Известно, что одной из наиболее сложных проблем, с которыми сталкиваются психиатры при лечении психических заболеваний, являются побочные действия лекарственных средств и осложнения фармакотерапии, среди которых значительное место занимают лекарственные поражения печени [1—6].
Принято выделять 2 основные степени токсического фармакогенного поражения печени [6—11], первая из которых включает относительно благоприятные, практически бессимптомные формы поражения, проявляющиеся почти исключительно повышением сывороточной активности ферментов печени, а вторая — относительно редкие случаи острого лекарственного поражения печени с тяжелым течением, приводящего к развитию гепатита и желтухи и характеризующегося высокой летальностью.
Среди разных групп психотропных препаратов очень высокой степенью гепатотоксичности отличаются нефазодон, пемолин и такрин [12—14]. Но практически чаще речь идет о нейролептиках, антидепрессантах и препаратах вальпроевой кислоты, особенно при их комбинированном применении [15].
В настоящее время при лечении заболеваний печени различного генеза успешно применяются комплексные препараты, в состав которых входит янтарная кислота [16]. Из отечественных препаратов наиболее известны реамберин, цитофлавин и ремаксол [17—21]. Считают, что, кроме янтарной кислоты, в состав комбинированных средств целесообразно включать предшественники макроэргов, незаменимые кислоты и соединения, корригирующие окислительно-восстановительные процессы. В полной мере этим требованиям соответствует лекарственный раствор ремаксол [22—25]. Препарат ремаксол является гепатопротектором, цитопротективный эффект которого опосредуется биологическими эффектами его активных компонентов: янтарной кислоты, рибоксина, никотинамида, метионина, натрия, хлоридов калия и магния.
Исследований эффективности применения ремаксола для профилактики и коррекции поражений печени у психически больных при длительной психофармакотерапии до сих пор не проводили.
Цель настоящей работы — оценка эффективности применения комбинированного препарата ремаксол в комплексной терапии больных шизофренией, т. е. при его сочетании с традиционной терапией нейролептиками.
Материал и методы
В исследование были включены 60 больных мужского пола в возрасте от 27 до 56 лет (средний возраст 35,6 года) с длительностью заболевания от 7 до 22 лет (в среднем 11,7 года).
Все больные в период обследования находились на стационарном лечении в Саратовской городской клинической больнице № 2 им. В.И. Разумовского с диагнозом «параноидная шизофрения, непрерывно-прогредиентный тип течения» (F20.00 по МКБ-10). По поводу основного заболевания им было назначено лечение нейролептиками: галоперидолом 30—40 мг/сут и трифтазином 30—40 мг/сут.
Пациенты были разделены на две группы — основную и контрольную. Основную группу составили 30 пациентов, получавших нейролептическую терапию в комплексе с внутривенными инфузиями ремаксола (400 мл) в течение 12 дней, в группу контроля вошли 30 сопоставимых по возрасту пациентов, получавших «активное плацебо» (0,9% раствор хлорида натрия, 400 мл) также в течение 12 дней.
Что касается соматического состояния пациентов, то они в период проведения исследования не имели тяжелых сопутствующих заболеваний внутренних органов (включая патологию печени). Лабораторные показатели функции печени при поступлении в стационар у них соответствовали следующим критериям: уровень общего белка выше 65 г/л; альбумины более 46 г/л; активность аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в пределах 60—150 ед/л (норма 11—40 и 10—43 ед/л соответственно); концентрация щелочной фосфатазы (ЩФ) более 150 ед/л (норма 117—140 ед/л); активность гамма-глютаматтранспептидазы (ГГТП) выше 50 ед/л (норма 7—50 ед/л).
Эффективность лечения анализировали на основании общепринятых клинических показателей психического состояния с учетом лабораторных данных, касающихся состояния функции печени. Кроме того, дополнительно были использованы показатели качества жизни пациентов (КЖ) по опроснику SF-36.
Полученные результаты обрабатывали статистически с помощью пакетов программ для статистической обработки Microsoft Excel 2010 («MicroSoft Corp») и Statistica 8,0.
Результаты и обсуждение
Оценка степени выраженности нарушения функции печени у всех вошедших в исследование пациентов до начала терапии ремаксолом показала, что у большинства регистрировались умеренно выраженные изменения уровня трансфераз (на 81,7 и 76,2% соответственно). И только у 18,3% больных основной группы и 23,8% пациентов контрольной группы уровни АлАТ и АсАТ находились на верхней границе нормы.
Наиболее частыми соматическими жалобами пациентов были слабость, быстрая утомляемость, тяжесть в правом подреберье и снижение аппетита (табл. 1).
При клиническом осмотре на момент начала лечения у большей части пациентов и в основной, и в контрольной группе регистрировали астеновегетативный (87,6 и 83,3%) и диспепсический (80,0 и 76,7%) синдромы. Умеренно выраженная гепатомегалия была выявлена у 3 (10%) пациентов основной группы и у 1 (3,3%) пациента контрольной группы, иктеричность кожи и/или склер наблюдали у 3 больных: у 2 (6,7%) основной и у 1 (3,3%) контрольной группы, а геморрагический синдром — только у 1 (10%) больного основной группы.
Спустя 2 нед терапии у пациентов основной группы существенно снизились частота и выраженность астеновегетативного синдрома (с 87,6 до 10,0%), при этом значительно уменьшились общая слабость (с 83,3 до 6,7%), быстрая утомляемость (с 56,7 до 13,3%) и потливость (с 13,3 до 0%). Аналогичная положительная динамика отмечена и по диспепсическому синдрому, частота встречаемости которого снизилась с 80,0 до 3,3%, что проявилось уменьшением тяжести в правом подреберье (с 56,7 до 6,7%), тошноты (с 10,0 до 0%), жалоб на снижение аппетита (с 26,7 до 0%). В группе пациентов, получавших плацебо (контрольная группа), частота астеновегетативного и диспепсического синдромов к 13-му дню терапии составила 53,3 и 30,0% соответственно. Положительная динамика в основной группе исследования отмечена и по более редко встречающимся синдромам гепатомегалии, а также геморрагическому и холестатическому: до начала терапии они выявлялись у 10,3, 6,7 и 3,3% больных соответственно, а к 13-му дню гепатомегалия и холестатический синдром обнаружены лишь у 3,3% пациентов, в то время как геморрагический синдром полностью купирован у всех больных.
При оценке биохимических показателей крови у пациентов, получавших ремаксол (основная группа), отмечена достоверно более выраженная положительная динамика по показателям, отражающим синдромы цитолиза (АлАТ, АсАТ), холестаза (ЩФ, ГГТП), а также билирубинового обмена (табл. 2).
Таким образом, включение в терапию гепатопротектора ремаксола обеспечивает стабилизацию цитолитического и холестатического синдромов, а также нормализацию билирубинового обмена, что позволяет проводить дальнейшую терапию психотропными средствами без коррекции ее схемы и доз препаратов.
При оценке показателей качества жизни (КЖ) пациентов до назначения ремаксола было выявлено снижение как психического, так и физического компонентов здоровья по соответствующим шкалам опросника SF-36 в обеих групах (без существенных различий). При анализе данных после окончания исследовательского периода выявлено, что у пациентов, получавших ремаксол, достоверно улучшились показатели как собственно физического функционирования (с 76,7±2,9 до 97,6±2,1 балла), так и общего состояния (с 80,0±3,4 до 93,3±2,8 балла), тогда как в группе контроля существенного изменения этих показателей не произошло. В то же время в обеих группах увеличились показатели по шкалам «физическое состояние», «интенсивность боли», «жизненная активность» и «психическое здоровье». При этом в основной группе увеличение данных показателей было существенно больше. В сферах эмоционального и социального функционирования достоверного увеличения количества баллов в обеих обследуемых группах не наблюдали.
Анализ клинических проявлений, свидетельствующих о поражении печени на фоне длительной нейролептической терапии, позволил констатировать, что к 13-му дню после завершения курса терапии с ремаксолом у пациентов основной группы отмечено значительное клиническое улучшение, о чем свидетельствует положительная динамика значений как лабораторных показателей, так и характеристик КЖ пациентов. Переносимость ремаксола у всех пациентов основной группы была хорошей, побочных явлений при применении препарата не зафиксировано.
Таким образом, использование корректора клеточного метаболизма и регулятора энергетического обмена клеток ремаксола в составе патогенетической терапии шизофрении при длительном применении нейролептиков улучшает клинико-биохимические показатели, функции печени, а также уменьшает частоту и степень выраженности астеновегетативного, диспепсического, геморрагического, цитолитического, холестатического синдромов, позволяя достичь также улучшения общих показателей К.Ж. Препарат ремаксол хорошо переносится пациентами, и при его применении не было выявлено побочных эффектов, требующих отмены препарата. Курс терапии ремаксолом позволяет проводить дальнейшую терапию психотропными средствами без коррекции дозы и схемы лечения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Сведения об авторах
Филиппова Наталья Валерьевна — к.м.н., доцент кафедры психиатрии, наркологии, психотерапии и клинической психологии ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России; https://orcid.org/0000-0002-3380-5935; e-mail: natdoc@mail.ru
Барыльник Юлия Борисовна — д.м.н., доцент, зав. кафедрой психиатрии, наркологии, психотерапии и клинической психологии ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России; https://orcid.org/0000-0001-6837-5894; e-mail: juljab@yandex.ru
Шульдяков Андрей Анатольевич — д.м.н., проф., зав. кафедрой инфекционных болезней Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского Минздрава России; https://orcid.org/0000-0002-3009-9262; e-mail: shuldaykov@mail.ru
*e-mail: natdoc@mail.ru