Акромегалия — эндокринное заболевание, обусловленное гиперпродукцией соматотропного гормона (СТГ) при аденоме гипофиза. Важнейшим посредником действия СТГ, который обеспечивает его физиологические эффекты, является инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1). Под его влиянием возникают дефекты внешности и нарушения функций различных органов и систем организма, обусловливающие повышение смертности при акромегалии в 4—10 раз [1—4]. Распространенность акромегалии составляет от 16 до 76 случаев на 1 млн человек [5].

Известно, что акромегалия может сочетаться с психическими нарушениями [6, 7]. Исторически этот вопрос рассматривался в аспекте конституциональных основ психических заболеваний [8] и эндокринного психосиндрома [9]. При этом прямой связи между акромегалией и психозами обнаружено не было [10]. В последние годы появились работы, в которых было обращено внимание на ассоциацию акромегалии с аффективными расстройствами и шизофренией [11, 12], а также частое наличие у больных расстройств личности и когнитивных нарушений [11, 13—15]. Однако в целом вопрос о связи психических расстройств с акромегалией остается недостаточно ясным.

Цель настоящего исследования — изучение частоты и структуры психических расстройств на репрезентативной выборке больных акромегалией, а также анализ соотношения этих нарушений с некоторыми лабораторными показателями эндокринного заболевания.

Исследование проводилось на базе отделения эндокринологии Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского с 2009 по 2013 г.

В работу последовательно отбирались больные с верифицированным диагнозом акромегалии. Всего в исследование были включены 115 пациентов, 95 женщин и 20 мужчин. Возраст больных был от 21 года до 78 лет (средний — 55,1±13,1 года).

Диагноз акромегалии ставили эндокринологи в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями [16] на основании клинической картины, определения уровня СТГ и ИФР-1 в крови, а также данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) гипофиза с контрастированием. Гиперсекреция СТГ была связана с микро- или макроаденомой передней доли гипофиза в 33 и 81 случае соответственно, у 1 пациента аденома не была обнаружена. 27 пациентов были с контролируемой и 88 — с неконтролируемой фазой акромегалии.

Все пациенты входили в Регистр больных акромегалией Московской области [17], составляя его бóльшую (71,5%) часть. По возрасту и гендерному соотношению изученная группа не отличалась от остальных больных регистра, что позволяет говорить о репрезентативности выборки.

Большая часть (83 человека) больных в период исследования продолжали или уже завершили лечение эндокринного заболевания (медикаментозное, хирургическое, радиологическое или комбинированное); 32 пациента ранее специфической терапии не получали и ожидали ее назначения.

Психопатологическую квалификацию психического состояния больных осуществляли на основании критериев МКБ-10 [18]. Кроме этого, 113 пациентов обследовались с помощью краткой шкалы оценки психического статуса — MMSE [19], а 105 — заполнили самоопросник для выявления гипоманиакальных состояний в анамнезе — HCL-32 [20, 21].

Определяли также уровни СТГ и ИРФ-1. В случаях, когда пациенты уже получали терапию, дополнительно анализировались имевшиеся в историях болезни данные об уровне этих гормонов до начала лечения. Все лабораторные исследования проводили в биохимической лаборатории указанного выше института стандартными методами. Уровень СТГ оценивали по абсолютной величине (в мкМЕ/мл), а уровень ИФР-1 — по проценту его превышения верхней границы возрастной нормы.

Статистический анализ материала осуществляли методами описательной статистики. Оценку нормальности распределения переменных проводили с помощью критерия Колмогорова—Смирнова. Статистическую значимость различий между группами устанавливали с использованием t-критерия, критерия Манна—Уитни (при сравнении двух выборок), Краскела—Уоллиса (при сравнении более двух выборок), а также критерия χ² (при сравнении частот). За уровень статистической значимости принимали значение <0,05.

Результаты психиатрического обследования больных акромегалией в соответствии с критериями диагностики по МКБ-10 приведены в табл.1. Из нее следует, что психические расстройства отмечались у 91 (79,1%) из 115 больных. При этом только 8 (7,0%) пациентов ранее обращались к специалистам в области психического здоровья и лишь 6 (5,2%) — когда-либо получали терапию психофармакологическими препаратами. Необходимо отметить, что в табл. 1 отражены только ведущие диагнозы, но у 37 больных имелся один, у 7 — два, а у 10 — три дополнительных диагноза и более.

Как следует из табл. 1, у больных акромегалией (43,5%) чаще выявлялись расстройства аффективного спектра. Они нередко сочетались с органическими психическими расстройствами, генерализованным тревожным расстройством, специфическими фобиями, паническим расстройством, алкогольной зависимостью и расстройствами личности.

Из расстройств аффективного спектра наиболее часто отмечались различные варианты биполярного аффективного расстройства (БАР). Однако классическое БАР I типа с чередованием маниакальных и депрессивных фаз имело место только у 3 пациентов. В 11 случаях был выставлен диагноз БАР II типа [22]. Указанный вариант БАР характеризовался депрессивными фазами, чередующимися с гипоманиакальными эпизодами. Депрессии обычно имели протрагированный характер и по структуре приближались к смешанным состояниям с ажитацией, ускорением ассоциативного процесса или гневливостью. Гипомании определялись стойким благодушным и неадекватно оптимистичным настроением с повышенной самооценкой, сокращенным сном и повышенной активностью. Отмечались также гневливость, усиление либидо и импульсивность.

Помимо БАР I и II типов выявлялись и другие состояния биполярного круга — хронические гипомании, которые характеризовались стойко повышенным настроением и самооценкой, усилением активности, разговорчивостью, снижением потребности в сне и нарушениями внимания. Указанные состояния имели место у 5 больных, их патологический характер не вызывал сомнения, а продолжительность составляла не менее 2 лет. Поскольку для диагностики БАР по МКБ-10 была необходима констатация хотя бы еще одного аффективного эпизода, а выявить их у этих пациентов не удавалось, то они были отнесены к рубрике F31.4 — «Другое биполярное расстройство». Еще одной группой примыкавших к БАР состояний были наблюдавшиеся у 20 пациентов своеобразные формы хронической гипертимии, не достигающей степени гипомании. Гипертимный темперамент проявлялся у них с детского и подросткового возраста и прослеживался вплоть до заболевания акромегалией. У этих больных отмечались повышенная социальная и двигательная активность, разговорчивость, работоспособность, устойчивое и оптимистичное настроение, которое отличало их от других людей. У 17 из них в анамнезе возникали эпизоды клинически очерченной депрессии (как правило, неглубокая и атипичная), что позволяло квалифицировать эти случаи в рамках БАР IV типа по H. Akiskal и O. Pinto [22] (депрессия у лиц с гипертимным темпераментом) и относить к другому биполярному расстройству. У 3 больных с гипертимным темпераментом отчетливых депрессивных состояний не наблюдалось, однако возникали эпизоды субдепрессивных и неглубоких дисфорических состояний. Указанные случаи в рамках настоящего исследования относились к циклотимии. Еще у 2 пациентов с шизоаффективным расстройством в прошлом отмечались отчетливые маниакальные и гипоманиакальные эпизоды.

Частота среди больных акромегалией пациентов с БАР и близкими к ним нарушениями обусловила целесообразность их объединения в группу расстройств биполярного спектра (РБС). Всего в эту группу вошел 41 (35,7%) пациент. Ввиду того, что клиническая диагностика стертых случаев РБС представляет известные сложности, всем пациентам, независимо от клинической оценки по критериям МКБ-10, предлагалось пройти обследование при помощи самоопросника HCL-32. Наличие гипоманий в анамнезе психометрически было подтверждено у 33 (84,6%) заполнивших этот самоопросник из 39 больных с РБС.

Второе место по частоте (16,5%) среди ведущих диагнозов занимали органические психические расстройства. Однако с учетом соответствующих сопутствующих расстройств, которые были выявлены у 34 (29,6%) пациентов, общее количество случаев расстройств психоорганического спектра (РПОС) составило 53 (46,1%).

РПОС, как правило, имели легкую или среднюю степень тяжести. В структуре клинической картины этих расстройств существенное место занимали признаки психоорганического синдрома [23]. Деменция легкой степени сосудистого и смешанного типа была диагностирована у 2 пациентов с результатом 23 балла по шкале MMSE [24]. Во всех остальных случаях органические нарушения исчерпывались церебрастеническими, психовегетативными, психопатоподобными и ограниченными дисмнестическими проявлениями. У 35 пациентов отмечались признаки слабодушия, у 33 — выраженная эксплозивность. Жалобы на снижение долговременной памяти предъявляли 20% больных, кратковременной — 69,2%. Объективно мнестические нарушения отмечались у 92,3% пациентов с РПОС. Отмечались также нарушения внимания, зрительно-моторной координации, арифметических способностей, абстрактного мышления. Однако они не выходили за рамки умеренных, за исключением больных с деменцией.

Органическая патология сочеталась с другими формами психических расстройств, включая БАР, шизоаффективное расстройство, хронические бредовые расстройства, различные формы депрессивных и тревожных состояний, а также расстройства личности.

На втором этапе работы в зависимости от наличия у обследованных больных РБС и РПОС было проведено сравнительное изучение их связи с социально-демографическими, клиническими и лабораторными показателями. Для этого все пациенты были разделены на четыре подгруппы. В 1-ю подгруппу вошли больные акромегалией с РПОС (35 человек), во 2-ю — пациенты с РБС (23), в 3-ю — случаи сочетания РБС и РПОС (18), в 4-ю — больные, у которых не было диагностировано РБС и РПОС (39).

При сравнении выделенных подгрупп был выявлен ряд существенных различий между ними (табл. 2). В частности, возраст больных был самым высоким в 1-й и 3-й подгруппах. Кроме того, прослеживалась четкая тенденция к понижению уровня ИФР-1 от 1-й подгруппы ко 2-й, причем уровень этого гормона в 3-й и 4-й подгруппах занимал промежуточное положение (см. рисунок). В то же время уровень ИФР-1, который определялся на фоне уже проводившегося лечения акромегалии, в подгруппах существенно не различался. Количество сопутствующих соматических заболеваний у больных с РПОС было существенно выше, чем в остальных подгруппах. Статистически значимые различия между подгруппами с РБС и без них были получены и по шкале HCL-32, причем наибольший суммарный балл отмечался во 2-й и 3-й подгруппах.

Изучение сочетаний РБС с разными экзо- и соматогенными факторами не выявило других статистически значимых различий. В частности, не было выявлено различий между подгруппами с разными типами психических расстройств по уровню базального СТГ как до (p=0,817), так и в процессе (p=0,840) терапии. Каких-либо различий по частоте выявления РБС и РПОС у больных с активной и контролируемой фазой акромегалии также не отмечалось (p=0,414 и 0,459 соответственно).

По суммарному баллу опросника HCL-32 не было выявлено достоверных различий в зависимости от размера аденомы (p=0,538) или фазы заболевания (p=0,277), хотя и отмечалась тенденция к некоторому повышению суммарного балла у женщин по сравнению с мужчинами (p=0,078).

Частое наличие психических расстройств при опухолях гипофиза — давно известный клиницистам факт [25—27]. Так, при пролактиномах частота сопутствующих психических нарушений составляет от 63 до 77% [28]. Однако данных, касающихся структуры психических расстройств при других опухолях переднего гипофиза, в частности соматотропиномах, недостаточно. Имеются лишь общие указания на нередкое возникновение при акромегалии аффективных расстройств, интеллектуально-мнестическое снижение и патохарактерологические нарушения [23]. Особый интерес представляют сведения [6, 29] о частом возникновении у таких больных приступообразных депрессий с ажитацией, а также эйфорических состояний, отличающихся от типичной мании отсутствием двигательной гиперактивности. Указанные нарушения интерпретировались авторами как проявления эндокринного психосиндрома.

В настоящее время научные взгляды на аффективные расстройства, в том числе биполярное, существенно изменились, а концепция эндокринного психосиндрома обсуждается редко. С учетом этого наблюдающиеся при акромегалии аффективные нарушения целесообразно рассматривать как проявления РБС. При этом высокая (35,7%) частота этих расстройств у больных акромегалией представляется достаточно обоснованной. К тому же она была подтверждена результатами тестирования с помощью HCL-32.

Обращает на себя внимание и возможная связь акромегалии с расстройствами шизофренического спектра. Так, в одной из последних работ [12] вновь поднимается ранее активно обсуждавшийся вопрос о неслучайном характере возникновения у больных акромегалии шизофренической симптоматики. В указанной работе обращается внимание, что частота такого сочетания может превышать частоту шизофрении в популяции в 10 раз. Этому соответствуют полученные нами результаты: частота расстройств шизофренического круга, сопряженных с акромегалией — 4,3%, что в 2—3 раза превышает таковую в популяции — 1—1,3% [30].

Вместе с этим нельзя не отметить, что полученные нами данные находятся в известном противоречии с результатами другого исследования психических нарушений при акромегалии, выполненном C. Sievers и соавт. [11], в котором не было установлено увеличения частоты РБС и шизофрении. Интерпретируя приведенные данные, необходимо учесть, что в указанном исследовании использовалась Международная схема диагностической беседы с больным — CIDI [31]. Это важно, поскольку использование CIDI, как и других структурированных интервью, предполагает применение зондирующих и фильтрующих вопросов. Данное обстоятельство способствует исключению состояний, которые недооцениваются пациентами либо рассматриваются как следствие сопутствующего соматического заболевания [32]. Кроме того, подобные интервью недостаточно чувствительны для выявления гипоманиакальных эпизодов в анамнезе [33, 34]. Еще большую сложность представляет выявление с помощью CIDI циклотимии и гипертимических состояний. Все сказанное приводит к необходимости применения специализированных психометрических инструментов, таких как HCL-32 [21, 35]. Таким образом, различия между данными, полученными в настоящей работе, и исследованием C. Sievers и соавт. [11] могут объясняться тем, что случаи БАР II и IV типа в указанном исследовании не фиксировались или относились к депрессиям.

Следует подчеркнуть, что генез указанных психопатологических состояний нельзя объяснить только органическими факторами, поскольку сочетание РБС с психоорганическим синдромом отмечалось у 18 пациентов, т. е. лишь у 43,9% больных с РБС. Аналогичным образом следует расценивать и то, что в более ранних исследованиях случаи расстройств шизофренического спектра у больных акромегалией не получили надлежащей клинической оценки.

Заслуживает обсуждения установленная в нашей работе связь между РБС и уровнем ИФР-1. В литературе [36] также имеются указания на существенное повышение уровня ряда нейропептидов, включая ИФР-1, у больных с БАР в состоянии мании и стабильность этого повышения [37], несмотря на проведение достаточно длительной фармакотерапии. Эти данные, казалось бы, противоречат результатам, полученным в настоящем исследовании, где уровень ИФР-1 в подгруппах пациентов с РБС был существенно ниже, чем у больных с РПОС. Однако следует принять во внимание, что уровень ИФР-1 у пациентов 2-й подгруппы (сочетание акромегалии и РБС) превышал в среднем верхнюю границу нормы на 162,4±71,8%, что и так существенно выше, чем у здоровых. Это может указывать на существование разных типов акромегалии. При некоторых из них ее клиническая симптоматика появляется на фоне относительно более низких уровней ИРФ-1 (например, вследствие сенсибилизации периферических рецепторов к ИФР-1 при РБС).

В этом контексте высокая частота РБС, а также расстройств шизофренического спектра в репрезентативной группе больных акромегалией, которая многократно превышает распространенность указанных психических расстройств в общей популяции [32], позволяет предположить существование вариантов психоэндокринного диатеза, выражающегося сочетанием центральных нарушений обмена нейромедиаторов с изменением секреции СТГ и, возможно, чувствительности тканей к ИФР-1.

При анализе полученных данных закономерно встает вопрос о возможной обусловленности наблюдающихся при акромегалии органических психических расстройств сопутствующими соматическими заболеваниями. Действительно, суммарная частота РПОС у изученных больных весьма значительна — 46,1%. Это существенно превышает среднюю частоту РПОС у больных соматических стационаров (p=0,014) — 34,4—35,5% [38, 39]. Кроме того, следует обратить внимание на то, что возраст больных и количество сопутствующих соматических заболеваний в подгруппах с РПОС выше, чем в подгруппах без психоорганических расстройств (см. табл. 2). Этот факт подтверждает связь РПОС при акромегалии с атеросклерозом сосудов головного мозга и артериальной гипертензией, к которым у таких больных имеется предрасположенность [40].

Объясняется ли более высокая частота РПОС при акромегалии исключительно большей распространенностью артериальной гипертензии и цереброваскулярной болезни, или же в генезе органического поражения головного мозга играет роль повышенный уровень СТГ и ИФР-1 — это вопрос, который должен быть предметом дальнейших исследований.

Представленные в настоящей работе данные могут быть обобщены следующим образом: психические расстройства выявлены у 79,1% больных акромегалией. Они относятся к двум основным группам нарушений — РПОС и РБС. Различные формы РБС были диагностированы у 35,7% больных акромегалией, что существенно превышает распространенность БАР в населении. При этом у больных с РБС прослеживается статистически достоверное снижение уровня ИФР-1 по сравнению с больными акромегалией с РПОС. Этот факт в случае его последующего подтверждения может указывать на существование особого патофизиологического типа акромегалии.

Выявленная частота (4,3%) расстройств шизофренического круга также превышает распространенность их в популяции.

Органические расстройства были выявлены у 46,1% больных акромегалией. Они статистически достоверно связаны с возрастом больных и сопутствующими соматическими заболеваниями, в первую очередь атеросклеротической природы и, по-видимому, не являются специфическими для акромегалии.