Тревожные расстройства являются одними из наиболее широко представленных в популяции психических нарушений. Их распространенность в различных странах, по современным данным, варьирует от 0,9 до 28,3% [1]. Результаты исследования, опубликованные в журнале «The Lancet Psychiatry» в 2016 г., свидетельствуют о том, что тревожные расстройства, так же как и депрессии, часто приводят к социальной и профессиональной дезадаптации, вплоть до инвалидизации, и являются значимой медицинской и социально-экономической проблемой [2].

Исследования механизмов анксиогенеза и закономерностей формирования тревожных расстройств определили важную роль в их развитии множества нейротрансмиттеров и биологически активных соединений, среди которых ГАМК, серотонин, норадреналин, дофамин, нейропептиды и др. [3—6]. С вовлечением в эти процессы разнообразных нейрохимических систем и с мультифакториальным контролем тревожных реакций связана принципиальная проблемность создания «идеального» анксиолитика, оказывающего терапевтическое влияние на все механизмы, участвующие в генезе тревоги. Этим же объясняется и ограниченность терапевтической эффективности существующих противотревожных препаратов, от мощных бензодиазепинов, обладающих широким спектром фармакологической активности, до избирательно влияющих на показатели тревоги современных атипичных анксиолитиков, которая, как правило, не превышает 60—70% [5]. В связи с этим является актуальным и перспективным поиск новых анксиолитических средств, механизм действия которых включает направленность на принципиально новые мишени фармакологической коррекции тревожного аффекта.

С этих позиций важные данные получены о роли холецистокининергической системы в регуляции тревоги [7]. Установлено участие холецистокинина (ССК) в регуляции функций ЦНС и изменение уровня ССК в мозге и сыворотке крови при различной неврологической и психической патологии [8, 9]. Показано, что биологический эффект холецистокинина связан с модуляцией ряда классических нейротрансмиттеров, включая ГАМК, эндогенные опиоиды и дофамин [7]. Обнаружены анксиогенное действие тетрапептида ССК-4, который вызывает усиление тревоги и панические атаки после его внутривенного введения [10], и анксиолитические свойства антагонистов CCK в экспериментальных моделях тревоги [11]. Приведенные данные свидетельствуют о том, что изменение активности холецистокининовой системы может служить нейробиологической основой для создания новых анксиолитиков и терапии тревожных расстройств.

В Научно-исследовательском институте фармакологии им. В.В. Закусова под руководством Т.А. Гудашевой было синтезировано новое оригинальное соединение пептидной природы, представляющее собой амид-N-(6-фенилгексаноил)-глицил-L-триптофана (C25H30N4O3), являющееся низкоафинным блокатором центральных холецистокининовых рецепторов, обладающее анксиолитическими свойствами — ГБ-115^​1​᠎.

На основании проведенных исследований in vivo c использованием релевантных экспериментальных моделей и стандартных методик показано наличие у ГБ-115 анксиолитического эффекта без проявлений гипноседации, миорелаксации, угнетения спонтанной двигательной активности и нарушения когнитивного функционирования, характерных для действия классических бензодиазепинов [13—15]. Показана быстрая скорость наступления эффекта, отсутствие наркогенного потенциала при субхроническом введении, отсутствие подкрепляющих и/или аверсивных свойств, потенцирования действия этанола, развития толерантности и формирования синдрома отмены при длительном использовании, что выгодно отличает ГБ-115 от бензодиазепинов [16, 17]. Установлено, что ГБ-115 снижает влечение к алкоголю на стадии развившейся физической зависимости.

При доклиническом изучении острой и хронической токсичности установлено, что ГБ-115 является малотоксичным веществом, не оказывает эмбриотоксического и тератогенного действия, а также не вызывает аллергических реакций немедленного и замедленного типа и псевдоаллергических реакций. У ГБ-115 отсутствует мутагенная и потенциальная канцерогенная активность.

При изучении действия ГБ-115 у здоровых добровольцев установлена его хорошая переносимость и безопасность применения. При приеме внутрь препарат быстро попадает в системный кровоток. Величина кажущегося объема распределения после приема внутрь препарата в дозах 1—15 мг составляет в среднем 2,47 л/кг. ГБ-115 достаточно быстро выводится из плазмы крови. Среднее значение периода полувыведения препарата в среднем колеблется от 0,57±0,07 ч для дозы 1 мг до 1,06±0,06 ч для дозы 3 мг. Время достижения максимальной концентрации ГБ-115 в плазме крови в среднем изменялось от 0,83±0,14 ч (доза 1 мг) до 1,42±0,63 ч (доза 15 мг) [18].

В настоящей статье приведены результаты пилотного клинического исследования препарата ГБ-115 (IIА фаза) в таблетках по 1 мг в качестве анксиолитического средства. Исследование выполнено в Психиатрической клинической больнице им. Ю.В. Каннабиха Департамента здравоохранения города Москвы, являвшейся клинической базой Научно-исследовательского института фармакологии им. В.В. Закусова (в соответствии с разрешением Министерства здравоохранения РФ № 616 на проведение клинического исследования от 31.08.16).

Цель исследования — клинико-фармакологическая характеристика анксиолитического действия ГБ-115 у больных с тревожными расстройствами. Основные задачи — определение эффективных терапевтических доз препарата, изучение его переносимости, безопасности и эффективности в клинических условиях.

В исследование были включены пациенты с тревожными нарушениями в рамках диагностической рубрики МКБ-10 F41.1 — генерализованное тревожное расстройство, в возрасте от 18 до 55 лет, с выраженностью тревоги по оценке суммарного балла шкалы тревоги Гамильтона не менее 18 баллов, без сопутствующей соматической и неврологической патологии, не принимающие лекарственных средств, обладающих психотропной активностью и подписавшие информированное согласие на участие в исследовании. Выбор генерализованного тревожного расстройства в качестве «клинической мишени» для выявления и оценки терапевтического действия нового анксиолитического средства в пилотном исследовании является адекватным и соответствующим современным представлениям о наиболее полной реализации терапевтического действия анксиолитиков при синдромально простых тревожных расстройствах и его недостаточности при сложных состояниях, в структуре которых с тревогой ассоциированы фобии, обсессии, сверхценные образования [19, 20].

В исследование не включались больные с тревожными нарушениями при шизофрении, шизотипическом расстройстве, неврозоподобных расстройствах, возникших при органических заболеваниях головного мозга, с наличием депрессивного состояния (более 7 баллов по пунктам 1—3 и 6—8 шкалы оценки депрессии Гамильтона), стойкой хронической инсомнии, заболеваний печени, почек с явлениями функциональной недостаточности, недееспособности, беременности и периода лактации, индивидуальной непереносимости препарата и непереносимости лактозы, злоупотребления или зависимости от психоактивных веществ, включая алкоголь, а также больные, принимавшие участие в других клинических исследованиях.

В исследование действия ГБ-115 был включен 31 больной (22 женщины, 9 мужчин), с генерализованным тревожным расстройством, в возрасте от 22 до 53 лет (средний возраст 35,87±7,95 года), длительностью заболевания 56,30± 67,31 мес и длительностью текущего состояния (обострения) 7,48±4,14 мес.

Психическое состояние больных определялось прежде всего наличием тревоги, внутреннего напряжения и беспокойства. Пациенты беспокоились по любому поводу с фиксацией на существующих проблемах, мыслях о возможных трудностях и будущих неудачах, собственном самочувствии. Имелись эмоциональная лабильность, нарушения ночного сна, а также астенические проявления с быстрой утомляемостью, слабостью, сниженной резистентностью к физическим и эмоциональным нагрузкам, нарушением концентрации внимания и гиперестезией. У всех больных в той или иной степени отмечались соматовегетативные расстройства (головные боли, повышенная потливость, сухость во рту, сердцебиение).

Для оценки состояния больных использовались: шкала оценки тревоги Гамильтона (HAM-A) [21], шкала оценки выраженности симптоматики (ШОВС), составленная на основе «Унифицированной системы оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов у больных с пограничными нервно-психическими расстройствами» [22], тест самооценки ситуационной тревожности Спилбергера—Ханина [23], Субъективная шкала оценки астении (MFI) [24], шкала депрессии Гамильтона (HDRS) [25], шкала общего клинического впечатления (CGI) [26], компьютеризованная методика психофизиологического исследования НС-Психотест.

Исследование проведено по открытому дизайну с оценкой состояния больных и его терапевтической динамики в периоде скрининга, на 3, 7, 14 и 21-й (последний) дни терапии.

В соответствии с протоколом исследования его начальный этап был ориентирован на поиск эффективной дозы препарата. Предполагалась возможность применения ГБ-115 последовательно в суточных дозах 3, 6, 9 и 12 мг. Применение препарата начиналось с минимальной дозы 3 мг в сутки, назначаемой первым 5 больным. При недостаточной эффективности применяемой суточной дозы следующим 5 больным планировалось назначение препарата в более высокой дозе следующего уровня и так далее до достижения терапевтически эффективной дозы. Всем остальным больным из регламентированных протоколом 30 человек ГБ-115 должен был назначаться в эффективной дозе. Критерием эффективной дозы являлось достижение по субшкале «терапевтический эффект» шкалы CGI показателя эффективности, превышающего «минимальное, незначительное улучшение, которое не отражается на состоянии больного в целом» более чем у 2 пациентов из группы 5 человек.

Все данные проанализированы методами описательной статистики. Для анализа внутригрупповых различий количественных переменных использовался непараметрический метод Уилкоксона. Для анализа внутригрупповых различий качественных переменных в динамике применялся непараметрический метод McNemar. Для анализа различий распределения качественных переменных использовался χ²-тест, скорректированный методом Йейтса. Для сравнения количественных переменных более чем в двух группах использовался непараметрический метод Краскела—Уоллиса. Для оценки попарных межгрупповых различий непрерывных переменных использовался непараметрический тест Манна—Уитни. Различия считались достоверными при p<0,05. Статистические расчеты производились при помощи программного пакета SPSS 12.0.

При применении ГБ-115 в начальной дозе 3 мг в сутки у 4 больных отмечались позитивные изменения в состоянии и у 1 они отсутствовали. По средним данным симптоматической шкалы у больных этой группы отмечалась тенденция к незначительной редукции тревоги (фон — 3,40±0,89; 21-й день — 2,00±1,00), астении (фон — 2,60±0,89; 21-й день — 1,20±1,30). У них происходило статистически значимое уменьшение вегетативных расстройств (фон — 0,80±0,32; 21-й день — 0,28±0,30). Также уменьшались показатели тревоги, оцениваемой по шкале Гамильтона (фон — 24,40±4,16; 21-й день — 9,80±6,61), астении по шкале MFI-20 (фон — 49,60±19,78; 21-й день — 34,60±15,24). У 4 больных этой группы выявлялся активирующий компонент в действии препарата в виде снижения утомляемости, появления бодрости, улучшения настроения. При применении ГБ-115 в дозе 3 мг в сутки терапевтический эффект, превышающий минимальный по CGI, наблюдался у 2 из 5 пациентов (у 1 — значительный и у 1 — умеренный), что по требованиям протокола соответствовало недостаточной эффективности препарата в указанной дозе.

Следующим 5 больным препарат был назначен в дозе 6 мг в сутки. В результате к 21-му дню терапии значительный терапевтический эффект по CGI был достигнут у 4, умеренный у 1 человека. Следовательно, препарат в указанной дозе оказался эффективным. В соответствии с требованиями протокола у остальных 20 больных препарат применялся в дозе 6 мг в сутки.

Анализ особенностей действия ГБ-115 в дозе 6 мг в сутки у больных с ГТР свидетельствует о достоверной редукции, начиная с 3-го дня терапии, основных проявлений психопатологического синдрома — тревоги, повышенной раздражительности, аффективной лабильности, повышенной истощаемости, гиперестезии, пониженного настроения, инсомнии, соматовегетативных нарушений (сухость во рту, головные боли, головокружения, тошнота) (табл. 1).

Терапевтическая динамика показателей шкал оценки тревоги (HAMA, тест Спилбергера—Ханина) и астении (МFI) у исследованных больных также свидетельствует о быстро развивающемся позитивном влиянии препарата на эти нарушения (табл. 2).

Спектральные характеристики терапевтического действия ГБ-115, основанные на данных динамики суммарных показателей выраженности групп симптомов, отражающих отдельные эффекты препарата [20] (табл. 3),

«Гармонизирующее» влияние препарата на состояние больных в виде редукции психических и соматовегетативных компонентов тревоги, астенических проявлений и нарушений сна реализуется в статистически значимом улучшении психофизиологических показателей (таблицы Шульте—Платонова, реакции выбора, характеристик внимания) (табл. 4).

Анализ данных об эффективности ГБ-115 в процессе терапии с оценкой по субшкалам CGI показал, что терапевтически значимые изменения в состоянии больных с высокими показателями общего улучшения и терапевтической эффективности достигаются к 7-му дню терапии (табл. 5).

К окончанию терапии большое и очень большое улучшение, а также выраженный или умеренный терапевтический эффект наблюдался у 92% больных, а легкий/отсутствие терапевтического эффекта и небольшое улучшение/отсутствие изменений — у 8%, что достоверно превосходит гипотетическое случайное распределение 52%:48% (нуль-гипотеза: 13 больных с сильными изменениями, 12 больных с отсутствием изменений, χ²=8,036, p<0,001, корректированный методом Йейтса χ²-тест). При трактовке достоверности выявленного соотношения необходимо учитывать, что соответствующее нуль-гипотезе распределение соответствует частоте возникновения плацебо-ответа (приблизительно 50%) в клинических исследованиях тревожных расстройств [28]. Однако, в связи с высокой частотой плацебо-эффекта у больных с ГТР представленные результаты первого пилотного открытого исследования реализации в клинических условиях терапевтического действия ГБ-115 представляется адекватным рассматривать в качестве предварительных.

Для характеристики препарата важно отметить его хорошую переносимость. При отчетливой терапевтической динамике психического состояния большинство больных отмечали, что субъективно «не чувствуют» действия ГБ-115. Очень редко наблюдались и нежелательные явления в процессе исследования. Всего возникло 5 случаев нежелательных явлений у 4 (12,9%) из 31 пациента, включенного в исследование. За исключением случая повышения артериального давления (до 150/100 мм рт.ст.) все случаи были легкими по тяжести. В 3 случаях нежелательные явления имели возможную связь с приемом препарата (подъем артериального давления, гиперхолестеринемия и сухость во рту), в одном случае (нарушение менструального цикла) — условную, и в одном (ОРВИ) — нежелательное явление не было связано с приемом препарата. Все нежелательные явления имели транзиторный характер. За исключением зарегистрированных нежелательных явлений не отмечалось изменений в анализах, витальных показателях и параметрах ЭКГ. Из исследования преждевременно исключена 1 пациентка, принимавшая ГБ-115 в дозе 3 мг, в связи самостоятельной отменой препарата исследования на 5-й день его приема.

Таким образом, результаты проведенного клинического исследования свидетельствуют о том, что терапевтически эффективной дозой ГБ-115 у больных с ГТР является доза 6 мг в сутки. Специфическими особенностями действия препарата является наличие у него быстро реализующегося анксиолитического действия со стимулирующим компонентом и положительным влиянием на нарушения сна и вегетотропным эффектом. Выявлено позитивное влияние ГБ-115 на психофизиологические показатели внимания, скорости реакций, эффективность операторской работоспособности. ГБ-115 не оказывает характерного для бензодиазепиновых анксиолитиков гипноседативного и миорелаксантного действия и негативного влияния на психофизиологические характеристики. В отличие от препаратов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и норадреналина (СИОЗСН), рекомендуемых в настоящее время в качестве препаратов первой линии для лечения ГТР, ГБ-115 не проявляет гиперстимуляции в раннем периоде лечения, характеризующейся усилением тревоги и нарушениями засыпания. Установлена хорошая переносимость препарата. Регистрируемые немногочисленные нежелательные явления при применении ГБ-115 не достигали большой степени выраженности и не были достоверно связаны с его действием.

На основании изложенных выше результатов могут быть сделаны следующие выводы.

ГБ-115 у больных с ГТР эффективен в дозе 6 мг в сутки; установлено наличие у препарата терапевтически значимого психотропного действия, проявляющегося позитивным влиянием на тревогу, пониженный уровень бодрствования, астенические и вегетативные расстройства, нарушения сна; быстрое развитие терапевтического эффекта, реализующееся с третьего дня терапии; при применении ГБ-115 в терапевтически эффективной дозе 6 мг в сут выявлено положительное влияние препарата исследования на психофизиологические показатели внимания, скорости психомоторных реакций и исполнительных функций; по оценке с использованием подшкал CGI «Общее улучшение» и «Терапевтический эффект» при применении препарата ГБ-115 в терапевтически эффективной дозе 6 мг в сутки «большое» или «очень большое улучшение» и «значительный» или «умеренный» терапевтический эффект зарегистрированы в 92% — ГБ-115 характеризует хорошая переносимость и безопасность применения; полученные результаты подтверждают данные фундаментальных исследований об участии холецистокининовой системы в регуляции проявлений тревоги и генезе тревожных нарушений; целесообразно продолжение клинических исследований ГБ-115 и регистрации его в качестве анксиолитического средства для терапии тревожных и тревожно-астенических расстройств.

Ограничением данного исследования является его пилотный характер, открытый дизайн, относительно небольшая популяция изученных пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Незнамов Г.Г. — https://orcid.org/0000-0002-5659-0092

Дорофеева О.А. — https://orcid.org/0000-0001-5205-9547

Метлина М.В. — e-mail: mariannamet@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-8543-055X

Сюняков Т.С. — https://orcid.org/0000-0002-4334-1601

Минаев С.В. — https://orcid.org/0000-0003-2540-6288

Ивашкина Н.Ю. — https://orcid.org/0000-0002-0847-9234

Мартьянов В.А. — https://orcid.org/0000-0003-2690-0827

Середенин С.Б. — https://orcid.org/0000-0003-4482-933

Как цитировать:

Незнамов Г.Г., Дорофеева О.А., Метлина М.В., Сюняков Т.С., Минаев С.В., Ивашкина Н.Ю., Мартьянов В.А., Середенин С.Б. Результаты клинического исследования нового анксиолитика, блокатора центральных холецистокининовых рецепторов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(8):53-60. https://doi.org/10.17116/jnevro201911908153

Автор, ответственный за переписку: Метлина Марианна Вячеславовна — e-mail: mariannamet@mail.ru