Современная медицина основана на единстве терминов, позволяющих создавать классификации, разрабатывать единые протоколы клинических исследований, в том числе мультидисциплинарных, результаты которых ложатся в основу рекомендаций по диагностике и лечению пациентов. Стандарты и рекомендации по консервативному и хирургическому лечению черепно-мозговой травмы (ЧМТ) должны быть основаны на положениях и методах с доказанной эффективностью. Протоколы и рекомендации по лечению пострадавших с ЧМТ, разработанные на основе результатов многоцентровых проспективных рандомизированных исследований, соответствующие критериям доказательной медицины, публикуют организации NICE (National Institute for Clinical Excellence), BTF (Brain Trauma Foundation), группа IMPACT (International Mission for Prognosis and Analysis of Clinical Trials in TBI).
Впервые понятие «доказательная медицина» было сформулировано в 1990 г. группой исследователей из университета Мак-Мастер и затем рабочей группой по разработке нового подхода к обучению практике медицины во главе с G. Guyatt [1].
До начала 80-х годов XX века большинство исследований было одноцентровыми с оценкой результатов по группе ретроспективного контроля. Принятие международным медицинским сообществом унифицированных шкал и классификаций позволило начать проведение многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований по проблеме ЧМТ. По сравнению с другими областями медицины клинические исследования ЧМТ организовать сложнее. Методологические трудности связаны со следующими факторами: 1) большая гетерогенность популяции ЧМТ; 2) сложность выбора универсальной точки оценки исхода лечения; 3) нечувствительность наиболее широко распространенных шкал оценки исходов [2].
Основная проблема при проведении исследований заключается в неоднородности выборки. Пострадавшие значительно различаются как по эпидемиологическим, так и клиническим параметрам. В современной практике исследований используют два основных подхода с целью получения более достоверных данных: 1) приведение группы пострадавших или методов лечения к строгим стандартам, однако при этом уменьшается выборка, что удлиняет исследование и снижает точность выводов; 2) набор в группу исследования как можно большего числа пациентов, при этом неоднородность выборки становится незначительной [2, 3].
Все проводимые в настоящее время посвященные лечению ЧМТ многоцентровые исследования можно разделить на направленные на определение эффективности различных методов хирургического лечения и связанные с изучением нейропротективных стратегий, в том числе с применением фармакологических препаратов.
Общепринятой считается необходимость в экстренном хирургическом вмешательстве у пострадавших с травматической внутричерепной гематомой большого объема, вызывающей смещение мозга и клинику нарастающего дислокационного синдрома. Наибольшие дискуссии в научном сообществе вызывают выбор метода лечения пострадавших с паренхиматозным повреждением головного мозга, особенности применения декомпрессивной трепанации черепа, важность проведения терапии, ориентированной на внутричерепное давление (ВЧД).
Среди нехирургических стратегий наибольшее число исследований посвящено гипотермии и гипербарической оксигенации при лечении пострадавших с ЧМТ. Была проведена оценка эффективности дексаметазона и других стероидов, антиконвульсантов, барбитуратов, маннитола, транексамовой кислоты, церебролизина, эритропоэтина, прогестерона. Результаты некоторых исследований уже вошли в рекомендации [1, 4].
Согласно современным рекомендациям по лечению тяжелой ЧМТ, терапия внутричерепной гипертензии включает консервативные и хирургические методы в порядке «пошагового алгоритма». Хирургическое лечение проводят при компрессии головного мозга внутричерепными гематомами и прогрессирующем дислокационном синдроме. При неэффективности консервативных методов снижения ВЧД и нарастающем отеке мозга выполняют широкую декомпрессивную трепанацию черепа (ДТЧ) [5—7].
В рандомизированном проспективном контролируемом клиническом исследовании DECRA (Early Decompressive Craniectomy in Patients With Severe Traumatic Brain Injury) [8] изучали эффективность применения ДТЧ у пациентов с диффузным аксональным повреждением мозга. В нем участвовали 15 госпиталей Австралии, Новой Зеландии, Саудовской Аравии. Были рандомизированы 155 пациентов в возрасте от 15 до 59 лет, уровень бодрствования которых на момент поступления в госпиталь оценивался как кома (3—8 баллов по шкале комы Глазго — ШКГ) с диффузным поражением вещества головного мозга по данным компьютерной томографии (КТ) (III степень по классификации Marshall, 1975), если пострадавшие были доставлены не позднее 72 ч после травмы и имели рефрактерную внутричерепную гипертензию более 20 мм рт.ст. Рандомизация должна была проводиться в течение 15 мин. Пациентов направляли на ДТЧ или стандартное лечение по рекомендованному протоколу [8].
У пациентов из группы ДТЧ снижались продолжительность внутричерепной гипертензии (р<0,001) и время лечения в отделении реанимации (p<0,001), однако были более высокий риск неблагоприятного исхода (p=0,02) и достоверно худшие исходы по расширенной ШКГ (p=0,03). Летальность через 6 мес составила 19% у пострадавших с ДТЧ и 18% у больных, которым проводили консервативное лечение. Неблагоприятные исходы в группе пациентов с ДТЧ исследователи объясняли нанесением дополнительной травмы головного мозга при операции и развитием послеоперационных осложнений, которые снижали положительный эффект от хирургического вмешательства.
Таким образом, ранняя бифронтотемпоральная ДТЧ у взрослых с тяжелым диффузным повреждением головного мозга уменьшает ВЧД и продолжительность нахождения в реанимации, но ассоциируется с неблагоприятным исходом.
Выводы исследования DECRA широко обсуждаются в литературе [3, 6, 9—12] и ходе научных конференций, посвященных ЧМТ.
Главным недостатком проведенного исследования является ограниченная субпопуляция пострадавших: из 3478 включенных за 8 лет в исследование пациентов в анализ вошли лишь 155 (4,5%).
Рефрактерной считали внутричерепную гипертензию >20 мм рт.ст., длившуюся более 15 мин, однако, по мнению некоторых авторов [9, 13], незначительное повышение ВЧД не обязательно сопровождается нарастанием вторичного поражения головного мозга, особенно если принимать во внимание погрешность измерения датчика. Кроме того, решение о выборе лечебной тактики должно было приниматься в течение 15 мин — большинство нейрохирургов не готовы предпринимать агрессивные меры так быстро, поскольку ожидают эффекта от консервативных мероприятий по снижению ВЧД [9].
Неоднократной критике подвергалась неоднородность выборки. Обращает на себя внимание, что в группе декомпрессии было 27% пациентов с ареактивными зрачками, в группе контроля — 12%. Основная методологическая ошибка DECRA состояла в сравнении исходов у больных, шансы на выживание которых изначально значительно отличались [9, 12, 14].
Дискуссии вызывал также выбор ВЧД-ориентированной терапии в качестве исходного критерия. Так, в опубликованном в 1999 г. исследовании, включавшем 198 пострадавших с тяжелой ЧМТ, при проведении терапии, ориентированной или на показатели ВЧД, или уровень центрального перфузионного давления, было выяснено, что терапия ВЧД в 2,4 раза чаще сопровождалась эпизодами церебральной ишемии, зарегистрированными с помощью югулярной оксиметрии [15, 16].
Единственный вытекающий из исследования DECRA практический вывод: нормализация ВЧД с помощью ДТЧ для пациентов с тяжелой диффузной ЧМТ не является ключевым методом лечения [12, 17].
С учетом упомянутых выше замечаний в 2004 г. началось проведение рандомизированного многоцентрового исследования роли ДТЧ в лечении посттравматической внутричерепной гипертензии — RESCUEicp (Randomised Evaluation of Surgery with Craniectomy for Uncontrollable Elevation of Intra-Cranial Pressure) [7, 19]. Целевой группой являются больные, нуждающиеся в искусственной вентиляции легких и мониторировании ВЧД, у которых развивается рефрактерная внутричерепная гипертензия. Планировалось включение 400 пациентов из 48 медицинских центров в 19 странах мира. В одной группе больных используется ДТЧ, в другой — консервативная интенсивная терапия.
Между исследованиями RESCUEicp и DECRA существуют принципиальные отличия: более высокий порог ВЧД (не 20, а 25 мм рт.ст.), большее время на принятие решения о проведении оперативного лечения (срок не оговаривался), обязательное наличие травматических изменений на КТ (очаги ушиба, гематомы), длительность катамнеза 2 года. Из исследования исключаются пострадавшие с двусторонним мидриазом и отсутствием реакции зрачков на свет.
Результаты предполагается оценивать по шкале исходов Глазго (ШИГ) на момент выписки и модифицированной ШИГ через 6 мес после ЧМТ. Также будут оценены эффективность контроля ВЧД, время, проведенное в отделении реанимации, срок госпитализации, проведен анализ стоимости обоих вариантов лечения. Дополнительно оцениваются исходы через 1 и 2 года после ЧМТ.
В настоящее время исследование продолжается, результаты не опубликованы.
Высокая доля пострадавших с травматическими внутримозговыми гематомами (тВМГ) в структуре ЧМТ и плохие функциональные исходы лечения явились отправными точками исследований, посвященных раннему хирургическому вмешательству у пациентов с тВМГ.
Ранее были проведены исследования, в которых авторы ретроспективно сравнивали результаты хирургического и консервативного лечения и рекомендовали проведение хирургического вмешательства при тВМГ большого объема, даже если клиническое состояние пациентов при поступлении было удовлетворительным. Было показано, что пациенты с объемом очага более 20 мл при немедленном хирургическом лечении имели лучший неврологический исход, чем не оперированные или оперированные после ухудшения состояния [19]. Летальность пациентов с тВМГ более 16 см3 в случае хирургического лечения составляла 38% по сравнению с 56% в группе неоперированных пострадавших [20].
Таким образом, появилась необходимость в получении достоверных данных, основанных на принципах доказательной медицины.
Цель исследования STITCH (Trauma) (Surgical Trial In Traumatic intraCerebral Haemorrhage) — сравнение исходов при первично консервативном и раннем хирургическом лечении пострадавших с травматическими интрацеребральными кровоизлияниями [20—22]. Были рандомизированы 170 пациентов с ЧМТ с одним или более очагами тВМГ >10 мл. Пациенты с острыми суб- или эпидуральными гематомами, гематомами и ушибами мозжечка, тяжелой сопутствующей травмой или иной тяжелой патологией были исключены. Больным проводили раннее хирургическое (костно-пластическая трепанация черепа, ДТЧ, минимально-инвазивное лечение) или начальное консервативное лечение в течение 48 ч после травмы. В настоящее время исследование приостановлено вследствие отсутствия финансирования, поэтому получены лишь предварительные данные. Выяснилось, что у 36% пациентов очаги ушибов головного мозга увеличивались в объеме и потребовали оперативного удаления, причем большая часть — в первые 12 ч. Показаниями к отсроченной операции были клиническое ухудшение (45%), отрицательная динамика по данным КТ головы (19%), рост ВЧД (7%), сочетание перечисленных факторов (29%).
Отмечена тенденция к лучшему исходу у пациентов из оперированной группы, однако полученный вывод статистически недостоверен. Обращает на себя внимание, что смертность в группе раннего хирургического лечения была ниже, однако больше доля пациентов с тяжелой инвалидизацией. В связи с приостановкой исследования не представилось возможности оценить исход через 12 мес, объем очага по данным КТ и экономический результат.
В 2004 г. были опубликованы результаты первого международного масштабного рандомизированного контролируемого двойного слепого исследования исследования CRASH (Corticosteroid Randomization After Significant Head Injury) [29] по применению метилпреднизолона у пациентов с ЧМТ. Случайным образом в две группы были распределены 10 008 пациентов из 239 больниц в 49 странах. Пациенты основной группы получали по 2 г метилпреднизолона внутривенно с дальнейшим введением 0,4 мг/ч в течение 48 ч, контрольной группы — плацебо. Критериями включения были возраст старше 16 лет, уровень бодрствования 14 баллов по ШКГ или меньше, поступление в стационар в течение 8 ч после травмы. Исключались больные с противопоказаниями для терапии кортикостероидами. Исследование было остановлено через 5 лет и 2 мес, поскольку промежуточный анализ выявил негативные эффекты метилпреднизолона. Было показано, что 2-недельная летальность в группе кортикостероидов составила 21% против 18% в контроле [23, 24]. Несмотря на то, что глюкокортикоиды уменьшают вазогенный отек мозга и могут таким образом приводить к снижению ВЧД, они оказались неэффективны при цитотоксическом отеке мозга, который развивается после ЧМТ. Таким образом, не только не была доказана польза применения метилпреднизолона у пострадавших с ЧМТ, но и продемонстрировано его вредное влияние на функциональный исход лечения, что традиционно связывают с развитием побочных эффектов, включая коагулопатию, гипергликемию, повышенную частоту инфекций.
Продолжением приведенного выше исследования явилось исследование CRASH-2 (Clinical Randomisation of an Antifibrinolytic in Significant Haemorrhage) [25, 26]. В нем в 274 больницах 40 стран мира изучалось влияние введения транексамовой кислоты на летальность, тромботические осложнения и потребность в трансфузиях у пациентов с сочетанной травмой, сопровождающейся кровопотерей. Были отобраны 20 211 пациентов старше 16 лет с политравмой и возможным кровотечением (систолическое АД <90 мм рт.ст. и/или ЧСС >110 уд/мин), рандомизированных не более чем через 8 ч после травмы. Использовали начальную дозу 1 г транексамовой кислоты в течение 10 мин, далее 1 г в течение 8 ч (внутривенно в изотоническом растворе) в качестве поддерживающей дозы.
Статистический анализ данных показал, что транексамовая кислота снижает летальность от кровотечения у пациентов с множественной и сочетанной травмой при использовании в течение 3 ч от момента травмы. Была также продемонстрирована экономическая выгода ее применения [27].
Из анализа данных следует, что отношение шансов летального исхода от травмы головы составляет 0,97 (0,87—1,08) при р=0,60. Таким образом, влияние на летальность при травме головы было недостоверным.
Патофизиологические механизмы повреждения мозга при ЧМТ основаны на действии первичных и вторичных повреждающих факторов [15, 28, 29]. В ответ на первичное повреждение в нейронах и клетках глии одновременно инициируются несколько тесно взаимодействующих деструктивных процессов. Наиболее значимые из них — нарушение внутриклеточного метаболизма, эксайтотоксичность, образование реактивных свободных радикалов кислорода, активация перекисного окисления липидов, реакции аутоиммунного воспаления, дефицит нейротрофических факторов, процессы апоптоза и некроза клеток. Одновременно с каскадом вторичных повреждений в момент травмы запускаются и процессы нейрорегенерации, основную роль в которых играют нейротрофические факторы (специфические внутриклеточные нейрорегуляторные белки) и полипотентные стволовые клетки, расположенные в субгранулярной зоне зубчатой извилины гиппокампа и под эпендимальным слоем боковых желудочков [15, 30].
Поскольку при ЧМТ запускаются сразу несколько биохимических реакций, приводящих к вторичному повреждению клетки, фармакологическое блокирование какого-либо одного повреждающего каскада может быть неэффективным. В связи с этим важное значение имеет группа препаратов, основное действие которых направлено на активацию и поддержание процессов нейропротекции в нервной ткани. Одним из представителей этой группы является церебролизин.
Для оценки безопасности и эффективности церебролизина у больных с ЧМТ в клинических условиях было начато рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CAPTAIN (Cerebrolysin Asian Pacific Trial in Acute Brain Injury and Neurorecovery) [31]. Планируется набор 800 пострадавших 18—60 лет с изолированной ЧМТ, уровнем бодрствования 7—12 баллов ШКГ при поступлении, началом лечения до 6 ч с момента травмы. Препарат вводится путем внутривенной инфузии в объеме 50 мл/сут в течение 10 дней; предусматривается возможность повторного курса. Оценка проводится на 10, 30, 90 и 180-й дни по ШКГ, краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), шкале депрессии, ШИГ. Исследование продолжается до настоящего времени, результаты не опубликованы.
Особенный интерес традиционно вызывает использование гипотермии как универсальной стратегии для церебропротекции. Известно, что снижение температуры ткани головного мозга на 1 °C уменьшает потребление кислорода нервными клетками на 5—7%. В зависимости от степени снижения температуры тканей снижается образование активных форм кислорода, блокируется высвобождение возбуждающих аминокислот, медиаторов и сигнальных молекул в очаге повреждения. Снижается процессинг генов, в том числе факторов апоптоза, уменьшая отдаленные последствия повреждения мозга. Методики снижения температуры головного мозга основаны на отведении тепла от поверхностей тела пациента и охлаждении крови (инфузия охлажденных растворов, экстра- или интракорпоральное охлаждение). Специфические механизмы нейропротекции при гипотермии остаются до конца не ясными. Применение в настоящее время главным образом поверхностной и умеренной гипотермии обусловлено тем, что при более низкой температуре возникают отрицательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, вплоть до фибрилляции сердца [15, 32].
Умеренная церебральная гипотермия, начатая в ближайшее время после тяжелой гипоксии, вызванной остановкой сердца, может уменьшить повреждение мозга и улучшить функциональные исходы [34]. Опубликованы данные [34], что включение метода гипотермии в комплексные реанимационные мероприятия позволяет повысить процент благоприятных исходов и одновременно снизить вероятность возникновения грубых неврологических нарушений после перенесенной клинической смерти.
О применении общей гипотермии при ЧМТ сообщают ряд авторов с относительно небольшим при этом числом наблюдений. Имеются публикации как об успехе [35, 36], так и неудаче [35] применения гипотермии с целью улучшения исходов лечения. По данным метаанализа 13 рандомизированных контролируемых исследований терапевтической гипотермии при ЧМТ у взрослых [37], риск смерти в группе получавших гипотермию был значительно ниже, а благоприятный неврологический исход значительно чаще, если время ее проведения было более 48 ч.
Сравнительно медленное внедрение лечебной гипотермии, в том числе краниоцеребральной, в нейротравматологию объясняется тем, что процедура должна проводиться на фоне уже развившихся нарушений кровообращения и газообмена. Результат такого взаимодействия непредсказуем.
Для уточнения ценности метода и разработки протокола гипотермии было проведено исследование NABIS: H II (The National Acute Brain Injury Study: Hypothermia II). Исследователи оценивали влияние ранней умеренной гипотермии (35 °С) на исходы лечения больных с тяжелой ЧМТ. В исследование вошли 232 пациента в возрасте 16—45 лет с тяжелой закрытой ЧМТ и уровнем бодрствования 3—8 баллов по ШКГ из 6 клиник США и Канады. Эффективность лечения оценивали по ШИГ через 6 мес. Исследование остановлено досрочно в связи с тем, что число неудовлетворительных исходов (тяжелая инвалидность или смерть) было больше в группе гипотермии: у 31 из 52 пациентов по сравнению с 25 из 56 в группе нормотермии. Был сделан вывод, что эффективность гипотермии в качестве первичной нейропротективной стратегии у пациентов с тяжелой ЧМТ не доказана [38].
Продолжением исследования NABIS: H II явилось проходящее в настоящее время исследование Eurotherm3235, цель которого — изучение связи между снижением ВЧД при гипотермии (32—35 °С) и исходом у пациентов с тяжелой ЧМТ [39, 40] в 44 клиниках из 12 стран мира. Результаты лечения оценивают по модифицированной оксфордской шкале нарушений (Modified Oxford Handicap Scale) через 28 дней, и по расширенной ШИГ — через 6 мес. Планируется набор 600 взрослых пациентов, перенесших закрытую ЧМТ не более чем за 10 дней до начала исследования, с выявленной при КТ травматической патологией. При этом подъемы ВЧД более 20 мм рт.ст. должны продолжаться более 5 мин и быть резистентными к базисной терапии, направленной на снижение ВЧД. Температура тела должна быть не ниже 36 °C на момент рандомизации. Предполагается достижение температуры тела пациента 32—35 °C с помощью любого метода гипотермии. Максимальная длительность охлаждения не нормируется, однако целесообразность согревания следует рассмотреть после истечения 48 ч лечебной гипотермии и только при наличии стабильного уровня ВЧД менее 20 мм рт.ст. Согревание предполагается выполнять со скоростью 0,25 °C в ч.
Другой путь, предотвращающий вторичные повреждения вещества головного мозга, заключается не в снижении потребности нейронов и клеток глии в кислороде, а в восстановлении и поддержании нормальной церебральной перфузии и оксигенации путем снижения внутричерепного давления, поддержании нормокапнии, адекватного церебрального перфузионного давления, создании гиперволемии и гемодилюции.
Поскольку развитие вторичных ишемических повреждений головного мозга является одним из важнейших факторов, влияющих на течение и исход заболевания у больных с тяжелой ЧМТ, применение гипербарической оксигенации (ГБО) патогенетически обосновано, так как гипербарическая гипероксия сопровождается увеличением напряжения кислорода в артериальной крови и улучшением церебральной оксигенации [15, 41]. Такие данные были получены при исследовании динамики ВЧД при использовании ГБО у пострадавших с тяжелой ЧМТ. Продемонстрировано снижение мозгового кровотока и ВЧД у всех пациентов, однако наиболее значимое снижение ВЧД происходило у пациентов с исходной внутричерепной гипертензией [42, 43].
В институте США (Hennepin County Medical Center) изучили эффект раннего (до 24 ч) использования ГБО у пациентов с ЧМТ. Проводили изменение таких параметров, как содержание кислорода в мозге (CMRO
Дизайн и состав участников, методы терапии, а также результаты наиболее крупных международных исследований, посвященных лечению больных с тЧМТ, обобщены в таблице 1 .
Исследовательская группа международной миссии по прогнозу и анализу клинических исследований по ЧМТ (IMPACT) была создана при финансовой поддержке Национального Института здоровья США в 2003 г. Глобальная цель группы — оптимизация дизайна клинических исследований по ЧМТ для повышения демонстративности успешных результатов новых подходов в терапии. Приоритетами работы группы являются методологические приемы снижения гетерогенности популяции, присущей пациентам с ЧМТ [45, 46]. В настоящее время под эгидой IMPACT проходит 14 рандомизированных контролируемых исследований [46].
Рекомендации IMPACT по проведению клинических исследований [45]:
Основные базовые характеристики должны быть включены в каждое исследование по ЧМТ. Разработаны 3 прогностические модели с повышением сложности: 1) базовая, включающая хорошо известные предикторы (возраст, оценка по ШКГ, реактивность зрачков и т. д.); 2) расширенная — содержащая также данные КТ; 3) лабораторная — с учетом лабораторных показателей (глюкоза, гемоглобин). Все модели разработаны для прогноза исхода через 6 мес после травмы 2 .
Кроме того, основные базовые характеристики могут использоваться для оценки качества оказания медицинской помощи пациентам с ЧМТ [45].
Критерии включения должны быть настолько широкими, насколько они согласуются с текущим пониманием механизмов действия оцениваемых вмешательств. Это позволит сделать результаты более универсальными. Существуют данные, что использование жестких критериев приводит к значительному снижению объема выборки и, как следствие, снижению достоверности исследования.
Статистический анализ должен включать «сырые» (необработанные) данные. В ходе статистического анализа необходимо использовать подход, основанный на методе скользящей дихотомии или отношения шансов.
Изучение ЧМТ неразрывно связано с развитием знаний о человеке и медицины как одной из составляющих этих знаний. Несмотря на достигнутые значительные успехи в лечении, многие теоретические вопросы, посвященные тяжелой ЧМТ и травматической болезни мозга, тактике хирургии изучены далеко не полностью. Восполнить пробелы знаний можно только с использованием мультидисциплинарного подхода к изучению ЧМТ, построенного на принципах доказательной медицины.
1 Основная информация о новых и недавно оконченных исследованиях доступна на сайтах www.clinicaltrails.gov и www. controlled-trails.com.
2 Модель опубликована на сайте http://www.tbi-impact.org [46].