окажутся даже более частыми, чем типичные [32]. С учетом широкого спектра фенотипов и разнообразия их сочетаний все чаще используют не нозологические, а общие обозначения; «CACNA1A-связанная патология», «CACNA1A-каналопатии».

Работа выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России для ФГБНУ МГНЦ.

The research was carried out within the state assignment of Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation for RCMG.

Информированное согласие. Все пациенты или их законные представители подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Informed consent. All patients or their legal representatives signed an informed consent to participate in the study.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.