Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются уникальными лекарственными средствами, обладающими в терапевтических дозах обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным действием, что делает их применение практически незаменимым при лечении большинства болевых, лихорадочных и воспалительных синдромов [1]. Применение НПВП продолжается с середины XX века, когда появились первые НПВП из группы салицилатов. За прошедшее время количество молекул группы НПВП значимо увеличилось и в настоящий момент насчитывает более трех десятков международных патентованных наименований. Большой выбор НПВП, с одной стороны, является несомненным достоинством, позволяющим осуществить оптимальный для каждого пациента выбор лекарственного средства путем подбора молекулы с оптимальным соотношением эффективности, безопасности и стоимости. С другой стороны, большое число препаратов одной группы осложняет изучение и трактовку положительных и отрицательных класс-специфических эффектов НПВП в связи с наличием большого числа индивидуальных особенностей каждой из применяемых молекул, появлением проблемы «множественных сравнений» и других погрешностей многофакторного статистического анализа.

В настоящий момент хотя и имеется большое число работ по эффективности и безопасности НПВП, тактика их применения постоянно изменяется, для разных нозологических форм продолжается поиск оптимальных схем лечения, способных обеспечить наилучшее соотношение польза/риск/экономическая эффективность лечения.

Цель настоящей статьи — на основании данных литературы продемонстрировать некоторые особенности современных представлений о применении НПВП, обозначить имеющиеся в них противоречия и возможные варианты их решения.

Выполнен анализ данных литературы таких баз цитирования, как PUBMED, MEDLINE, РИНЦ, за период c января 1945 по декабрь 2018 г. Применяли следующие поисковые слова: «нестероидные противовоспалительные препараты», «НПВП», «non-steroidal anti-inflammatory drugs», «NSAIDs». Из анализа исключали статьи, опубликованные не на английском и не на русском языках, статьи с отсутствием полного текста, статьи без обозначения материалов и методов, статьи без четкого описания особенностей включенной популяции и статистических методов, статьи, в которых показанием к применению НПВП послужило хирургическое вмешательство или послеоперационное обезболивание, а также статьи по безопасности НПВП без анализа эффективности применявшихся молекул. Отдельно выделяли статьи, посвященные рекомендациям по рациональному применению НПВП при терапевтических заболеваниях.

По результатам поиска первично получено 227 976 источников литературы, из которых после применения критериев невключения выделены для анализа 183 статьи, 24 из которых являлись клиническими рекомендациями.

На основании данных литературы уточнены следующие закономерности современных представлений о применении НПВП в терапевтической практике:

1. Эффективность разных НПВП в настоящий момент не является основанием для выбора того или иного НПВП на уровне отдельного пациента [1—5].

2. Эффективность и особенности действия отдельного НПВП не являются основаниями для выбора препарата на уровне нозологической формы [1—5].

3. Ожидаемые положительные эффекты НПВП в подавляющем большинстве случаев рассматриваются как их симптоматический эффект, а лечение НПВП — как симптоматическое [1—5].

4. Отсутствуют инструменты оценки эффективности НПВП для разных нозологических форм (в большинстве исследований критерием эффективности являлась динамика болевого синдрома) [4, 5].

5. Достижение ожидаемого положительного эффекта от применения НПВП не является основанием для корректировки сроков и/или режимов лечения, в то время как отсутствие ожидаемого положительного эффекта от НПВП к короткие сроки (до 2 нед) является основанием к коррекции лечения [2].

Обратимся подробно к обозначенным положениям. Известно, что все НПВП обладают противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим эффектами (так называемые ожидаемые положительные эффекты лечения НПВП), которые реализуются через подавление активности циклооксигеназы 1-го и 2-го типа (ЦОГ1 и ЦОГ2 соответственно) [1, 6]. В большинстве рекомендаций по применению НПВП обозначено, что все молекулы НПВП имеют равную эффективность для любой нозологической формы] [3—5]. На понятии равной эффективности всех НПВП и основан постулат об отсутствии приоритета в выборе того или иного препарата из группы НПВП при лечении пациента [3—5]. Согласно существующей парадигме, противовоспалительный препарат выбирается на основании оценки безопасности отдельных молекул [1], а при равной безопасности нескольких молекул могут учитываться экономические затраты на применение того или иного средства. При этом считается, что при равной безопасности и стоимости для лечения пациента может быть выбран любой из существующих НПВП без учета особенностей нозологической формы [1—6], по поводу которой препарат назначается. Противоречие указанного постулата заключается в том, что вывод о равной эффективности НПВП, полученный для популяции или больших когорт, автоматически переносится на уровень отдельного индивида, для которого будут реализованы указанные рекомендации. В то же время из соответствующих клинических рекомендаций известно, что больным с воспалительными заболеваниями позвоночника и суставов рекомендована замена одного НПВП на другой при отсутствии эффекта первой молекулы, что подразумевает разную эффективность НПВП у разных пациентов [3, 7—9]. Несмотря на то что рекомендации по индивидуальному подборы НПВП имеют низкий класс доказательности (D, мнение экспертов), они не теряют высокую клиническую ценность, так как направлены на персонификацию лечения. Имеются единичные работы, показывающие возможность замены более двух молекул НПВП в процессе поиска эффективного для данного пациента противовоспалительного препарата [10]. Таким образом, имеет место подмена понятия рациональности эмпирического подбора НПВП или отсутствия приоритета в выборе первого «стартового» НПВП понятием равной эффективности препаратов. Очевидно, если для «пациента 1» препарат «А» эффективнее препарата «В», а для «пациента 2» препарат «В» эффективнее препарата «А», то при статистическом анализе будет продемонстрирована равная эффективность препаратов «А» и «В». Вместе с тем для «пациента 1» препараты «А» и «В» не одинаково эффективны. Равная эффективность на уровне группы не является равной эффективностью на уровне пациента, и, следовательно, из равной эффективности на уровне группы следует лишь тот постулат, что препаратом первого выбора для отдельного пациента может быть любой из НПВП.

Вопрос об отсутствии приоритетов в выборе молекул НПВП у пациентов с разной нозологической формой болезни и разными особенностями клинического течения также не является до конца решенным. Из источников литературы известно, что каждая из молекул НПВП обладает собственной ЦОГ2-селективностью, а также дополнительными не-ЦОГ-зависимыми путями реализации эффектов, что приводит к неравномерному изменению ожидаемых положительных и нежелательных эффектов [1, 6]. Так, наличие дополнительного центрального механизма действия приводит к увеличению анальгетического эффекта молекул НПВП. А такое свойство оксикамов, например мелоксикама (оригинальный препарат Мовалис), как способность подавлять активность микросомальной простагландин Е2-синтетазы первого типа (mPGES-1), являющейся мощным провоспалительным фактором, приводит к значимому усилению противовоспалительного эффекта препарата [11—14]. Указанный резервный путь позволяет мелоксикаму достигать ожидаемого противовоспалительного эффекта при меньшем подавлении активности ЦОГ, что ассоциируется с увеличением безопасности лечения при одновременном сохранении высокой эффективности. В связи с этим препараты с наличием резервных путей реализации противовоспалительного или анальгетического эффекта, например мелоксикам (Мовалис), могут быть препаратами первого выбора для лечения пациента с преобладанием в клинической картине болевого синдрома или признаков воспаления (см. рисунок).

Положение о том, что эффективность и особенности отдельных НПВП не являются основанием для выбора препарата на уровне нозологической формы, тесно связано с представлением об НПВП как о препаратах симптоматического действия. Вместе с тем показано, что уменьшение активности ЦОГ2 ассоциируется с уменьшением концентрации фактора некроза опухоли альфа (ФНОα), уменьшением концентрации провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1, -6, -10 и др.), а подавление активности mPGES-1 ассоциируется с уменьшением провоспалительной активности, реализуемой макрофагами и фибробластами [13—17]. Таким образом, для состояний, в патогенезе которых центральную роль играет воспаление, реализующееся через указанные клеточные или цитокиновые пути (спондилоартриты, остеоартрит, подагра и др.), применение НПВП следует считать патогенетическим, а не только симптоматическим видом терапии [13—17].

Получены данные о том, что подавление активности фибробластов при уменьшении активности ЦОГ-2 и уменьшении экспрессии mPGES-1 при заболеваниях, ассоциирующихся со структурным поствоспалительным ремоделированием (спондилоартриты, включая анкилозирующий спондилит, остеоартрит и др.), может являться фактором торможения повреждения опорно-двигательного аппарата. Так, для больных с анкилозирующим спондилитом показано, что длительный постоянный прием НПВП с преимущественным воздействием на ЦОГ2 ассоциируется с уменьшением прогрессирования структурных изменений позвоночника — меньшим ростом синдесмофитов [18, 19]. В эксперименте установлены повышение экспрессии ЦОГ2 при увеитах и значимое уменьшение фиброза после перенесенных увеитов в случае добавления к лечению селективных ингибиторов ЦОГ2 [20]. Антипролиферативный эффект блокады ЦОГ2 рассматривается как положительный болезньмодифицирующий эффект при лечении ряда злокачественных новообразований [21]. Таким образом, при лечении заболеваний, в патогенезе которых большую роль играют поствоспалительное ремоделирование, пролиферация или фиброзирование, в качестве первого выбора предпочтительны препараты с преимущественным влиянием на ЦОГ2, например мелоксикам (Мовалис), нимесулид, коксибы, а также препараты, имеющие дополнительные патогенетические пути, уменьшающие активность макрофагов и фибробластов, такие как оксикамы — мелоксикам (Мовалис). При этом целью назначения НПВП с преимущественной блокадой ЦОГ2 следует считать не только уменьшение признаков экссудативной фазы воспаления (боль, отек, инфильтрация тканей с уменьшением функции и повреждением), но и уменьшение активности пролиферативной фазы воспаления и избыточного поствоспалительного ремоделирования. Следует особо отметить, что при анализе изучаемой литературы установлено: при оценке эффективности лечения НПВП крайне редко оценивалось влияние НПВП на поствоспалительное ремоделирование. И действительно, если при оценке эффективности лечения учитывать только клинические признаки (интенсивность боли и др.) без учета их структурно-модифицирующего действия, то различий в эффективности НПВП на уровне отдельных нозологий в большинстве случаев получено не будет. Если же рассматривать НПВП как средства патогенетической и структурно-модифицирующей терапии, то следует контролировать прогрессирование заболеваний с применением визуализирующих методик (например, магнитно-резонансной терапии — МРТ), позволяющих контролировать степень разрешения воспалительного процесса и выраженность структурного ремоделирования. В единичных сравнительных исследованиях показано неодинаковое влияние на поствоспалительное фиброзирование и костную репарацию селективных и неселективных ингибиторов [22, 23]. Показано, что препараты с преимущественным влиянием ЦОГ2 обладают способностью уменьшать поствоспалительную костную репарацию и/или фиброзирование, в то время как неселективные ингибиторы ЦОГ (диклофенак натрия) такую способность продемонстрировали в гораздо меньшей степени [22, 23].

Обсуждение роли преимущественно селективных ингибиторов ЦОГ2 как средств патогенетической терапии ряда заболеваний требует корректировки сроков и режимов назначения НПВП. Так, при спондилоартритах и остеоартрите применение преимущественно селективных ингибиторов ЦОГ2 как средств патогенетической терапии при условии хорошей переносимости лечения может проводиться неопределенно долго [1] — не менее чем до разрешения острого воспаления (клинически, лабораторно и по данным МРТ), которое при некоторых нозологических формах может занять несколько месяцев (так, исчезновение МРТ-активного сакроилеита может потребовать от нескольких месяцев до нескольких лет) [24]. Следует отметить, что в указанной ситуации предпочтение следует отдавать преимущественно селективным ингибиторам ЦОГ2, таким как мелоксикам (Мовалис), нимесулид, коксибы, выбор которых характеризуется высокой безопасностью селективного подавления активности ЦОГ2 и требованиями эффективности, определяемой клинически, лабораторно и с учетом динамики воспалительных и структурных изменений опорно-двигательного аппарата [2, 24—26].

При назначении НПВП длительно с целью сохранения достигнутого эффекта для обеспечения безопасности терапии можно обсуждать возможность применения де-эскалационных режимов применения НПВП, позволяющих после достижения эффекта от лечения с применением высоких доз снизить дозу до минимальной с целью поддержания достигнутого эффекта при повышении профиля безопасности. Указанная идея основывается на многочисленных данных, показывающих дозозависимость как эффективности, так и безопасности НПВП [1, 2, 27—29]. Следует отметить, что деэскалационный режим обоснован и применим только к НПВП, используемым 1 раз в сутки и имеющим несколько вариантов суточных доз и форм введения. Так, допустим деэскалационный режим применения мелоксикама (Мовалис) со снижением его суточной дозировки с 15 до 7,5 мг при достижении клинико-лабораторного эффекта (в том числе после применения инъекционной формы), но недопустимо уменьшение кратности приема нимесулидов до 100 мг 1 раз в сутки, так как для поддержания равновесной концентрации вещества нимесулид необходимо принимать 2 раза в сутки, а следовательно, для нимесулида деэскалационный режим не применим [29].

В результате проведенного нами анализа сведений литературы по эффективности НПВП установлено, что в настоящий момент имеется большое число разнообразных молекул, объединенных в группу НПВП на основании их способности уменьшать активность ЦОГ, имеющих дополнительные особенности, которые можно учитывать при назначении препарата. Несмотря на имеющиеся различия, согласно имеющимся рекомендациям препарат первого выбора определяется только на основании преимуществ безопасности, без учета различий в ожидаемых положительных эффектах, которые приняты как равные, несмотря на наличие достаточного числа работ, указывающих на наличие преимуществ некоторых молекул НПВП перед другими при отдельных заболеваниях [1—7]. Так, антипролиферативный и противофиброзный эффект селективных и преимущественно селективных ингибиторов ЦОГ2 выделяет их как средства первого выбора при заболеваниях с выраженным поствоспалительным ремоделированием (анкилозирующий спондилит, увеиты, псориатический артрит, остеоартрит и др.) [18—20]. Отсутствие соответствующих рекомендаций может определяться тем, что, несмотря на наличие более 200 тыс. печатных работ, исследования эффективности НПВП имеют некоторые ограничения:

А. Отсутствие прямых сравнительных исследований с включением более 6 препаратов.

Б. Когортные и популяционные исследования эффективности проводятся на выборках, включающих одновременно две нозологические формы и более (например, остеоартрит и ревматоидный артрит), имеющие разный патогенез.

B. Эффективность лечения воспалительных и дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника и суставов в больших популяционных и когортных исследованиях определяется по динамике боли, структурно-модифицирующее влияние не оценивается.

Г. Число исследований, посвященных прогрессированию структурных изменений при применении НПВП, ограниченно.

Д. Большинство метаанализов включало применение НПВП при нескольких нозологиях. Мононозологические метаанализы единичны.

Е. В большинстве анализов все положительные и отрицательные эффекты НПВП рассматриваются как ЦОГ-зависимые, что приводит к недооценке дополнительных свойств применяемых молекул.

Указанные ограничения привели к недооценке патогенетической роли блокады ЦОГ2 в развитии и прогрессировании воспалительных и структурных изменений органов и тканей при ряде заболеваний в практике терапевта, что ограничило область применения НПВП симптоматическими целями (обезболивание), в то время как имеются убедительные доказательства патогенетической и симптом-модифицирующей роли блокады ЦОГ2 при многих терапевтических заболеваниях (анкилозирующий спондилит, подагра, остеоартрит и др.). Несмотря на то что в ряде рекомендаций по применению НПВП обсуждается патогенетическая и структурно-модифицирующая роль НПВП при ряде заболеваний опорно-двигательного аппарата, а также допускается длительное применение НПВП при них, выбор препаратов для назначения основывается исключительно на приоритетах безопасности. При равной безопасности существующие рекомендации не ранжируют НПВП для пациентов различных нозологий. Вместе с тем имеется достаточно данных, позволяющих при отсутствии противопоказаний пациентам со спондилоартритами, дегенеративно-дистрофическими и микрокристаллическими заболеваниями в качестве препаратов первого ряда рекомендовать НПВП с преимущественным влиянием на ЦОГ2, а также препараты с резервными механизмами действия и наименьшей кратностью приема. Указанное ранжирование позволит достигать высокой эффективности лечения, реализующейся через несколько патогенетических механизмов развития воспаления, а также у части пациентов уменьшать степень выраженности структурного ремоделирования [14—19, 27—29]. Меньшая кратность приема может повысить комплаентность лечению, его экономическую эффективность и безопасность (при условии уменьшения дозы после достижения эффекта лечения). Так, препараты из группы оксикамов, например мелоксикам (Мовалис), обладая способностью преимущественно ингибировать ЦОГ2 и mPGES-1, оказывают многофакторное подавляющее влияние на активность воспаления, а также на остеопролиферацию и фиброзирование, что приводит не только к выраженному симптоматическому, но и к болезньмодифицирующему воздействию при заболеваниях суставов. При этом предусмотренный прием препарата 1 раз в сутки при наличии двух доз и инъекционной формы позволит выполнить деэскалацию дозы при необходимости длительной терапии. Таким образом, мелоксикам (оригинальный препарат Мовалис) обладает преимуществом перед препаратами, назначаемыми несколько раз в сутки, имеющими меньшую селективность в отношении блокады ЦОГ2 и не имеющими несколько вариантов разовой дозировки препарата. Этот пример показывает возможность ранжирования препаратов первого выбора не только на основании безопасности, но и на основании эффективности лечения.

При этом критерием эффективности не может быть оценка исключительно болевого синдрома, желательно, чтобы рекомендации по применению НПВП содержали указания на то, что контроль эффективности терапии при заболеваниях опорно-двигательного аппарата проводился с применением клинических, лабораторных и визуализирующих методик.

Требуются дополнительные исследования, позволяющие разработать рекомендации, ранжирующие НПВП на основании сведений об эффективности при отдельных нозологических формах.

НПВП при многих заболеваниях в клинике внутренних болезней являются не только симптоматическими, но и патогенетическими и структурно-модифицирующими препаратами. Поэтому при равной безопасности лечения назначение НПВП в практике терапевта должно быть ранжировано на основании различий в ожидаемой эффективности разных препаратов при разных заболеваниях. Оценивать эффективность лечения НПВП необходимо клинически, лабораторно и (если возможно) с применением визуализирующих методик. Выбор препарата также производится с учетом особенностей периода полувыведения и индивидуальных свойств отдельных молекул, что способствует увеличению медико-биологической и экономической эффективности и безопасности лечения.

Для заболеваний суставов, позвоночника, а также заболеваний с высоким риском поствоспалительного фиброза (увеиты и др.) или поствоспалительной пролиферации наибольшими преимуществами обладают НПВП с повышенной селективностью в отношении ингибирования ЦОГ2. Наличие известных дополнительных противовоспалительных механизмов действия молекулы НПВП делает желательной минимальную суточную кратность приема.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Сведения об авторах:

Гайдукова И.З. — e-mail: ubp1976@list.ru; https://orcid.org/0000-0003-3500-7256

Мазуров В.И. — e-mail: maz.nwgmu@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-0797-2051

Автор, ответственный за переписку: Гайдукова И.З. — e-mail: ubp1976@list.ru