В последние годы благодаря развитию методов нейровизуализации нашли подтверждение ранее установленные данные о связи шизофрении со структурной патологией мозга. Было отмечено снижение объема серого, белого вещества и нарушение синаптических связей между различными мозговыми структурами. Постмортальные морфометрические исследования [1] показали, что морфологическим субстратом этих изменений могут быть как нарушения ультраструктуры синаптических контактов, так и повреждения миелиновых волокон (МВ) и миелинобразующих олигодендроцитов, регулирующих проведение нервных импульсов по аксону и их синхронизацию. Такого рода изменения были выявлены в префронтальной коре, хвостатом ядре и гиппокампе, при этом они характеризовались повреждением оболочек МВ и атрофией аксона. Была также установлена связь с возрастом больных к периоду начала болезни [2]. В работе Н.С. Коломеец и Н.А. Урановой [3] при ультраструктурном морфометрическом исследовании было выявлено, что дистрофические и деструктивные изменения олигодендроцитов и атрофия части миелинизированных аксонов в гиппокампе при шизофрении связаны с реактивностью микроглии и наличием ее различных морфологических типов. В связи с этим напомним, что разные типы течения шизофрении различаются по реактивности микроглии [4, 5]. Так, при непрерывнотекущей шизофрении в мозге больных преобладала амебоидная микроглия, при периодической — палочковидная. Однако эти разработки не получили дальнейшего развития.

Цель настоящей работы — сравнительное исследование патологически измененных МВ при различных типах течения шизофрении.

Исследование было проведено на коллекции структур аутопсийного мозга Лаборатории клинической нейроморфологии (зав. — д-р мед. наук Н.А. Уранова) Научного центра психического здоровья (дир. — профессор, д-р мед. наук Т.П. Клюшник).

Диагностику шизофрении при жизни проводили по МКБ-10. Были изучены 19 случаев параноидной шизофрении, 14 из которых относились к непрерывнотекущей (F20.00) и 5 — к приступообразной (F20.01). В контрольную группу вошли 25 случаев без психической и неврологической патологии. Характеристика изученных наблюдений приведена в таблице. Причины смерти были сходными в обеих группах: инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, пневмония, ишемическая болезнь сердца, острая сердечно-сосудистая недостаточность. Для учета возможного влияния нейролептической терапии на исследованные показатели использовали хлорпромазиновый эквивалент [6—8].

Была изучена ткань префронтальной коры (полюс поля 10, слой V), центральной части головки хвостатого ядра и поля СА3 гиппокампа (пирамидый слой) из левого полушария мозга. Подробное описание фиксации и обработки ткани для электронно-микроскопического исследования приведено в опубликованной ранее статье [2]. Полутонкие (1 мкм) срезы, окрашенные метиленовым синим, использовали для ориентации в слоях коры, гиппокампа и ткани хвостатого ядра. Ультраструктурные срезы получали с двух случайно выбранных блоков ткани из каждой исследованной структуры мозга. Ультратонкие срезы окрашивали водным раствором уранилацетата и раствором цитрата свинца и просматривали с помощью электронных микроскопов Philips-420 (Голландия) и JEM-100B (Япония).

Морфометрическое исследование проводили слепым методом на негативах, полученных при увеличении ×4000, применяя систематический случайный отбор. Оценивали долю патологических МВ в слое V префронтальной коры (поле 10), головке хвостатого ядра и пирамидном слое гиппокампа (поле СА3). Для этого негативы увеличивали в 8 раз на аппарате Minolta и подсчитывали общее число МВ и число патологических МВ трех разных типов (описаны ниже). Численную плотность МВ (Na МВ) в единице площади ткани вычисляли по формуле: ∑NМВ/A, где NМВ — число МВ на негатив, А — площадь негатива. Долю патологических МВ разных типов оценивали как % различных типов от их численной плотности в единице площади ткани.

Статистический анализ проводили с помощью пакета Statistica 6. Нормальность распределения оцениваемого параметра в группах тестировали по критерию Колмогорова—Смирнова. В случаях с нормальным распределением параметра сравнение клинических подгрупп и контрольной группы проводили с помощью однофакторного дисперсионного анализа с последующим апостериорным сравнением с помощью теста Шеффе. При распределении, отличном от нормального, использовали непараметрический тест Крускала—Уоллиса с поправкой Бонферрони для множественных сравнений. Для выявления возможного влияния возраста, постмортального интервала и хлорпромазинового эквивалента применяли корреляционный анализ Спирмена. Влияние пола оценивали с помощью двухфакторного дисперсионного анализа.

Как в контроле, так и при шизофрении были выявлены три основных типа ультраструктурных изменений М.В. Изменения первого типа характеризовались локальной деструкцией мембран миелиновой оболочки с их выпячиванием в прилежащий к этому МВ отросток астроцита (рис. 1, а). Второй тип отличался деформацией с попаданием части оболочки МВ внутрь волокна, в периаксональный отросток олигодендроцита. Иногда связь таких выпячиваний с миелиновой оболочкой отсутствовала, и внутри МВ были видны лишь миелиноподобные структуры (см. рис. 1, б). Изменения третьего типа характеризовались набуханием периаксонального отростка олигодендроцита, уменьшением диаметра (атрофия) аксона и смещением его к периферии волокна (см. рис. 1, б). Все три типа повреждений наблюдались в МВ различного калибра (мелкие, средние и крупные) как в контроле, так и при шизофрении.

Морфометрический анализ показал отсутствие статистически значимых изменений в доле патологических МВ первого типа между подгруппами шизофрении и контроля во всех трех исследованных структурах мозга (p>0,16 для всех сравнений). Доля М.В. второго типа при обоих типах течения шизофрении не отличалась от контроля в хвостатом ядре (p>0,7) и гиппокампе (p>0,3), но подгруппы и контроль значимо различались в префронтальной коре: F (2.41) = 9,05, p=0,0004. Апостериорное сравнение показало, что только в подгруппе непрерывнотекущей параноидной шизофрении доля МВ второго типа была выше, чем в контроле (+180%, p=0,0006) (рис. 2).

Наибольшие изменения по сравнению с контролем и межгрупповые различия были найдены в МВ третьего типа. Так, в гиппокампе их доля значимо различалась между подгруппами шизофрении и контролем: F (2.41) = 11,86, p<0,0001. Апостериорное сравнение показало, что в обеих подгруппах значение этого показателя было больше, чем в контроле (в 4 раза, p<0,001 и в 2,2 раза, p<0,05 соответственно). При этом в подгруппе приступообразной шизофрении доля МВ третьего типа была выше по сравнению с непрерывнотекущей (+188%, p=0,03) (рис. 3).

Сходные с гиппокампом изменения процента МВ третьего типа были найдены в хвостатом ядре. Выявлено как значимое повышение этого параметра в каждой подгруппе по сравнению с контролем, так и большее повышение доли МВ третьего типа в подгруппе приступообразной шизофрении по сравнению с непрерывнотекущей (все p<0,01) (рис. 4).

В префронтальной коре доля МВ третьего типа в каждой подгруппе шизофрении была выше, чем в контроле, но подгруппы значимо не различались (рис. 5).

В проведенном исследовании не было выявлено корреляционной связи изучавшегося показателя с возрастом больных, постмортальным интервалом и хлорпромазиновым эквивалентом (все p>0,3). Не было найдено также гендерных различий в исследованных структурах мозга (p>0,1), влияния возраста пациентов к периоду начала заболевания и длительности болезни.

Таким образом, было установлено, что 1) шизофрению отличает от контроля статистически значимое повышение доли МВ с атрофией аксона и набуханием периаксонального отростка олигодендроцита (третий тип изменений); 2) различия определяются статистически значимо более высокой долей этой патологии МВ при приступообразной шизофрении по сравнению с непрерывнотекущей. В гиппокампе и хвостатом ядре этот показатель был значимо выше при приступообразной шизофрении по сравнению с непрерывнотекущей. В префронтальной коре доля патологических МВ с признаками деформации и деструкции миелиновых оболочек (изменения второго типа) была повышена только при непрерывнотекущей шизофрении по сравнению с контролем.

Патология МВ третьего типа, характеризующаяся набуханием периаксонального отростка олигодендроцита с существенным уменьшением диаметра аксона и его атрофией, видимо, является наиболее распространенной и своего рода универсальной патологией в мозге при шизофрении. В нашем исследовании повышение доли МВ третьего типа было обнаружено в сером веществе всех исследованных структур мозга и волокнах разного калибра, что свидетельствует об участии как внутрикорковых, так и межструктурных связей. Доля именно таких патологических форм МВ была значимо выше как при приступообразной, так и при непрерывнотекущей параноидной шизофрении по сравнению с контролем во всех исследованных структурах мозга. Данная патология МВ связана как с изменением аксона, так и с нарушением взаимоотношений олигодендроцита и аксона. Это предположение подтверждается показанными нами ранее соответствующими дистрофическими и деструктивными изменениями олигодендроцитов в префронтальной коре, гиппокампе и хвостатом ядре [9] и дефицитом этих клеток в префронтальной коре [10—12] и гиппокампе [13] при шизофрении. Причем в гиппокампе, в частности в поле СА3, снижение численной плотности олигодендроцитов было сопряжено с выраженными когнитивными нарушениями у больных шизофренией [14]. Найдены также нарушения экспрессии генов олигодендроцитов, миелина и генов, связанных с регуляцией функции аксоглиальных контактов, калибра аксона при шизофрении [15, 16]. Необходимо отметить, что олигодендроциты обладают высокой чувствительностью к повреждающим факторам (стрессовые воздействия [17] и глутаматная токсичность [18]). J. Gallinat и соавт. [19] обнаружили повышенную концентрацию глутамата в гиппокампе левого полушария при шизофрении. Дисфункция глутаматергической системы при шизофрении была показана также в поле СА3 гиппокампа [19, 20] и префронтальной коре [21].

Таким образом, повреждения олигодендроцитов и аксонов МВ и нарушение их взаимоотношений могут лежать в основе повышения доли патологических МВ третьего типа в префронтальной коре, хвостатом ядре и гиппокампе, независимо от типа течения заболевания по сравнению с контролем.

Как показало проведенное исследование, приступообразная и непрерывнотекущая параноидная шизофрения в хвостатом ядре и гиппокампе различались именно по патологии МВ третьего типа с характерным набуханием периаксонального отростка олигодендроцита и уменьшением диаметра аксона, свидетельствующим о его атрофии. Установленные морфологические различия между приступообразной и непрерывнотекущей шизофренией полностью соответствуют их клиническим особенностям [22].

По нашему мнению, одной из важных причин более выраженной ультраструктурной патологии МВ при приступообразой шизофрении могут быть особенности активации микроглии, в частности ее большая степень по сравнению с непрерывнотекущей шизофренией. Ультраструктурные признаки активации микроглии, тесно контактирующей с измененными по дистрофическому и деструктивному типам олигодендроцитами и с МВ, были описаны нами в гиппокампе [3] и белом веществе под префронтальной корой [23]. Наше предположение о связи более выраженной активации микроглии при приступообразной шизофрении по сравнению с непрерывнотекущей согласуется с предположением J. Steiner и соавт. [24], что наибольшая активация микроглии при шизофрении происходит во время острого психотического приступа, и результатами работы S. Busse и соавт. [25], показавших большую активацию микроглии в гиппокампе при параноидной шизофрении с преобладанием позитивных симптомов по сравнению с резидуальной шизофренией с преобладанием негативных проявлений. В этом же аспекте должны быть рассмотрены работа Н.С. Коломеец [26] и упоминавшиеся выше работы [4, 5] о связи патологии МВ с активацией определенной субпопуляции микроглии при шизофрении.

Для развития представлений о роли микроглии в патологии олигодендроцитов и миелина необходимо проводить дальнейшее изучение взаимоотношения микроглии с олигодендроцитами и МВ с применением маркеров активации этих клеток. Такой подход может обеспечить поиск новых биологических воздействий, направленных на нормализацию функции микроглии при шизофрении.

Конфликт интересов отсутствует.