Фармакотерапия — ведущий метод лечения психических заболеваний, в основе которого лежат научные знания и методологические подходы психиатрии, доказательной медицины и клинической фармакологии. Неотъемлемой характеристикой лекарственной терапии является ее рациональность. Однако для осуществления рационального лечения необходимо в каждом конкретном случае проводить тщательный контроль эффективности и безопасности фармакотерапии. Практикующие врачи имеют представление о мониторинге эффективности назначенного лечения, опираясь на критерии улучшения состояния пациента, сроки развития его положительной динамики, результаты специализированных тестов, лабораторные и инструментальные параметры. Однако практические навыки контроля безопасности психофармакотерапии не всегда соответствуют надлежащему научному уровню и ограничиваются представлениями о нежелательных побочных эффектах и способах их коррекции.

Сложность сложившейся ситуации, с нашей точки зрения, заключается в том, что психофармакотерапия имеет ряд особенностей, связанных с фармакологией самих психотропных препаратов. При этом обеспечение безопасности лекарственного лечения возложено на плечи клинического фармаколога, основная задача которого — помощь лечащему врачу в реализации мониторинга безопасности фармакотерапии. По мнению некоторых исследователей [1], требуется повышение безопасности лечения, которому может способствовать оптимизация фармакотерапии, основанная на клинико-фармакологических принципах.

Распространенность нежелательных побочных эффектов при назначении психотропных препаратов остается на довольно высоком уровне. Причем частота их развития при назначении типичных и атипичных антипсихотических средств в некоторых исследованиях была сопоставимой [2, 3].

Определенный вклад в общую безопасность фармакотерапии в психиатрических учреждениях вносит наличие в формулярных перечнях довольно большого количества лекарственных препаратов, имеющих узкий терапевтический диапазон. Поэтому разница между минимальной дозой, которая оказывает эффект, и дозой, при которой развивается токсическое действие препарата, невелика.

Решение проблемы безопасности психофармакотерапии видится в клинико-фармакологическом подходе, при котором соответствующая роль, как было сказано, отводится клиническому фармакологу. Общие клинико-фармакологические подходы универсальны и применимы к психиатрии. С законодательной точки зрения врач — клинический фармаколог несет существенный груз ответственности за безопасность лекарственной терапии в психиатрических учреждениях. Назначение комбинированной терапии пятью лекарственными препаратами и более одновременно или более чем десятью в течение одного месяца носит название полипрагмазии, при которой увеличивается вероятность развития нежелательных побочных эффектов. Основной функцией врача — клинического фармаколога по обеспечению безопасности фармакотерапии является выявление серьезных и непредвиденных нежелательных лекарственных реакций, связанных с применением лекарственных препаратов, а также обоснование необходимости назначения препаратов с ожидаемым риском развития побочных эффектов, с одной стороны, и профилактика развития неблагоприятных лекарственных реакций — с другой.

Цель данного обзора — сосредоточение внимания практикующих врачей, в частности психиатров, на возможностях осуществления мониторинга безопасности психофармакотерапии.

Несмотря на то что большинство мер по прогнозированию и предотвращению нежелательных побочных реакций являются по своей сути общемедицинскими, подходы к их осуществлению можно назвать клинико-фармакологическими. Использование возможностей клинической фармакологии в психиатрии, несомненно, имеет свои особенности, но стремление сделать фармакотерапию пациентов не только более эффективной, но и более безопасной видится нами крайне важной и актуальной задачей.

Одним из основных инструментов мониторинга безопасности лечения пациентов психиатрического профиля является общеклинический подход, позволяющий по состоянию пациента судить о наличии или отсутствии побочного действия лекарственных препаратов. Для этого могут быть использованы как инструментальные методы исследования, так и лабораторные. Например, инструментальным контролем безопасности психофармакотерапии является измерение артериального давления при назначении или смене дозового режима нейролептической терапии [4]. Другим характерным примером для психиатрической практики является проведение электрокардиографии у пациентов с риском лекарственно-обусловленного удлинения интервала QT, сопряженного с развитием «пируэтной« тахикардии. Указанный побочный эффект характерен для некоторых нейролептиков, ведущая роль среди которых отводится тиоридазину [5, 6], а также некоторым антидепрессантам, таким как имипрамин, дезипрамин [7]. По данным некоторых исследователей, в популяции пациентов с психическими расстройствами отмечается преобладание смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, что может быть связано с применением психотропной терапии и ее кардиотоксическим действием [8]. По другим данным, жизнеугрожающие аритмии могут быть обусловлены назначением нескольких психотропных препаратов [9, 10].

С целью мониторинга безопасности применения психотропных препаратов, обладающих проаритмогенными свойствами, рекомендуют проведение электрокардиографии, определение электролитов крови (калия), выявление синдрома врожденного интервала QT и комбинаций препаратов, способных усилить изучаемый риск. Клинико-фармакологический подход подразумевает прежде всего профилактику риска развития «пируэтной» тахикардии за счет аудита лекарственных назначений. Одним из способов подобного контроля является использование специальных баз данных, консолидирующих информацию о лекарственных препаратах, способных удлинять интервал QT [11, 12]. Следует отметить, что данные базы имеют всю необходимую доказательную основу и полный перечень ссылок на литературные источники [13].

Лабораторная диагностика неблагоприятных лекарственных реакций и возможности их профилактики при применении лекарственной терапии для лечения пациентов с психическими расстройствами также является важнейшим аспектом безопасности фармакотерапии. Например, при назначении антипсихотического препарата клозапин существует риск развития угнетения ростков кроветворения [14]. С целью профилактики данного состояния рекомендовано проведение общего анализа крови 1 раз в неделю в первые месяцы лечения этим препаратом. К лабораторному контролю можно также отнести определение уровня пролактина в сыворотке крови с целью диагностики синдрома гиперпролактинемии, риск возникновения которого во многом зависит от аффинности антипсихотических препаратов к дофаминергическим рецепторам [15—17]. Следует упомянуть и определение уровня гормонов щитовидной железы в связи с возможными их нарушениями на фоне психофармакотерапии [18].

Обсуждая инструментальные и лабораторные методы мониторинга безопасности лекарственной терапии пациентов психиатрического профиля, не стоит забывать об измерении массы тела, увеличение которой может быть сопряжено с применением психотропных препаратов [19—21].

Невозможно представить осуществление мониторинга безопасности фармакотерапии с точки зрения клинической фармакологии возможным без оценки функции элиминирующих органов. Клинически значимым является изучение функции почек и печени, так как именно эти органы принимают максимальное участие в выведении лекарственных препаратов. Очевидно, что нарушение функционирования элиминирующих органов будет приводить к повышению концентрации лекарственных препаратов в сыворотке крови и возникновению побочных эффектов. Своевременно выявленные нарушения могут способствовать корректировке дозового режима и профилактике развития лекарственных реакций.

С позиций клинической фармакологии элиминирующую функцию почек можно оценить по клиренсу эндогенного креатинина. Данный показатель характеризует скорость клубочковой фильтрации, которая может быть рассчитана по формулам Cockcroft—Gault [22], MDRD [23] или CKD-EPI [24]. Лекарственные препараты, используемые в психиатрической практике, выведение которых осуществляется благодаря мочевыделительной системе, как правило, содержат в инструкциях к применению алгоритмы дозового режима в случае хронической болезни почек и других причин, снижающих скорость клубочковой фильтрации.

Если психотропные препараты метаболизируются и выводятся с участием печени, целесообразным является мониторирование ее функционального состояния. Заболевания печени могут тормозить процессы биотрансформации психотропных препаратов, что приведет к увеличению их сывороточной концентрации, возникновению неблагоприятных лекарственных реакций. Определенную роль в оценке состояния печени как элиминирующего органа могут сыграть лабораторные показатели: билирубин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза.

Одну из ведущих ролей в безопасности психофармакотерапии играет оценка дозового режима, так как концентрация лекарственного препарата в большинстве случаев сопряжена с развитием нежелательных побочных эффектов. Исключение составляют аллергические реакции, развитие которых не всегда зависит от дозы. В психиатрической практике пациенту зачастую назначают в некоторой степени так называемые усредненные дозы. Не всегда учитываются преморбидный фон, физические данные пациента, его возраст. В связи с этим хочется подчеркнуть важность рациональности дозового режима, внимательный мониторинг динамики клинической картины на фоне лечения, в том числе симптоматику проявления побочного действия лекарств. Как уже было отмечено, особенностью фармакотерапии в условиях оказания психиатрической помощи является наличие в арсенале врачей-психиатров лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Среди зарегистрированных и разрешенных к применению лекарственных препаратов представителей с подобными свойствами не так много: карбамазепин, препараты лития [25], вальпроевая кислота [26], тиоридазин, пимозид [27], галоперидол, рисперидон [28, 29], клозапин [29]. При назначении таких лекарственных средств доктор должен оценить возможные риски фармакотерапии в случае наличия таких сопутствующих факторов, как пожилой возраст, низкая масса тела, полипрагмазия, заболевания печени или почек, мультиморбидность и др. Наилучшим способом мониторинга безопасности лекарственной терапии в случае назначения препаратов с узким терапевтическим индексом является определение их концентрации в крови. Данный методологический подход получил название терапевтического лекарственного мониторинга. Он позволяет не только определить оптимальный дозовый режим для пациента, но и вовремя предупредить развитие нежелательных побочных реакций. И хотя для некоторых психотропных препаратов характерно некоторое искажение корреляции клинического эффекта с фармакокинетическими показателями, для безопасности психофармакотерапии данный подход видится оптимальным. Следует отметить, что терапевтический лекарственный мониторинг недоступен для рутинной клинической практики и его применение обосновано в индивидуальных случаях мониторирования лечения. Тем не менее в зарубежном здравоохранении уже существуют разработанные алгоритмы для проведения терапевтического лекарственного мониторинга у пациентов психиатрического профиля [30].

Не менее важным аспектом контроля безопасности психофармакотерапии является обоснованность комбинированного лечения. Современные клинические рекомендации, а также сопутствующая патология диктуют практикующему врачу необходимость применения нескольких лекарственных препаратов, что связано со стремлением повысить эффективность фармакотерапии: вылечить сопутствующие заболевания, купировать дополнительную симптоматику, ускорить достижение клинического эффекта. Однако при назначении комбинированной терапии вопросы ее безопасности, к сожалению, остаются открытыми. Полипрагмазия является важнейшим фактором риска нежелательных побочных эффектов [31]. Известно, что риск развития неблагоприятных лекарственных реакций зависит от количества назначенных препаратов, но и сами комбинации, применяемые в психиатрии, не всегда являются рациональными [32—34]. Некоторыми исследователями допускается связь между смертностью пациентов с психическими расстройствами и полипрагмазией [35—37].

В свете безопасности психофармакотерапии также следует упомянуть о термине, который встречается в зарубежной научной литературе — антипсихотическая полипрагмазия (antipsychotic polypharmacy), или политерапия [38, 39]. При вынужденной политерапии не всегда осуществляется мониторинг безопасности [40—42]. Ряд авторов [43—45] отмечают повышенный риск побочных эффектов при комбинированной антипсихотической терапии в отличие от монотерапии одним антипсихотиком. Риск подобного подхода видится не столько в самой комбинированной терапии, сколько в недостаточной рациональности подобных назначений: несоблюдение дозового режима, отсутствие учета хлорпромазиновых эквивалентов, разрыв между современными клиническими руководствами и рутинной клинической практикой [46].

Наиболее опасным фактором риска нежелательных побочных реакций в разрезе комбинированной психофармакотерапии и полипрагмазии в целом является межлекарственное взаимодействие — изменение эффективности и безопасности одного лекарственного препарата при одновременном или последовательном назначении с другим. Проблема неблагоприятных лекарственных реакций, развитие которых обусловлено взаимодействием лекарственных средств, связано прежде всего с недооценкой их возникновения лечащим врачом [47]. При назначении большого количества лекарств сложно учитывать все нерациональные комбинации, хотя именно количество одновременно назначенных препаратов имеет прямое влияние на риск потенциального взаимодействия. В области психофармакотерапии следует отметить участие в метаболизме большинства психотропных препаратов изофермента цитохрома P450 CYP2D6 [27, 48]. В связи с этим стоит обратить внимание на потенциальные межлекарственные взаимодействия фармакокинетического типа при биотрансформации большинства антипсихотических препаратов и антидепрессантов. Анализ же потенциальных межлекарственных взаимодействий всех фармакологических групп показал, что антидепрессанты занимают третье место по частоте участия в данном явлении [49, 50]. Клинико-фармакологический подход к повышению безопасности комбинированной фармакотерапии и профилактике назначения нерациональных и недопустимых комбинаций (как, например, пароксетин — тиоридазин, флуоксетин — тиоридазин) подразумевает необходимость учета врачом взаимодействия применяемого препарата с другими лекарственными средствами, предшествующей терапии, назначений других специалистов и использование специализированных сервисов по выявлению потенциальных межлекарственных взаимодействий и оценке их клинической значимости. К таким сервисам можно отнести так называемые drug interactions checker интернет-ресурсов Drugs.com, Medscape.com, RxList.com, которые гарантируют точную и независимую медицинскую информацию [51, 52].

Рациональная психофармакотерапия не может обойтись без учета категорий пациентов. Среди таковых можно выделить следующие группы, требующие особого мониторирования безопасности лечения: беременные и лактирующие женщины, дети, пожилые пациенты. Несомненно, каждая из перечисленных групп имеет свои особенности. При назначении психотропных препаратов беременной женщине психиатр должен обратить внимание на то, что почти все антипсихотические препараты и антидепрессанты относятся к категории безопасности C, разработанной Администрацией по контролю пищевых продуктов и лекарств (FDA) США. Эта категория подразумевает наличие данных о негативном воздействии на плод при клинических испытаниях на животных и невозможность исключения такого риска у человека. Анксиолитики относятся к категориям D и X, что подразумевает наличие доказательств риска и информацию о нарушении развития плода [53]. Поэтому назначение психотропных препаратов беременным женщинам с психическими расстройствами должно осуществляться специалистом с тщательной оценкой всех возможных последствий для плода, в минимально эффективной дозе, на максимально короткий период и с преобладанием пользы над возможным риском [54].

Сказанное выше в полной мере можно отнести и к психофармакотерапии в период грудного вскармливания. Риск побочного действия лекарственного препарата на ребенка должен быть оценен с позиций фармакокинетических свойств лекарства, т. е. способности проникать в грудное молоко, а также негативных последствий прерывания грудного вскармливания. С позиций клинической фармакологии оптимальными будут учет всех вышеперечисленных факторов, индивидуальный подход, а также тщательный мониторинг потенциальных побочных эффектов у ребенка и матери [55].

Вопросами применения психотропных препаратов у детей занимается детская психиатрия. Тем не менее безопасность психофармакотерапии в детском возрасте, с одной стороны, подчинена всем аспектам клинической фармакологии, а с другой — имеет свои особенности, связанные с функционированием детского организма [56, 57]. Рациональное применение психотропных препаратов у данной категории больных должно осуществляться в соответствии со следующими принципами: назначение разрешенных к применению в детской практике лекарственных препаратов, минимизация назначений, тщательный подбор дозового режима, избегание полипрагмазии, учет потенциальных межлекарственных взаимодействий в случае назначения нескольких препаратов, мониторирование состояния пациента с целью выявления ранних признаков побочного действия лекарств, участие по возможности в рационализации психофармакотерапии других специалистов — педиатров и клинических фармакологов.

Пожилой возраст также является фактором риска развития неблагоприятных лекарственных реакций, в том числе при проведении психофармакотерапии, и имеет свои особенности. Одной из причин необходимости проведения мониторинга безопасности лечения является мультиморбидность и, как ее следствие, полипрагмазия. По мнению некоторых авторов, сочетание соматической и психической патологии способно осложнить проведение психофармакотерапии [58], а некоторые особенности пожилого организма могут повлиять как на фармакодинамику применяемых лекарственных препаратов (снижение количества рецепторов, уменьшение содержания ацетилхолина), так и на их фармакокинетику (повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, снижение скорости клубочковой фильтрации) [59, 60].

Особое место в безопасности фармакотерапии психотропными препаратами отводится возможной антихолинергической нагрузке, сопряженной с выраженными когнитивными нарушениями [61, 62] и соматической патологией, протекающей с нарушениями мочеиспускания, запорами, кишечной непроходимостью, расстройствами зрения [63]. К причинам, вызывающим подобные нарушения, можно отнести, с одной стороны, вышеупомянутые особенности ацетилхолина у пациентов пожилого возраста и выраженные антихолинергические свойства у большинства психотропных препаратов — с другой. Соответственно риск подобных побочных эффектов повышается при назначении нескольких препаратов с антихолинергическим потенциалом. Идеальным клинико-фармакологическим подходом к решению данной проблемы был бы вышеупомянутый терапевтический лекарственный мониторинг, однако в силу высокой экономической стоимости данной методики представляется перспективным предупреждение развития антихолинергических побочных эффектов методом раннего аудита лекарственных назначений. Данный аудит должен осуществляться с использованием специализированных шкал антихолинергической нагрузки. Он является не только экономически более выгодным, но и более доступным и простым в использовании для практикующих врачей [64—66]. Данные шкалы основаны на перечне лекарственных препаратов, которым присваивается определенный балл, связанный с риском антихолинергического воздействия. Используя подобный подход, можно избежать нерациональных назначений пожилым пациентам и повысить безопасность фармакотерапии [67].

Кроме вышеперечисленного, с целью повышения безопасности лекарственной терапии пожилых пациентов с психическими расстройствами можно использовать перечни лекарственных препаратов, применение которых у пожилых сопровождается повышением риска развития побочных реакций. В частности, критерии Бирса (Американское геронтологическое общество) [68] и STOPP/START критерии (Европейская группа специалистов в области гериатрии SENATOR) [69] содержат разделы, посвященные препаратам с психотропными свойствами, и могут быть использованы специалистами в сфере психиатрической гериатрии.

В заключение нельзя не упомянуть еще об одном методе повышения безопасности психофармакотерапии, основанном на персонализированном подходе с использованием прежде всего фармакогенетики. Достижения современной медицины способны выявить генетические факторы, влияющие на фармакологический ответ. В современной научной литературе имеется довольно большое количество работ, посвященных фармакогенетике психотропных препаратов. Этот раздел клинической фармакологии может оказать помощь в выявлении генетической предрасположенности либо к неэффективности психофармакотерапии определенными препаратами, либо к усиленному ответу на лекарственную терапию, назначенную в адекватных дозах, но проявляющуюся выраженными побочными эффектами [70]. Очевидно, что проведение фармакогенетических исследований в области психофармакотерапии поможет не только заблаговременно выявить определенные группы риска, но и значительно индивидуализировать фармакотерапию для каждого отдельно взятого пациента [71]. Использование фармакогенетического тестирования как основного метода персонализированной медицины может значительно повысить не только эффективность, но и безопасность лечения.

Резюмируя изложенные выше положения, следует еще раз подчеркнуть, что большинства побочных эффектов психофармакотерапии можно избежать, если своевременно выявить риски их возникновения. Для решения этой задачи целесообразно применение междисциплинарного подхода, при котором могут с успехом применяться в психиатрии навыки и методы клинической фармакологии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Кирилочев О.О. — https://orcid.org/0000-0002-8788-8510

Умерова А.Р. — https://orcid.org/0000-0002-3129-2443

Как цитировать:

Кирилочев О.О., Умерова А.Р. Безопасность фармакотерапии: клинико-фармакологический подход. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10):127-133. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119101127

Автор, ответственный за переписку: Кирилочев Олег Олегович — e-mail: kirilochev@gmail.com