Наследственные моторно-сенсорные нейропатии (НМСН) — гетерогенная группа заболеваний, в клинической картине которых преобладают симптомы поражения периферической нервной системы. В настоящее время известно более 70 генов, мутации в которых обусловливают развитие патологического процесса [1]. Мутации в гене GJB1 (англ.: gapjunctionB1 type) приводят к развитию НМСН 1Х — X-сцепленной доминантной формы заболевания, являющейся второй по частоте в большинстве популяций Европы и США [2, 3]. Клинические проявления в семьях с НМСН 1Х могут варьировать от тяжелых форм до бессимптомного носительства (у женщин).

В ходе ранее проведенных исследований получены данные как по частоте и спектру мутаций в генеGJB1 у больных НМСН из Республики Башкортостан (РБ) [4], так и клинико-генетической характеристике заболевания у пациентов из семей с НМСН 1Х [5]. У 92% пациентов с НМСН 1Х заболевание было обусловлено мутацией с.259C>G (р.P87A); среди пациентов из РБ ее частота составила 10%. Эта мутация впервые была описана в бельгийской семье [6], но не регистрировалась в популяциях РФ [7, 8]. Мутация р. P87A (с.259C>G)расположена во втором трансмембранном домене белка GJB1 (коннексин-32), основной функцией которого является образование щелевых контактов между клетками и обеспечение транспорта факультативных ионов и молекул. Немногочисленные данные литературы [9] показывают, что данная мутация не меняет способность щелевых контактов к равномерному проведению электрического напряжения между клетками, но приводит к уменьшению диаметра образованного канала, что препятствует прохождению по нему относительно крупных молекул (сАМР). На практике у большинства имеющих данную мутацию пациентов выявляется НМСН с характерными клиническими особенностями, приводящая к тяжелым двигательным нарушениям и инвалидизации.

Цель настоящего исследования — детальное изучение территориально-этнического распространения мутации с.259C>G (р.P87A) в генеGJB1 и клинических проявлений НМСН 1Х, обусловленной данной мутацией, у пациентов из РБ.

По данным генетического регистра, под наблюдением находились 52 человека (32 мужчины и 20 женщин) из 13 семей с НМСН 1Х, в которых было установлено наличие мутации с.259C>G (р.P87A)в генеGJB1. Клинико-неврологические данные оценивали в соответствии с критериями диагностики, предложенными Европейским консорциумом по изучению нервно-мышечных заболеваний [10]. Электронейромиографическое исследование провели 23 пациентам по принятой стандартной методике на электромиографе NicoletVikingqwest с использованием накожных электродов. Математическую обработку результатов осуществляли с помощью программы Statisticaver. 6.0 («StatSoft, Inc.», 2003) с использованием непараметрического критерия Манна—Уитни, различия считали достоверными при значении p<0,05. Корреляционный анализ проводили с использованием критерия Спирмена.

Эпидемиологические данные семей из РБ с НМСН 1Х с мутацией с.259 C > G (р. P 87 A ) в гене GJB 1

В настоящее время в медико-генетической консультации наблюдаются 13 семей с мутацией с.259C>G (р.P87A) в генеGJB1. В 12 семьях отмечалась сегрегация болезни в трех и более поколениях с большим количеством больных мужского и женского пола. В одном случае пациентка сообщила, что является единственной больной в семье, однако проверить неврологический статус и наличие мутации с.259C>G (р.P87A) в генеGJB1 у ее родственников первой степени родства не удалось. Многие пациенты мужского пола из семей с НМСН 1Х сообщали, что в их семьях заболевание передается «по женской линии мужчинам», но лишь ½ мужчин отмечали подобные симптомы у своих матерей, что объясняется вариабельной экспрессивностью заболевания у лиц женского пола. Одним из главных критериев Х-сцепленного наследования является отсутствие в семье передачи заболевания от отца к сыну, что определялось во всех наблюдаемых семьях.

Среди семей с НМСН 1Х с мутацией с.259C>G (р.P87A) в генеGJB1 чаще встречались семьи башкирской (61%) и русской (31%) этнической принадлежности. В одной семье (8%) пациенты происходили от смешанного башкирско-татарского брака.

Несмотря на то что между некоторыми семьями прямых родственных связей установлено не было, выяснилось, что семьи определенной этнической группы происходят из одной местности. На карте республики отмечены районы, откуда происходят семьи с мутацией с.259C>G (р.P87A) в генеGJB1(см. рисунок). Семьи башкирской этнической принадлежности с мутацией с.259C>G (р.P87A) в генеGJB1 (темный) зарегистрированы в Ишимбайском, Баймакском, Чишминском районах РБ, а русской (светлый) — в Уфимском, Давлекановском и Белебеевском районах. С учетом данных о преобладании семей башкирской этнической принадлежности с мутацией с.259C>G (р.P87A) в генеGJB1 и отсутствии этой мутации среди пациентов с НМСН 1Х из других исследованных регионов РФ можно предположить, что мутация с.259C>G (р.P87A) в генеGJB1 происходит из башкирской популяции и распространилась на территории РБ в результате эффекта основателя. В ранее опубликованном исследовании [4] было показано, что у всех больных НМСН 1Х башкирской и русской этнической принадлежности из РБ с мутацией с.259C>G (р.P87A) в генеGJB1 определялся общий гаплотип по определенным локусам, что свидетельствовало о едином происхождении данной мутации. Окончательный вывод о том, в какой популяции впервые произошла мутацияс.259C>G (р.P87A) в генеGJB1, можно будет сделать после изучения спектра мутаций в этом гене в популяциях регионов, расположенных по соседству с РБ.

88% пациентов мужского пола с НМСН 1Х, обусловленной мутацией с.259C>G (р.P87A) в генеGJB1, сообщили о начале своего заболевания на втором десятилетии жизни, средний возраст манифестации составил 13,24±4,33 года. Первыми симптомами заболевания были деформация и слабость стоп, а также нарушение походки. У женщин возраст начала болезни варьировал от 7 до 45 лет. У некоторых женщин определить его оказалось затруднительным вследствие отсутствия жалоб и практически бессимптомного течения болезни. Тем не менее динамическое клиническое наблюдение облигатных носительниц мутации с.259C>G (р.P87A) в гене GJB1 показало, что у них в конце первого — начале второго десятилетий жизни при отсутствии жалоб уже выявляются такие ранние симптомы болезни, как затруднение ходьбы на пятках, приседания на полную ступню и/или угасание ахилловых рефлексов.

Некоторые из пациентов с мутацией с.259C>G (р.P87A) в гене GJB1 были осмотрены в медико-генетической консультации однократно, другие наблюдались на протяжении более 20 лет. Продолжительность болезни (когда ее можно было установить) на момент последнего (в некоторых случаях — единственного) осмотра составила у мужчин в среднем 21,6±12,9 года, а у женщин — 22,0±15,3 года (p=0,94). Сравнительный анализ клинических проявлений заболевания проведен у 32 мужчин и 20 женщин с мутацией с.259C>G (р.P87A) в гене GJB1(табл. 1).

У мужчин достоверно чаще встречались тяжелые дистальные парезы ног с атрофиями мышц, деформацией стоп и контрактурами голеностопных суставов. Варианты деформации стоп — фридрейховская, полая, эквиноварусная были представлены у мужчин в равной степени, тогда как у 76% женщин встречалась деформация по типу полых стоп. Вовлечение верхних конечностей в патологический процесс также чаще наблюдалось у мужчин: у всех пациентов имелись нарушение трофики мышц дистальных отделов рук и снижение/отсутствие сухожильных и периостальных рефлексов; достоверно чаще развивались дистальные парезы рук умеренной степени, а также снижение глубокой чувствительности конечностей. Это свидетельствует о более тяжелом поражении двигательных и чувствительных волокон периферических нервных стволов у мужчин с НМСН, обусловленном мутацией с.259C>G (р.P87A) в гене GJB1. В большинстве проведенных ранее исследований [7, 11] отмечалась более мягкая клиническая картина заболевания у женщин, гетерозиготных по мутации, что объяснялось влиянием нормальной копии гена GJB1. Отметим, что ни у кого из пациентов с данной мутацией не было трофических нарушений кожи дистальных отделов конечностей, а вегетативные нарушения были представлены акроцианозом/акрогипотермией и акрогипергидрозом. Сенситивная атаксия и постуральный тремор пальцев рук встречались почти у ½ пациентов мужского и женского пола. У 2 мужчин наблюдалась врожденная двусторонняя нейросенсорная тугоухость тяжелой степени. Массивного вовлечения в патологический процесс миелина ЦНС, описанного при ряде мутаций в гене GJB1 в виде эпизодов преходящей лейкоэнцефалопатии [12—14], мы не зарегистрировали.

Электронейромиографическое исследование было проведено 34 больным, но для анализа были доступны данные 23 пациентов. Мы исследовали скорость распространения возбуждения (СРВ) и амплитуду М-ответов по моторным волокнам срединных нервов у женщин и мужчин с НМСН, обусловленной мутацией с.259C>G (р.P87A) в гене GJB1 (табл. 2).

СРВ по двигательным волокнам была значительно снижена у мужчин, что позволяло с уверенностью определить I тип (демиелинизирующий) НМСН. У женщин данный показатель был выше 38 м/с, что расценивалось как II тип. Амплитуда М-ответа с волокон срединного нерва варьировала от очень низких (преимущественно у мужчин) до умеренно сниженных и даже нормальных (у женщин) показателей. Тем не менее именно у женщин мутации в гене GJB1 приводят к развитию преимущественно аксонального поражения [15], что объясняет выявленную в нашем исследовании связь между степенью снижения амплитуды М-ответа и продолжительностью заболевания у женщин: r= –0,804938; p=0,015946. У мужчин, наоборот, выявилась связь между продолжительностью заболевания и показателем СРВ: r= –0,544640; p=0,035790, что свидетельствует о прогрессировании в первую очередь демиелинизирующего процесса. В отличие от данных T. Kuntzer [16] в нашем исследовании была определена достоверная разница между мужчинами и женщинами с данной мутацией в гене GJB1 как по значению СРВ, так и амплитуде М-ответа с двигательных волокон срединных нервов (р=0,000105 и р=0,000528 соответственно). Также в нашем исследовании не удалось выявить корреляции между показателями СРВ по двигательным волокнам срединных нервов и амплитуды М-ответа ни у мужчин, ни у женщин (r=0,50; p=0,168397 и r=0,43; p=0,284849 соответственно).

С учетом данных, свидетельствующих о наличии у женщин с мутацией с.259C>G (р.P87A) в генеGJB1 более легких клинических проявлений, а иногда и бессимптомного течения, было решено провести ДНК-тестирование на предмет возможного выявления данной мутации у женщин — коренных жительниц двух деревень из Уфимского и Ишимбайского районов РБ, откуда происходили несколько семей с НМСН, обусловленной этой мутацией. В обеих деревнях проведен клинико-неврологический осмотр и забор крови у 20 женщин в возрасте от 16 лет до 71 года из семей, не связанных анамнестически с семьями с НМСН 1Х. Ни у одной из них не было характерной клинической картины НМСН, у 2 — выявлено снижение ахилловых и периостальных рефлексов (у обеих в анамнезе сахарный диабет). При молекулярно-генетическом исследовании мутация с.259C>G (р.P87A) в генеGJB1 не найдена.

Таким образом, клиническая картина у пациентов с НМСН 1Х с мутацией с.259C>G (р.P87A) в генеGJB1 соответствует характерным признакам моторно-сенсорных нейропатий с более тяжелым поражением периферических нервов у мужчин, что объясняется типом наследования. Специфических для данной мутации клинических проявлений НМСН 1Х у пациентов не было. Сравнение электрофизиологических показателей (СРВ и амплитуда М-ответа) по двигательным волокнам срединных нервов выявило отчетливую разницу между мужчинами и женщинами с данной мутацией, показывающую преимущественно демиелинизирующий характер патологического процесса у мужчин и аксональный — у женщин. Поэтому у пациенток с НМСН с выявленным СРВ по двигательным волокнам срединного нерва больше 38 м/с можно рекомендовать генетическое тестирование на наличие мутаций в гене GJB1, в том числе мутации с.259C>G (р.P87A). Учитывая полученные результаты о распространении мутации с.259C>G (р.P87A) в генеGJB1 в РБ в результате эффекта основателя, требуется тщательный анализ клинико-генеалогических данных новых пациентов с НМСН для выявления возможного общего происхождения и/или родственных связей с известными семьями с НМСН 1Х, обусловленной этой мутацией.

Конфликт интересов отсутствует.