Анкилозирующий спондилит (АС) (М45.0) — хроническое воспалительное заболевание из группы спондилоартритов, характеризующееся обязательным поражением крестцово-подвздошных суставов и/или позвоночника с потенциальным исходом в анкилоз, с частым вовлечением в патологический процесс энтезисов и периферических суставов [1]. Распространенность А.С. составляет 0,1—1,4%, первые симптомы появляются до 45 лет [1]. Поражение опорно-двигательного аппарата при АС приводит к снижению качества жизни и потере трудоспособности пациентов [2—4].

У больных с АС достаточно быстро происходит хронизация болевого синдрома, который представлен воспалительным, механическим, спастическим, полинейропатическим и центральным компонентами [5—6]. Наиболее часто в клинической практике наблюдается сочетание воспалительного компонента, обусловленного наличием переднего или заднего спондилита, и механического компонента, обусловленного ремоделированием позвоночника с формированием синдесмофитов и анкилоза [5—6].

Показана способность лекарственных средств (нестероидные противовоспалительные препараты — НПВП, ингибиторы фактора некроза опухоли альфа, блокаторы интерлейкина 17А, бисфосфонаты) подавлять активность АС [2—4]. НПВП не только снимают воспаление, но и уменьшают избыточную костную пролиферацию (образование синдесмофитов) при АС [5—6]. При этом известно, что препараты с разной способностью влиять на активность циклооксигеназ 1 и 2 не одинаково воздействуют на боль в целом и отдельные компоненты болевого синдрома. Данные по влиянию НПВП на процессы ремоделирования кости достаточно противоречивы. Ряд работ показывает преимущество постоянного приема НПВП, другие работы демонстрируют сопоставимую эффективность постоянного приема НПВП и приема НПВП в режиме «по требованию» [2—6]. Ведется активная дискуссия — через какое время от начала приема НПВП следует оценивать их эффективность и через какое время следует выполнять замену одного НПВП на другой. В этой связи представляется актуальным изучение особенностей изменения боли в спине и ее компонентов у больных с АС, получающих НПВП в разных режимах, что явилось целью настоящей работы.

В исследование были включены 40 пациентов (от 18 до 55 лет) с АС, отвечающих модифицированным Нью-Йоркским критериям [7], которые находились на лечении в отделении ревматологии Областной клинической больницы (Саратов) в 2013—2015 гг. Общая продолжительность наблюдения за пациентами составила 56 нед, в течение которых пациенты приняли участие в двух последовательно выполненных научных программах (ПРОГРЕСС и ЭТИКА). Программа ПРОГРЕСС (Программа мониторинга активности и функционального статуса пациентов со спондилоартритами в Саратовской области) имеет регистрационный номер ЕГИСУ НИОКТР 01201376830 от 18.12.13, программа ЭТИКА (Эффективность применения препарата тексамен у пациентов с анкилозирующим спондилитом, определяемая клинически и с помощью биомаркеров обмена костной ткани) зарегистрирована 10.02.15 в ЕГИСУ НИОКТР под номером 115021010144. Получено письменное информированное согласие пациентов на участие в обеих программах.

В клинической программе ПРОГРЕСС пациенты принимали НПВП в режиме «по требованию» в течение 52±8 нед. В рамках программы выполнялась оценка клинических данных об активности АС на момент вступления (визит 0) и через 52±8 нед лечения. Пациентам, у которых по истечении 52 нед участия в исследовании ПРОГРЕСС сохранялась высокая активность заболевания, определяемая как сохранение Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) 4,0 и выше [8], было предложено продолжить участие в исследовании ЭТИКА. В рамках исследования ЭТИКА (1-й визит) пациентов в случайном порядке разделили на 2 группы: 30 пациентам (основная группа) были назначены таблетки теноксикама (тексамен, «Mustafa Nevzat Ilac Sanayii», Турция) перорально по 20 мг 1 раз в сутки после еды в течение 30 сут, 10 пациентов (группа сравнения) продолжали ранее проводимую терапию. На 30-е сутки после рандомизации в рамках исследования ЭТИКА (2-й визит) пациентам повторно исследовали активность АС.

Характеристика пациентов, участвующих в исследовании, представлена в таблице,

Выбор препарата определялся равным влиянием теноксикама на подавление обеих изоформ циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и удобством приема препарата (1 раз в сутки перорально), что представляется важным для сохранения приверженности терапии. Ни один из пациентов не принимал теноксикам ранее.

Критерии исключения: выраженный полинейропатический компонентй боли, интенсивный спастический синдром, остеопороз любого генеза, дефицит 25-(ОН) холекальциферола сыворотки крови (исследование в рамках программы ПРОГРЕСС); перенесенные инфаркт миокарда или инфаркт мозга, неконтролируемая артериальная гипертензия, сахарный диабет, почечная или печеночная недостаточность; наличие эрозивных или язвенных изменений желудочно-кишечного тракта, кровотечений в анамнезе; бронхиальная астма или обострение других хронических заболеваний; вирусный гепатит, ВИЧ, онкологические и онкогематологические заболевания, беременность. Кроме того, в исследование не включали пациентов, принимавших анальгетики, глюкокортикоиды, генно-инженерные биологические препараты, средства для лечения остеопороза (бисфосфонаты, деносумаб, терипаротид). Доза других препаратов, принимаемых по поводу АС (сульфасалазин), не должна была превышать рекомендованные и быть стабильной в течение последнего года.

Для оценки активности АС и эффективности лечения использовались индексы активности BASDAI и Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS) [8—13]; уровень C-реактивного белка (С-РБ) определяли с помощью аппарата Hitachi [13]. Оценивали болевой синдром в целом, боль воспалительного и механического характера. Для количественной оценки боли применяли числовую рейтинговую шкалу. Болью воспалительного характера считали боль, соответствующую критериям воспалительной боли Assessment of Spondylo Arthritis international Society (ASAS): боль, дебютировавшая в возрасте до 45 лет, уменьшающаяся при движении, но не в покое, максимальная выраженность воспалительной боли должна наблюдаться в предутренние и ранние утренние часы.

Болью механического характера считали боль, возникающую или усиливающуюся при движении, с максимальной выраженностью во второй половине дня, уменьшающуюся в покое, но не при движении.

Оценка безопасности терапии была выполнена путем учета нежелательных явлений, контроля состояния жизненно важных функций, выполнения физикального обследования и лабораторного контроля.

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программ Microsoft Excel, SPSS17. Для проверки соответствия распределения признака нормальному распределению применяли методы Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка, нормальным считалось распределение при p>0,05. Для описания нормально распределенных количественных признаков использовалось среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение (M±SD); для описания выборочного распределения признаков, отличающегося от нормального указывались медиана, верхний и нижний квартили — Me [Q25; Q75]. Для сравнения двух групп с нормальным распределением количественного признака определялся t-критерий Стьюдента для независимых групп (с учетом вида дисперсии признака, определенного методом Левена). Корреляция двух нормально распределенных количественных признаков изучалась с помощью метода Пирсона, при отклонении распределения от нормального, а также при анализе ассоциации качественных признаков использовался метод Спирмена. Подсчитывали число (процент) пациентов. Сравнение достоверности разницы количественных значений внутри одной группы рассчитывали путем определения критерия Вилкоксона. Различия считались достоверными при p<0,05 [14].

На фоне постоянного приема теноксикама большинство больных с АС достигли уменьшения клинических показателей активности заболевания, снизились индекс BASDAI до 4,32±1,25 (p<0,05 по сравнению с начальным показателем и показателем 52-й недели), индекс ASDAS до 2,81±1,1 (p<0,05 по сравнению с начальным показателем и показателем 52-й недели). Показатели активности АС у больных группы сравнения к 56-й неделе не изменились (BASDAI — 5,55±3,3, ASDAS — 3,37±1,04).

Было отмечено неодновременное изменение показателей болевого синдрома, характерного для воспалительной боли и боли механического характера, а также неодинаковый эффект при разных режимах применения НПВП (см. рисунок).

Серьезных нежелательных явлений за время исследования зафиксировано не было. Имело место развитие 16 нежелательных явлений, не потребовавших отмены препарата: 8 случаев диспепсии (эрозивных изменений при эзофагогастрофиброскопии не установили), 4 случая головной боли, не связанной с повышением артериального давления, повышение артериального давления в 2 случаях, активация урогенитальной инфекции и чувство дискомфорта в правом подреберье, без признаков нарушения функции печени и другой органной патологии.

В настоящей работе показана эффективность НПВП в лечении хронической боли в спине и возможность влияния на ее воспалительный и механический компоненты. При этом выявлено, что прием НПВП в режиме «по требованию» как на протяжении 52 нед, так и на протяжении 4 нед не уменьшает значимо боль у больных с высокой продолжительностью болезни, выраженными механическим и воспалительным компонентами. В то же время на фоне постоянной терапии теноксикамом, помимо снижения клинической и лабораторной активности АС у больных, не достигших таковой при непостоянном приеме других НПВП, уменьшаются как воспалительный, так и механический компоненты боли. Причем уменьшение боли воспалительного характера превосходит снижение механической боли. Полученные результаты совпадают с данными исследователей группы ASAS [15, 16], показавших превосходство НПВП у больных с воспалительной болью. Однако пациенты со структурными изменениями в позвоночнике почти всегда имеют механический компонент боли, на который НПВП воздействует медленней. Соответственно, заключение о неэффективности НПВП при АС, сделанное в ранние сроки лечения на основании оценки общей боли, может быть ошибочным и определяться наличием механического компонента боли, который необходимо лечить дольше или корригировать ортопедически.

Кроме того, полученные в настоящем исследовании данные согласуются с данными авторов [2—5], изучавших прогрессирование изменений опорно-двигательного аппарата при АС с применением методов визуализации, показавших способность НПВП к торможению рентгенологической прогрессии через большой срок от начала лечения (разрешение воспалительных изменений, наблюдавшихся при МРТ, занимает несколько месяцев, а торможение структурных изменений — несколько лет). Применявшийся в исследовании теноксикам, частично ингибируя ЦОГ-2, может влиять на болевой синдром, процессы воспаления. Причем показана сопоставимая эффективность субакромиального введения теноксикама и глюкокортикоидов [17—19]. Представляется важным факт получения быстрого ответа со стороны воспалительной и механической боли при переключении пациента с неэффективного нерегулярного приема НПВП на клинически эффективный постоянный прием препарата.

Таким образом, в будущих исследованиях необходимо предусмотреть возможность сопоставления полученных клинических и лабораторных результатов с результатами оценки прогрессирования изменений опорно-двигательного аппарата, полученных с применением визуальных методов, в том числе — в долгосрочной перспективе у больных, получающих НПВП в разных режимах.

Режим приема НПВП «по требованию» не приводит к изменению средних показателей интенсивности воспалительной и механической боли в спине у больных с активным АС.

Замена неэффективного длительного приема НПВП в режиме «по требованию» на постоянный прием противовоспалительных препаратов ассоциируется с быстрым (в течение 4 нед) уменьшением клинической активности АС и снижением как воспалительной, так и механической боли.

У больных с АС, принимающих НПВП, снижение интенсивности механического компонента боли в спине происходит в меньшей степени, чем снижение воспалительного компонента боли.

У больных с АС предпочтителен постоянный прием НПВП. При этом оценку эффективности лечения следует выполнять с применением количественной оценки всех компонентов болевого синдрома.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: ubp1976@list.ru