Известно, что нервная, иммунная и эндокринная системы не являются автономными и представляют собой компоненты общей системы реагирования на стимулы внешней среды. Реализация функций этих систем опосредована гипоталамус-гипофизарно-надпочечниковой осью, и высвобождение соответствующих биологических активных веществ влияет на активность рассматриваемых систем в целом. Поэтому при разных формах психических расстройств наблюдаются изменения функционирования каждой из них.

В аспекте деятельности нервной системы большой интерес представляет серотонинергическая система, которая контролирует двигательные акты, системы положительного подкрепления, играет заметную роль в пищевом, половом, исследовательском поведении, участвует в формировании аффективных компонентов поведенческих актов [1]. Поэтому неудивительно, что сниженная концентрация 5-оксииндолуксусной кислоты, основного метаболита серотонина, является весьма частым спутником повышенной агрессивности [2], навязчивых и компульсивных состояний [3], в том числе при парафилиях.

Однако в патогенезе парафильных расстройств существенную роль играет не только серотонинергическая система, но и нарушение взаимодействия разных нейротрансмиттерных систем. Это нашло отражение в патофизиологических моделях расстройств сексуального влечения и «моноаминовой гипотезе» M. Kafka [4], в частности. На протяжении последних 15 лет интерес в области нейрохимических исследований сместился в сторону изучения полиморфизма генов, ответственных за синтез различных моноаминов. Молекулярно-генетические исследования позволили подтвердить моноаминовую гипотезу и говорить о вовлеченности нескольких нейромедиаторных систем мозга (дофаминергической, холинергической, глутаматной) в патогенетические механизмы аддиктивных, в том числе парафильных, расстройств [5—7]. Так, были выявлены полиморфизм гена моноаминоксидазы типа, А и Б [8, 9], связи полиморфизма гена ANKK1, отвечающего за регуляцию дофаминовых рецепторов первого и второго типов, с формированием аддиктивных расстройств [10, 11]. Было доказано наличие взаимоосвязей клинических характеристик аддиктивных расстройств и нейрофизиологических, нейрохимических показателей. Так, например, агрессивное поведение у лиц с расстройствами влечений разного спектра в одном из исследований [12] тесно увязывается с активностью префронтальной коры и лимбической системы, а также с уровнем нейромодуляторов — дофамина, норэпинефрина, серотонина и опиатов. В другой работе [13] выявлены связи между активностью серотониновых рецепторов и орбитофронтальной корой: вследствие нарушения серотонинового контроля в этой области отмечается снижение критичности к расстройству и нарушается адекватное самовосприятие.

Психопатологическое своеобразие парафилий, включающее такую клиническую триаду расстройств, как обсессивные, аффективные нарушения и диссоциативные искажения сознания, позволяет предполагать определенную специфику церебральной организации психических процессов, обеспечивающих произвольность поведения. Поэтому исследование биологических основ девиантного сексуального поведения может оказаться эффективным и позволит говорить не только о биологических механизмах становления парафильных расстройств, но и о нарушениях произвольной регуляции поведения.

Цель настоящего исследования — изучение содержания серотонина и катехоламинов у лиц с парафильными расстройствами и выявление связи между трансмиттерной дисфункцией и клиническим признаками парафильных расстройств.

Обследовали 15 мужчин, обвинявшихся в совершении серии однотипных сексуальных правонарушений и проходивших комплексную сексолого-психиатрическую экспертизу в Национальном медицинском исследовательском центре психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского.

Речь шла о лицах с расстройствами сексуального предпочтения. У большинства обследованных были поставлены диагнозы педофилии — 53% случаев (по МКБ-10 F65.4), и раптофилии — 27%, относимой к рубрике «Другие расстройства сексуального предпочтения» (F65.8). В остальных наблюдениях были поставлены диагнозы «эксгибиционизм» (F65.2) — 7%, «садомазохизм» (F65.5) — 13%.

Среди коморбидной психической патологии в большей части случаев отмечены органические психические расстройства, среди которых преобладали «органическое расстройство личности» (F07.0) — 47%, обусловленное эпилепсией или связанное с другими факторами (травматическими и интоксикационными воздействиями), а в одном случае — депрессивное расстройство органического генеза — «непсихотическое депрессивное расстройство органической природы» (F06.36). В остальной части наблюдений были диагностированы эндогенные расстройства в форме шизофрении: «остаточная шизофрения» (F20.5) — 7%, «шизоаффективное расстройство» (F25.2) — 7%. Кроме указанных психических заболеваний также отмечен «синдром зависимости от алкоголя» (F10.21) — 14%, «смешанное расстройство личности» (F61) — 7%.

Определение норадреналина, метаболита дофамина — диоксифенилуксусной кислоты (ДОФУК), и серотонина в моче проводили на базе Отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии указанного Центра.

Методика определения свободных и конъюгированных форм катехоламинов (КА) была основана на известных принципах кислотного гидролиза биологических жидкостей и распространенных приемах выделения биогенных аминов из неочищенных биологических препаратов.

В работе использовали высокоэффективную хроматографию с добавлением йон-парного компонента в подвижную фазу. Система ВЭЖХ состояла из насоса высокого давления Gilson, модель 305 (Франция), Инжектора Reodyne 7125 с петлей на 50 мкл, колонки Sherisorb ODS 5 микрон 150×4,6 мм фирмы «Alltech» (США), детектора LC4B фирмы «BAS» (США), интегратора на базе персонального компьютера. Потенциал рабочего электрода (углеродный, стекло) составлял +0,65—+0,8 V против Ag/AgCL электрода сравнения. Скорость протока составляла –0,6 –1 мл/мин при комнатной температуре. Рабочее давление при этих режимах было в пределах 140—250 атм. Перед рабочей колонкой была установлена преколонка фирмы «Alltech Inc.» (США) с материалом, аналогичным материалу колонки.

Известно, что КА в определенных условиях хорошо адсорбируются и на катионообменной смоле RioREx 70, и на специально обработанной Al₂O_3. Использование сочетания ионообменной смолы и окиси алюминия позволяет, во-первых, очистить катехоламины от мешающих определению веществ и, во-вторых, сконцентрировать КА в малом объеме, что повышает чувствительность метода.

Мочу, собранную за определенный временной интервал (суточная моча), подкисляли до pH 3 6 М HCL, отбирали 20 мл, добавляли 200 мкл 5% раствора Na₂ЭДТА и хранили до исследования при –20 °С. После размораживания 5 мл мочи доводили до pH 6,2—6,6 1 М NaOH, затем добавляли 7,4 мл фосфатного буфера pH 6,5 и 50 мкл раствора ДГБА (0,5 мкг в 1 мл) и наносили на колонку с ионно-обменной смолой Biorex-70. Колонку промывали 5 мл воды и 0,8 мл 0,7 М H₂SO₄, после чего свободные формы катехоламинов снимали 4 мл 2 М (NH₄ )₂SO_4.

К 2 мл элюата — 1,5 мл 3 М Трис/ЭДТА буфера pH 8,6 во все образцы вносили по 50 мг активированной окиси алюминия, интенсивно (в вортекс-миксере) встряхивали 15 мин, центрифугировали 30 с при 3000 об/мин и убирали надосадочную жидкость с помощью водоструйного насоса. Окись алюминия дважды промывали 0,05 М фосфатным буфером pH 8,5, после чего добавляли 500 мкл 0,1 HCLO₄ для элюции катехоламинов. После интенсивного встряхивания в течение 10 мин, центрифугирования и микрофильтрации на фильтрах 0,2 мкм, кислотный экстракт вносили в хроматографическую систему высокого давления.

Содержание изучавшихся веществ в моче рассчитывали с учетом процента выхода внутреннего стандарта (ДГБА). Средний процент выхода стандартов КА с окиси алюминия составлял 65—70%. Калибровку детектора проводили по стандартным растворам каждого из веществ 3— 5 раз в день.

Во всех методиках использовали сухие реактивы фирмы «Sigma», США. В качестве стандартов использовали стандартные растворы («Sigma», США): Epinephrine Bitartrate, 3-Hydroxytyramine Hydrochloride, Norepinephrine Bitartrat.

Методика определения серотонина. Размороженную мочу центрифугировали. К 5,0 мл мочи добавляли фосфатный буфер (рН 6,5) до 10 мл и наносили на колонку с катионообменной смолой Биорекс-70. Колонку поочередно промывали 5 мл Н₂О, 5мл Н₃ВО₃, 0,8 мл 4 М НСООН. Элюцию свободных форм КА, включая серотонин, проводили 1,0 мл 4 М НСООН. Полученный экстракт вносили в колонку хроматографа ВЭЖХ. Фаза для ВЭЖХ: Na₂HPO₄ ´ 2 H₂O — 2,24 г, лимонная кислота безводная — 2,4 г, этанол — 3 мл. Приготовление фазы проводили в 250 мл деионизированной воды.

По результатам проведенной лабораторной работы были проанализированы концентрации серотонина, норадреналина и ДОФУК, которые сопоставляли с нормативными показателями: норадреналин — 16,8—24,5 мкг/ сут; серотонин — 120,0—167,0 мкг/ сут; ДОФУК—340,0=352,0 мкг/ сут.

В ходе статистического анализа использовали такие методы, как частотность анализируемых признаков (абсолютные и относительные их значения), критерий Стьюдента, дисперсионный факторный анализ и корреляционные методы (логистическая регрессия).

Обнаружено, что в суточной моче пациентов с парафилиями определяется повышение средней концентрации норадреналина — 31,0±0,87 мкг/сут и серотонина — 172,75±1,49 мкг/сут и снижение уровня ДОФУК — 325,22±5,72 мкг/сут.

С целью исключения влияния коморбидной психической патологии на данные лабораторных исследований проведен дисперсионный анализ с проверкой значимости критерия Ливиня. Результаты анализа представлены в табл. 1.

Как видно из полученных результатов, только фактор «Парафилия», оказался связан с имеющимися изменениям лабораторных показателей — норадреналином, серотонином, ДОФУК. Влияние факторов «Психических расстройств» минимально и статистически недостоверно. Таким образом, можно говорить о том, что изменения концентрации катехоламинов и серотонина у лиц с парафильным расстройством связано именно с наличием психосексуального расстройства, а не с коморбидной психической патологией.

Следующим этапом данного исследования являлась оценка связи между клиническими и биохимическими данными. В этом контексте речь идет, прежде всего, о тех клинических параметрах, которые обнаруживались у обследуемых на предкриминальном и криминальном этапе правонарушения. Несмотря на то что биологические данные и клинические параметры описывают изменения, которые приурочены к различным временным интервалам, мы исходили из предположения, что имеющиеся патобиологические нарушения создают определенные предпосылки для развития изучаемых клинических состояний, обнаруживая своего рода готовность к осуществлению парафильного акта. В пользу данного предположения свидетельствует то, что клинические параметры, которые участвуют в психопатологическом оформлении деликта на предкриминальном и криминальном этапах, остаются неизменными от одной реализации к другой, представляя собой «психопатологическое клише», стереотип. Кроме того, в данном исследовании применялся особый метод статистического анализа (логит-регрессия), который позволял прогнозировать вероятность наступления у подэкспертных интересующего события.

Основная триада клинических синдромов, выявляемых у лиц с парафильними расстройствами, включала в себя обсессивные, аффективные и диссоциативные расстройства. Перед совершением противоправных деяний эротическое фантазирование носило непроизвольный характер, и по мере фантазирования отмечалось постепенное нарастание интенсивности представлений, которые самими обследуемыми расценивались как навязчивые сексуальные образы.

Эротическое фантазирование было тесным образом связано с аффективными расстройствами, которые были достаточно разнообразны и представлены тревожными, тревожно-депрессивными, депрессивными, дисфорическими состояниями. Витальные аффективные переживания в виде тоскливого, тоскливо-злобного аффектов сочетались с неприятными соматическими ощущениями сенестопатического ряда.

На фоне указанных нарушений появлялись другие феномены — расстройства сознания и самосознания, причем последние были полиморфны. Расстройства сознания различной глубины наблюдали почти у всех подэкспертных, они были сопряжены с нарушениями ощущений, среди которых наиболее часто отмечена гипестезия зрения, что сопровождалось частичной или полной дезориентировкой в местности. В некоторых случаях на предкриминальном этапе, наоборот, отмечена гиперстезия в слуховой и зрительной модальностях, которая сменялась гипестезией.

Помимо описанных явлений наблюдали признаки аутопсихической деперсонализации, в рамках которой выявлялись симптомы психической анестезии, проявляющиеся утратой эмоциональных переживаний, принадлежности себе собственных действий, активности мышления.

При глубоких расстройствах сознания на момент деликта утрачивались представления о внешнем мире, появлялось чувство нереальности окружающей обстановки и происходящего, отчуждение собственного тела, отдельных двигательных актов, что квалифицировалось как алло- и соматопсихическая деперсонализация.

Указанным расстройствам сознания и самосознания сопутствовали нарушения восприятия времени в виде субъективного чувства ускоренного его течения, потери чувства времени или его остановки.

После совершения противоправных деяний выявлялись признаки диссоциативной амнезии и в зависимости от глубины нарушений сознания не вспоминались различные по длительности моменты преступления, о которых оставались фрагментарные воспоминания.

Результаты анализа корреляций между клиническими проявлениями парафильных расстройств и биохимическими показателями представлены в табл. 2.

При рассмотрении полученных результатов следует прежде всего обратить внимание на выявленную нами взаимосвязь обсессивных нарушений и парафильных расстройств.

Наличие при парафилиях навязчивых аномальных сексуальных фантазий и компульсивных их реализаций приближает расстройства сексуального предпочтения по своей психопатологической структуре к обсессивно-компульсивным расстройствам (ОКР). Необходимо также отметить, что связь между дисфункцией серотонинергической системы и обсессивными расстройствами достаточно давно обсуждается в литературе, и в 2017 г. был опубликован обзор литературы, в котором на этом основании предлагались различные патогенетические модели ОКР [14]. В более ранних исследованиях [15] также предполагалось наличие дисфункции серотониновых 5-НТ-рецепторов с патогенезом ОКР. В одной из работ [16] при тревожных и навязчивых состояниях была отмечена повышенная концентрация 5-оксииндолуксусной кислоты, являющейся основным метаболитом серотонина в цереброспинальной жидкости, что косвенно свидетельствует о повышенной активности данного нейротрансмиттера и его участии в патогенезе заболевания.

Однако прямая роль серотонина в развитии ОКР, особенно отдельных симптомов, пока в литературе не утверждается, поскольку предполагается, что за проявлениями ОКР могут стоять и иные, психологические механизмы. Обращено внимание, в частности [17], на повышение при ОКР когнитивной ригидности, которая опосредована дисфункцией серотонинергической системы в префронтальной коре (ПФК) головного мозга. Нейрофизиологические исследования, проводимые лабораториями судебной сексологии и нейрофизиологии Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского, подтвердили это предположение: была выявлена повышенная активность ПФК (по сравнению со здоровыми людьми) у лиц с обсессивным характером аномального сексуального влечения [18]. Кроме того, дисфункция ПФК у лиц с ОКР была выявлена и при применении позитронной эмиссионной томографии [19]. По имеющимся в литературе данным, в патогенез ОКР могут быть вовлечены и другие, в частности эмоциогенные и мотивационные, структуры — островок, миндалина [14].

Таким образом, механизм развития обсессивных расстройств выглядит более сложным. Если проводить параллели между ОКР и парафильными расстройствами, то при последних также отмечается вовлеченность в механизм заболевания ПФК [18] и эмоциогенных структур [20, 21].

Полученные нами данные позволяют также сослаться на общеизвестные представления о парафилиях как о расстройствах, которым нередко сопутствуют аффективные нарушения, и при которых сами аномальные сексуальные фантазии и побуждения носят навязчивый характер [4], за этим, по всей видимости, стоит дисфункция серотонинергической системы в ПФК. Участие норадреналина в развитии навязчивых состояний изучалось в меньшей степени, и удалось обнаружить только одну публикацию, в которой идет речь о возможной вовлеченности норадренергической системы в ОКР [22]. Во всяком случае, результаты исследований по фармакотерапии ОКР с применением дулоксетина, который ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина, говорят о роли норэпинефрина в генезе ОКР [23]. Наши данные, выявившие связь между наличием обсессивных аномальных сексуальных фантазий и уровнем норадреналина, свидетельствуют об участии норадренергической системы в генезе обсессивных нарушений при парафилиях.

Более подробно следует остановиться на обсуждении результатов, касающихся сниженной концентрации ДОФУК, уровень которой напрямую отражает функцию центрального дофамина. Как указывалось выше, была отмечена корреляция между содержанием этого вещества в моче и клинической симптоматикой парафилий.

Ранние экспериментальные исследования выявили жесткую зависимость реализации врожденного и выработанного в онтогенезе поведения от активности медиаторных систем. J. Fink и G. Smith [24, 25] показали, что для реализации поведения (врожденного или приобретенного) требуется некоторый минимальный уровень активности медиаторных систем мозга. В частности, при снижении активности дофаминергической системы ниже критического уровня животное вообще не способно к какому-либо мотивированному поведению, а при гипоактивности данной системы отмечается склонность к стереотипиям. Было также установлено, что ряд этапов поведения, в частности этап принятия решения, тесно связан с нейрохимическим обеспечением, нормальным функционированием глутаматергической и дофаминергической систем [26]. Дисфункция же лобных отделов обусловливает потерю в поведении избирательности и целенаправленности, легкость замещения его привычным стереотипом, за чем может стоять дисфункция дофаминергической системы во взаимодействии базальных ганглиев системы вознаграждения и ПФК [27].

Вероятно, выявленный нами у обследованных лиц дефицит центрального дофамина создает предпосылки для стереотипизации аномального сексуального поведения и феноменологического оформления парафильного акта по типу психопатологического клише. На морфологическом уровне, возможно, в первую очередь это связано именно с дисфункцией лобных отделов. Данное предположение вполне оправдано в свете полученных ранее результатов нейрофизиологических исследований, выявивших дисфункцию ПФК у лиц с стереотипным аномальным сексуальным поведением [20].

Дисфункция лобных отделов в свою очередь ведет к нарушениям корково-подкорковых взаимодействий (в частности, со структурами лимбической системы и ретикулярной формацией), что обусловливает снижение уровня бодрствования и нарушение сознания в виде дисбаланса пространственно-временных взаимоотношений [28]. Это может объяснять тот факт, что в исследуемой когорте лиц с высокой частотой встречается реализация парафильного влечения на фоне измененных состояний сознания, сопровождающихся диссоциативными феноменами, которые увязаны с уровнем ДОФУК. Таким образом, снижение активности дофаминергической системы, вероятно, обусловливает не только стереотипизацию поведения, но и определяет психопатологическое своеобразие парафильной реализации.

Следует также отметить и роль дофамина в развитии аффективных расстройств при парафилиях. Ранее было отмечено, что его дефицит имеет отношение к патогенезу некоторых форм депрессий [29]. Определяемая в настоящем исследовании связь между смешанными аффективными расстройствами и уровнем ДОФУК дает основание высказать предположение о роли инактивации дофаминергической системы в эмоциональных нарушениях.

Подводя итог, следует добавить, что в последнее время дофамину отводится значительная роль в формировании не только парафильных расстройств, но и широкого круга аддикций. В литературе дофамин называют «гормоном удовольствия и счастья», и при снижении его концентрации деятельность человека направлена на стимуляцию его выработки. Ранее была разработана теория «синдрома отсутствия вознаграждения», объясняющая формирование аддикций. Так, К. Blum и соавт. [30] утверждали, что любое аддиктивное или компульсивное поведение является следствием вариантов дисбаланса в комплексном «неврологическом узле», отвечающем за систему вознаграждения, которая регулирует дисфорию и эйфорию. Авторы пришли к выводу, что независимо от природы триггера в конечном результате любого процесса вознаграждения выделяется дофамин, отвечающий за усиление ощущения «благостности и покоя». По мнению исследователей, дефицит вознаграждения является следствием наличия в организме А1-аллеля дофаминового рецептора D₂.

Позже была выявлена корреляция между поведением, направленным на поиск «острых ощущений», и дофаминовыми D₄-рецепторами. Речь идет о том, что лица с характерной генетической предрасположенностью, описывающей дефект в дофаминергической системе, имеют повышенный риск возникновения множественных компульсивных и импульсивных расстройств и зависимостей [31]. Пациент с зависимостью учится находить такие типы поведения, которые восстанавливают его нейрохимический гедонистический дисбаланс [30].

В последнее время все больше появляется сведений, указывающих на связь полиморфизма гена ANKK1, отвечающего за регуляцию дофаминовых рецепторов первого и второго типа, и аддикиций и импульсивных нарушений [10, 11, 32]. В других работах была выявлена связь агрессивного девиантного поведения и импульсивности с полиморфизмом гена переносчика дофамина DAT1 и генотипом 10/10 гена DAT [33, 34]. В свете этого вполне объяснимы связи, полученные и в нашем исследовании, свидетельствующие о наличии определенных взаимоотношений между агрессивным поведением в деликте и уровнем ДОФУК.

Дальнейшие исследования в области нейробиологии на генетическом уровне представляются перспективными, так как могут позволить выявить участие генетической составляющей в формировании парафильных расстройств и найти объективные подтверждения дофаминовой гипотезы формирования аддикций.

В целом психопатологическая картина парафильного поведения складывается из обсессивных нарушений и аффективных расстройств, которые непосредственно предшествуют диссоциативным нарушениям. Клинические признаки и нейрохимические особенности находятся в сложном корреляционном взаимоотношении. Обсессивные нарушения оказываются связанными с содержанием серотонина, норадреналина, а аффективные и диссоциативные феномены — с уровнем центрального дофамина. Проведенное исследование позволило выявить наиболее обширные взаимоотношения между различными психопатологическими образованиями, отмечаемыми у лиц с парафильными расстройствами, и сниженной концентрацией центрального дофамина. Наблюдаемые корреляционные связи, возможно, свидетельствуют о ключевой роли этого нейротрансмиттера в патогенезе парафилий.

Таким образом, полученные данные позволяют предполагать наличие биологической основы парафильного поведения, значительную роль в которой играет дисфункция различных трансмиттерных систем, возможно, определяющая дисбаланс во взаимодействии фронтальных отделов и диэнцефальных образований головного мозга, что обусловливает своеобразное психопатологическое оформление парафильного акта и нарушения произвольной регуляции поведения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Каменсков М.Ю. — e-mail: m-kamenskov@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6327-9307

Гурина О.И. — e-mail: olga672@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-6942-5531

Как цитировать:

Каменсков М.Ю., Гурина О.И. Нейротрансмиттерные механизмы развития парафильных расстройств. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(8):61-67. https://doi.org/10.17116/jnevro201911908161

Автор, ответственный за переписку: Каменсков Михаил Юрьевич — e-mail: m-kamenskov@mail.ru